ArchivDeutsches Ärzteblatt35-36/2015Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Tyrosinkinsase-Inhibitoren spezifisch bei Resistenzen

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Tyrosinkinsase-Inhibitoren spezifisch bei Resistenzen

Dtsch Arztebl 2015; 112(35-36): A-1420 / B-1198 / C-1170

Meyer, Rüdiger

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Bei 10 bis 15 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) finden sich im Tumor Mutationen im Gen für den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR), die das Krebswachstum vorantreiben. Die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TkI) Gefitinib und Erlotinib der ersten Generation, die die Signalkette im EGFR unterbrechen, können das Tumorwachstum häufig zunächst stoppen oder verlangsamen, doch meist kommt es nach einiger Zeit erneut zum Wachstum. Die Ursache ist oft eine Mutation, die zum Austausch einer Aminosäure in Position 790 des EGFR führt (T790M-Mutation). Dadurch geht eine Bindungsstelle von Gefitinib und Erlotinib verloren. Auch Anti-EGFR-TkI der zweiten Generation wie Neratinib, Afatinib und Dacomitinib haben bei T790M-Mutation meist nur schwache Anti-Tumorwirkung. Die TkI der dritten Generation mit dieser Zielstruktur, AZD9291 (AstraZeneca) und Rociletinib (Clovis Oncology), binden speziell an die durch die Tumormutation veränderte Region des EGFR und bleiben deshalb wirksam.

Progressionsfreies Überleben von Lungenkrebspatienten bei Therapie mit AZD9291 (NSCLC mit und ohne T790M-Mutation)
Progressionsfreies Überleben von Lungenkrebspatienten bei Therapie mit AZD9291 (NSCLC mit und ohne T790M-Mutation)
Grafik
Progressionsfreies Überleben von Lungenkrebspatienten bei Therapie mit AZD9291 (NSCLC mit und ohne T790M-Mutation)

In die AURA-Studie wurden 253 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und radiologisch dokumentierter Progression unter Anti-EGFR-Therapie aufgenommen und mit AZD9291 in verschiedenen Dosierungen therapiert (20–240 mg/Tag). Die Ansprechrate betrug insgesamt 51 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 45–58%). Bei Patienten mit T790M-Mutation lag die Ansprechrate bei 61 % (95-%-KI: 52–70%), bei Patienten ohne T790M-Mutation nur bei 21 % (95-%-KI: 12–34 %). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei Patienten mit T790M-Mutation 9,6 Monate, aber nur 2,8 Monate bei EGFR-T790M-negativen Patienten, so dass die Anwendung vermutlich auf Patienten mit nachgewiesener Mutation beschränkt bleiben dürfte.

Ähnlich gute Studienergebnisse gibt es bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit dem TkI Rociletinib (2). Bei Patienten mit T790M-Mutation betrug die Ansprechrate 59 % gegenüber 29 % bei Patienten ohne T790M-Mutation im Tumor. Auch das mediane PFS war bei T790M-Mutation im Tumor mit 13,1 Monaten länger als ohne diese Mutation (5,6 Monate).

Möglicherweise ist die hohe Selektivität der beiden Medikamente für die T790M-Mutation Grund für die gute Verträglichkeit. Hautausschläge und Durchfälle traten deutlich seltener auf als unter bisherigen TkI. Die häufigste unerwünschte Wirkung von Rociletinib war Hyperglykämie, die sich aber mit oralen Antidiabetika behandeln ließ.

Fazit: Die beiden ersten TkI der dritten Generation, AZD9291 und Rociletinib, sind beim nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wirksam, wenn die Tumorzellen durch die T790M-Mutation resistent gegen TkI der ersten und zweiten Generation geworden sind. In den USA könnten die Studienergebnisse zu einer frühzeitigen Zulassung der beiden Medikamente führen und wegen der besseren Ansprechraten möglicherweise auf Patienten mit T790M-Mutation im Tumor beschränkt bleiben. Rüdiger Meyer

  1. Jänne, PA, Yang, JC, Kim, D-W, et al.: AZD9291 in EGFR inhibitor resistent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1689–99.
  2. Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, Wakelee HA, Gadgeel SM, et al.: Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1700–9.
Progressionsfreies Überleben von Lungenkrebspatienten bei Therapie mit AZD9291 (NSCLC mit und ohne T790M-Mutation)
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