Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Status der Therapie 2015

Die Einführung zielgerichtet wirksamer Substanzen hat zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung geführt. Eine Übersicht

Histologischer Schnitt einer renalen Neoplasie unter dem Lichtmikroskop. Foto: mauritius images

Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms (RCC) in Deutschland beziffert sich auf etwa 16 000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Erkrankungsraten sind retrospektiv betrachtet konstant mit einer allerdings fast doppelt so hohen Inzidenz bei Männern. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 68 Jahre bei Männern und 71 Jahre bei Frauen.

In den letzten Jahrzehnten ist es zu einem signifikanten Rückgang der altersstandardisierten Mortalitätsraten gekommen (2). Diese Entwicklung ist sicherlich multifaktoriell zu erklären: Einerseits ist es durch die zunehmend breite Anwendung der Sonografie als Routineuntersuchung und anderer schnittbildgebender Verfahren zu einer Verschiebung der Detektion der Tumoren im Frühstadium gekommen.

Andererseits hat die Einführung zielgerichtet wirksamer Substanzen zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung (25 bis 30 Prozent bei Neudiagnose) geführt (3). Diese Entwicklung geht so weit, dass zuletzt Therapieoptionen in Dritt- und weiteren Linien erstmalig erwähnt werden.

Ziel der neuen Substanzen ist eine Stabilisierung der Erkrankung mit Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS). Realistische Überlebenserwartungen von im Median mehr als zwei Jahren sind in den aktuellsten Veröffentlichungen beschrieben (4–10). Neben dem deutlichen Überlebensvorteil bieten die neuen zielgerichteten Therapien vor allem auch eine deutlich bessere Lebensqualität verglichen mit den praktisch kaum noch angewandten Immuntherapien.

Essenziell für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms sind die Überexpression proangiogener und proliferationsfördernder Faktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und PDGF (Platelet Derived Growth Factor) sowie eine Überaktivierung des intrazellulären PI3K-Akt-Signalwegs. Darüber hinaus spielt die Aktivierung von mTOR, einem Schlüsselmolekül für die Regulation der Zellproliferation und des Zellüberleben, bei der Entstehung und der Progression von Nierenzellkarzinomen eine zentrale Rolle.

VEGF-, PDGF-, und mTOR-Signalwege gelten daher aktuell als die entscheidenden therapeutischen Angriffspunkte der zielgerichteten Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC).

Aktueller Therapiestandard

Den aktuellen Therapiestandard beim mRCC bilden insgesamt sieben zielgerichtete Substanzen, die in Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit in der Erst- und Zweitlinientherapie demonstriert haben. Die Zytokinbehandlung, mit Ansprechraten zwischen zehn und 20 Prozent und einer Fünf-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von unter zehn Prozent, spielt aktuell keine Rolle mehr (11–13).

Ein etablierter Standard in der Erstlinienbehandlung bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko nach MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)-Kriterien* ist Sunitinib. In der Zulassungsstudie konnte unter Sunitinib ein doppelt so langes progressionsfreies Überleben (PFS) in der Erstlinienbehandlung gegenüber Interferon-alpha (elf versus fünf Monate; p < 0,000001) und ein Ansprechen bei fast der Hälfte der Patienten (47 versus zwölf Prozent unter Interferon-alpha) erzielt werden. Unter Sunitinib beträgt das mediane Gesamtüberleben mehr als zwei Jahre (4, 8).

Der neuere Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Pazopanib gilt als weitere Substanz für die orale Erstlinientherapie des mRCC. In der Erstliniensituation beziehungsweise nach Therapie mit Zytokinen war Pazopanib wirksamer als Placebo (5). In der finalen Auswertung dieser Phase-III-Studie zeigte sich ein Gesamtüberleben von 22,9 Monate für Pazopanib versus 20,5 Monate für Placebo (9).

In der Subpopulation der First-Line-Patienten betrug das OS für Pazopanib 22,9 Monate versus 23,5 Monate unter Placebo (5). Im Rahmen der COMPARZ-Studie erfolgte erstmals ein direkter Vergleich der beiden Substanzen. Letztendlich konnte eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich des PFS (Pazopanib: 8,4 Monate; Sunitinib: 9,5 Monate) und des vorläufigen OS gezeigt werden (Pazopanib: 28,4 Monate; Sunitinib: 29,3 Monate; p = 0,275) (14).

Für Patienten der guten und mittleren Prognosegruppe kommt auch heute noch theoretisch Interferon-alpha (s. c. Applikation) in Kombination mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab (i. v. Applikation) infrage. Diese Kombinationsbehandlung verbesserte sowohl das PFS (10,2 Monate versus 5,4 Monate; p < 0,0001) als auch die Ansprechrate (31,4 versus 12,8 Prozent, p < 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Interferon-Therapie (6).

Als Therapie der Wahl in der Erstlinie für Patienten mit hohem Progressionsrisiko sollte Temsirolimus eingesetzt werden. Bei dieser Patientengruppe führte der mTOR-Inhibitor in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 49 Prozent gegenüber Interferon-alpha. Patienten mit Temsirolimus-Therapie überlebten median 10,9 Monate, Patienten mit Zytokintherapie nur 7,3 Monate (p = 0,0078) (15). Patienten mit hohem Risiko profitieren auch von Sunitinib (PFS 3,9 Monate im Vergleich zu Interferon-alpha 1,2 Monate) (16).

Nierenkarzinomzelle im Elektronenmikroskop. Foto: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

Zweitlinienbehandlung

Axitinib, ebenfalls ein TKI-Inhibitor, wurde für die Zweitlinientherapie des mRCC nach Vorbehandlung mit Zytokinen oder Sunitinib zugelassen. In der AXIS-Studie konnte für Axitinib eine Verlängerung PFS von im Mittel 6,7 versus 4,7 Monaten (p < 0,0001) gegenüber Sorafenib gezeigt werden (17).

Sorafenib wird aktuell als Medikament der zweiten Wahl nach Zytokinversagen empfohlen. Es zeigte sich in einer großen Phase-III-Studie nach einer zytokinbasierten Vorbehandlung zwar eine deutliche Verlängerung des PFS von 5,5 Monaten unter Sorafenib gegenüber 2,8 Monaten unter Placebo, allerdings konnte bezüglich der Verbesserung des Gesamtüberlebens lediglich ein positiver Trend erzielt werden (17,8 versus 15,2 Monate; p = 0,15) (7).

Ebenfalls in der Zweitlinie nach TKI-Versagen zugelassen ist der mTOR-Inhibitor Everolimus. Nach Sunitinib- und/oder Sorafenibversagen verlängerte sich das PFS unter Placebo von 1,9 Monaten auf 4,0 Monate unter Everolimus (p < 0,0001). Zudem konnte das relative Progressionsrisiko um 70 Prozent reduziert werden (18). Sunitinib erwies sich in drei prospektiven Studien ebenfalls als wirksam (19–21).

Pazopanib wurde in einem gemischten Patientenkollektiv geprüft. Im Rahmen einer Subgruppenanalyse zeigte sich bei Zytokin-vorbehandelten Patienten mit einem PFS von 4,2 versus 7,4 Monate (p < 0,001) ein Effektivitätsvorteil (5).

In den folgenden Abschnitten und in Tabelle 1 werden die aktuellen Empfehlungen für die einzelnen Therapielinien und besondere klinische Situationen dargestellt.

Tabelle 1

Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien

Histologischer Subtyp

Das klarzellige Nierenzellkarzinom macht bei einem Anteil von circa 75 Prozent der verschiedenen histologischen Subtypen die überwiegende Mehrheit aus. Die meisten der in den oben genannten Studien behandelten Patienten wiesen eine klarzellige Histologie beziehungsweise einen klarzelligen Anteil am Primärtumor auf (4, 6–8, 15, 22–28).

Subgruppenanalysen an Patienten mit anderen histologischen Subtypen zeigten ebenfalls ein Ansprechen, so dass aktuell für Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie entweder der Einschluss in klinische Studien oder eine Behandlung mit TKI oder mTOR-Inhibitoren empfohlen wird (19, 29–31).

Für Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden zwei klinische Studien mit bereits bei klarzelligen Nierenzellkarzinom-Patienten zugelassenen Substanzen abgeschlossen: eine Vergleichsstudie Sunitinib versus Temsirolimus (CESAR C-II-006; NCT00979966) (18) und eine einarmige Studie zu Everolimus (RAPTOR; NCT00688753). Bislang liegen für diese Studien noch keine finalen Auswertungen vor. Eine randomisierte Phase-II-Studie zu Wirksamkeit von Everolimus versus Sunitinib hat im PFS und OS keine signifikanten Unterschiede der Substanzen feststellen können (32).

Für Nierenzellkarzinome mit überwiegend sarkomatoiden Anteilen existiert eine Metaanalyse aus 2014. Hierbei zeigten sich Ansprechraten unter einer Chemotherapie zwischen 7,9 Prozent und 18,6 Prozent und unter zielgerichteten Substanzen zwischen 0 Prozent und 15,8 Prozent. Letztendlich wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Chemotherapie und zielgerichteten Substanzen nachgewiesen, so dass bei sarkomatoid differenziertem Nierenzellkarzinom aktuell in aller Regel die klassischen zielgerichteten Therapien zum Einsatz kommen (33).

Als weitere neue Substanzen sind in der klinischen Prüfung:

• c-MET-Inhibitoren (NCT00726323),
• PD1-Antikörper,
• PD-L1-Antikörper (NCT01668784, NCT01984242, NCT01693562),
• Ipilimumab (NCT00057889) und
• Cediranib (NCT00423332) (34–36).

Wann Therapie einleiten?

Während in einigen Studien eine dokumentierte Progression der Erkrankung bei Studieneinschluss vorliegt (4, 7, 8, 24, 27), fehlt diese Information in anderen (6, 15, 22, 25, 26, 28).

Bisher gibt es keine Hinweise dafür, dass eine frühzeitige Therapieeinleitung bei stabiler Erkrankung zur Verbesserung der Prognose des Patienten führt. Daher ist es unklar, ob auch ohne nachgewiesenen Progress eine zielgerichtete Therapie begonnen werden sollte.

Relativ eindeutig ist andererseits, dass bei klinisch relevantem Progress eine Therapie indiziert ist. Eindeutig definierte Kriterien für das Ausmaß der Progression, die eine Therapieeinleitung nach sich ziehen sollten, fehlen bislang (37, 38).

Substanzen der aktuellen Therapie

In der Erstlinientherapiesituation sind Sunitinib (8), die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha (6) und Temsirolimus (15) deutlich wirksamer als das gegen sie getestete Interferon-alpha.

Ebenso ist Pazopanib in der ersten Therapielinie oder nach vorangegangener Therapie mit Interferon wirksamer als Placebo (9) (Tabelle 2).

Tabelle 2

Übersicht der vier bedeutenden Erstlinien-Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom

In der vorläufigen Analyse einer randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie zur Anwendung von Pazopanib versus Sunitinib wurde kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben nachgewiesen (39).

In der RECORD-3-Studie zeigte sich, dass Evero-limus gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie unterlegen ist (40).

Für Patienten mit guter sowie mittlerer Prognose nach MSKCC-Kriterien kommen Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab + Interferon-alpha mit vergleichbaren Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens infrage. Die derzeit am häufigsten gewählte Erstlinientherapie für diese Risikogruppen ist Sunitinib (IMS).

Für Patienten mit hohem MSKCC-Risikoscore, das heißt hohes Progressionsrisiko, wird Temsirolimus auf Grundlage von Daten aus einer Phase-III-Studie als Therapiestandard empfohlen; daher ist die Zulassung von Temsirolimus auf diese Indikation beschränkt (15, 41). Alternativ erscheint jedoch auch Sunitinib bei schlechtem Prognose-Score effektiv (4, 19). Jedoch liegen vergleichende Studien nicht vor.

Zweitlinientherapien nach Zytokinen: Seit Zulassung der zielgerichteten Substanzen werden heutzutage Patienten mit einem mRCC nur noch sehr selten mit einer Zytokin-Monotherapie behandelt. In verschiedenen randomisierten Phase-III-Studien wurde für Pazopanib und Sorafenib (Subgruppenanalyse) in der Zweitliniensituation nach Zytokinen ein Vorteil gegenüber Plazebo beobachtet (7, 9, 45).

In der protokollgemäßen Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie AXIS war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen (17).

Für Sunitinib liegen Daten aus zwei nichtkontrollierten Phase-II-Studien vor (20, 21).

Daher sind in der Situation nach Zytokinversagen Axitinib und Pazopanib Therapien der ersten Wahl während nachgeordnet Sorafenib zur Anwendung kommen kann. Sunitinib stellt lediglich eine Option in dieser Konstellation dar.

Zweitlinientherapien nach zielgerichteten Substanzen: Nach Versagen der Erstlinientherapie mit gegen VEGF/VEGFR oder mTOR gerichteten Substanzen wird aktuell eine Therapie mit anderen zielgerichteten Medikamenten empfohlen. Hierfür konnte sowohl in prospektiven als auch in retrospektiven Studien ein klinischer Vorteil gezeigt werden (46, 47).

• In der Record-1-Studie (Phase-III) wurde nachgewiesen, dass Everolimus in einer gemischten Patientenpopulation mit unterschiedlicher Anzahl von Vortherapien (Zytokine und gegen VEGF gerichtete Substanzen) gegen Placebo überlegen war (48).
• In der Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie (AXIS) zur Zweitlinienbehandlung nach Sunitinib zeigte sich Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen (49).
• Die SWITCH-I-Studie ergab bezogen auf das Gesamt-PFS keine Überlegenheit der Sequenz Sorafenib-Sunitinib gegenüber der Sequenz Sunitinib-Sorafenib (50).
• Aktuell wird im Rahmen einer weiteren prospektiv randomisierten Studie (SWITCH 2; NCT01613846) die Frage der Folgetherapie nach Versagen einer zielgerichteten Erstlinienbehandlung geprüft.

Drittlinientherapie und weitere Sequenztherapielinien

Die Ergebnisse aus mehreren Studien zeigen, dass der erneute Einsatz von TKI oder mTOR-Inhibitoren auch als Drittlinientherapie wirksam sein kann (51–59). Kontrollierte Studien zur optimalen Sequenz liegen nicht vor.

• Für die Drittlinientherapie existieren Vergleichsdaten für Everolimus und für Sorafenib. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich Everolimus gegenüber Placebo überlegen (48).
• Die Ergebnisse aus weiteren Phase-II- und Phase-III-Studien zeigen, dass nach VEGF- oder VEGFR-gerichteter Therapie andere TKI eingesetzt werden können (20, 47, 60).
• Aktuell existieren keine positiven randomisierten Studien zur Sequenz von mehr als zwei Substanzen. Daher gibt es keine klaren Empfehlungen hinsichtlich einer optimalen Sequenz.
• Aus den verfügbaren, meist retrospektiven Daten (61) ergibt sich ebenfalls kein eindeutiger Vorteil für eine bestimmte Sequenz der verfügbaren Therapieoptionen (zum Beispiel TKI – mTOR – TKI oder TKI – TKI – mTOR oder TKI – TKI – TKI) (62).

Therapiekontrolle im Alltag

Die Kontrolluntersuchungen umfassen klinische, laborchemische und bildgebende Untersuchungen.

Eine Kontrolle des mittels adäquater bildgebender Verfahren (je nach Metastasenlokalisation CT oder MRT Abdomen, CT Thorax, CT Kopf) ist etwa sechs bis zwölf Wochen nach Beginn der Therapie sinnvoll, um einen Progress auszuschließen beziehungsweise ein Ansprechen der Therapie darzustellen.

Hier kommen die RECIST-Kriterien zur Anwendung: Dabei wird die Summe der Metastasendurchmesser im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung in Prozent angegeben und je nach Befund in Progress, stabile Erkrankung, partielles Ansprechen oder komplettes Ansprechen kategorisiert.

Bislang existiert kein Beleg für einen Vorteil der FDG-PET-CT gegenüber der konventionellen Computertomographie beim Re-Staging des Nierenzellkarzinoms. Nach erster Kontrolle des Therapieansprechens sollten routinemäßig Untersuchungen in einem Intervall von acht bis zwölf Wochen (nach Möglichkeit mit der gleichen Methodik) im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung beziehungsweise dem besten Ansprechen erfolgen. Bei zyklisch applizierten Therapien ist das Staging zu jeweils gleichen Zeitpunkten des Therapiezyklus essenziell.

Operative Therapie

Für Patienten, bei denen vor Einleitung einer zytokinbasierten Therapie eine Tumornephrektomie im Sinne einer Zytoreduktion durchgeführt wurde, ergibt sich ein Vorteil im Gesamtüberleben (63).

In den Zulassungsstudien mit TKI oder mTOR-Inhibitoren wurde bei der Mehrzahl der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom der Primärtumor vor Therapiebeginn entfernt (6–8, 15). Derzeit prüfen verschiedene klinische Studien die Frage nach dem Benefit der Tumornephrektomie vor TKI-Gabe (CARMENA, NCT00930033; SURTIME, NCT01099423).

Aktuell gilt die zytoreduktive Nephrektomie vor systemischer Therapie als Standard. Abweichungen von diesem Vorgehen sollten nur in kontrollierten klinischen Studien erfolgen.

Andererseits muss die Entscheidung zur zytoreduktiven Therapie von der individuellen Situation abhängig gemacht werden. Bei schlechtem Performance-Status des Patienten, erheblichen Komorbiditäten oder komplexem Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit von intra- oder postoperativen Komplikationen sollte die Indikation zur Operation eher zurückhaltend gestellt werden.

Eine Metastasektomie sollte nur bei komplett zu resezierenden Metastasen durchgeführt werden. Inwiefern die Resektion von einzelnen, progredienten Metastasen bei ansonsten stabiler Erkrankung sinnvoll ist, lässt sich derzeit nur schwer beantworten. Dieses Vorgehen müsste als individuelles Therapiekonzept erachtet werden.

Dauer der zielgerichteten Therapie

Die Therapie beziehungsweise Therapielinie sollte bis zum Eintritt einer Progression nach RECIST-Kriterien oder bis zur Verschlechterung des klinischen Befundes fortgeführt werden.

Bei einem gemischtem Ansprechen empfiehlt sich die Fortführung der Therapie, solange der Patient klinisch davon profitiert. Wichtig ist beim Einsatz von zielgerichteten Substanzen eine ausreichend lange Therapiedauer, um den optimalen Behandlungserfolg evaluieren zu können.

Bei nicht ausreichend beherrschbaren, intolerablen Nebenwirkungen kommt eine Dosisreduktion oder die Umstellung der Therapie auf eine andere Substanz infrage.

Um ein vorzeitiges Therapieende oder eine unnötige Umstellung der Medikation zu vermeiden, sind eine sehr gute Aufklärung des Patienten über mögliche Nebenwirkungen sowie ein entsprechendes Management der jeweiligen Substanz essenziell.

Es gibt dokumentierte Erfahrungen mit lang anhaltenden Komplettremissionen unter Tyrosinkinaseinhibitoren (42, 64). Unklar bleibt jedoch weiterhin, wie lange eine zielgerichtete Therapie nach Erreichen einer Komplettremission zur Vermeidung eines Rezidivs fortgeführt werden sollte (64).

Kombinationstherapien

Die einzige für die Erstlinientherapie zugelassene Kombination besteht aus Bevacizumab + Interferon-alpha (6). Alle bislang angewandten Kombinationstherapien mit verschiedensten zielgerichteten Substanzen zeigten vor allem eine Potenzierung der Toxizität ohne relevanten onkologischen Vorteil (TORAVA, NCT00619268 etc.) (37, 65–67).

Derzeit befinden sich Kombinationen von zielgerichteten Therapien und/oder immunologischen Therapien (PD-1, PDL-1, CTLA-4) in der klinischen Prüfung. Hieraus leitet sich die klare Empfehlung ab, dass außerhalb von klinischen Studien keine Behandlung von Patienten mit Kombinationen zielgerichteter Substanzen stattfinden sollte.

Neoadjuvante Therapie

Aktuell gibt es keinen belegten Nutzen neoadjuvanter Therapien mit zielgerichteten Substanzen (68–71).

Bei lokal fortgeschrittenem, primär nicht resektablem Tumor kann eine präoperative zielgerichtete Therapie erwogen werden, um im weiteren Verlauf bei Ansprechen der Therapie die Resektabilität zu re-evaluieren. Hierfür sollte nach drei bis vier Monaten unter zielgerichteter Therapie im Rahmen eines Re-Stagings die Resektabilität erneut geprüft werden (72).

Wichtig in diesem Zusammenhang ist das Mindestintervall einer Operation zur präoperativen VEGF/R-Therapie bei TKI von 48 Stunden, nach Bevacizumab von drei bis vier Wochen (73–75).

Adjuvante Therapie

Für zytokinbasierte adjuvante Behandlungskonzepte konnte beim Nierenzellkarzinom kein Effekt in klinischen Studien nachgewiesen werden. ▄

DOI: 10.3238/PersUro.2015.0911.01

Priv.-Doz. Dr. med. Jonas Busch

Dr. med. Barbara Erber

Priv. Doz. Dr. med. Ahmed Magheli

Prof. Dr. med. Kurt Miller

Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Urologie

Interessenkonflikte:
Busch: Beratungshonorare von Astellas, Bayer, Novartis, Pfizer, Roche
Erber: Beratungshonorare von Bayer, Pfizer, Novartis
Magheli: Beratungshonorare von Pfizer, Astellas
Miller: Beratungshonorare von Astellas, Bayer, Novartis, Pfizer, Roche

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3715

Literatur

1. Miller K, et al.: Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aktuel Urol 2014; 45: 39–44

2. Kaatsch P, et al.: Krebs in Deutschland 2009/2010 – 9. Ausgabe, 2013. In Edition Robert Koch-Institut 2013.

3. Corgna E, et al.: Renal cancer. Crit Rev Oncol Hemat 2007; 64: 247–62

4. Motzer RJ, et al.. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. New Engl J Med 2007; 356: 115–24

5. Sternberg CN, et al.: Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–8

6. Escudier B, et al.: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–11

7. Escudier B, et al.: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007; 356: 125–34

8. Motzer RJ, et al.: Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584–90

9. Sternberg CN, et al.: Randomized, double-blind phase III study of Pazopanib in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma (MRCC): final overall survival (OS) results. ESMO 2010; Abstract LBA22.

10. Hutson TE, et al.: Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 475–80

11. Motzer RJ, et al.: Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289–96

12. Bukowski RM, et al.: Prognostic factors in patients with advanced renal cell carcinoma: development of an international kidney cancer working group. Clinical Cancer Research 2004; 10: 6310S–4S

13. Coppin C, et al.: Immunotherapy for advanced renal cell cancer In The Cochran Library, Edition John Wiley & Sons, Ltd. 2008; 1–88.

14. Motzer R, et al.: Randomized, open-label, phase III trial of Pazopanib versus sunitinib in first treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of the COMPARZ trial. ESMO 2012; abstract #LBA8_PR.

15. Hudes G, et al.: Temsirolimus, Interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2007; 356: 2271–81

16. Motzer R: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. N Engl J Med 2007; 356: 115–24

17. Rini B: Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) May 2011 vol. 29 no. 15_suppl 4503.

18. Motzer RJ, et al.: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–56

19. Gore ME, et al.: Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009; 10: 757–63

20. Rosenberg J, et al.: Sunitinib therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: updated results of two phase II trials and prognostic factor analysis for survival. 2008. abstract #5095.

21. George D, et al.: Sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Eur J Cancer 2007; 5: 304s

22. Atzpodien J, et al.: Interleukin-2- and interferon alfa-2a–based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004; 22: 1188–94

23. McDermott DF, et al.: Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 133–41

24. Negrier S, et al.: Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d’Immunotherapie. New Engl J Med 1998; 338: 1272–8

25. Pyrhonen S, et al.: Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2859–67

26. Ratain MJ, et al.: Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505–12

27. Yang JC, et al.: A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. New Engl J Med 2003; 349: 427–34

28. Yang JC; et al.: Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127–32

29. Beck J; et al.: A large open-label non-comparative phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor Sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma. ECCO 2007, Abstract 4506.

30. Dutcher J, et al.: Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN). J Clin Oncol 2007; 25: 5033.

31. Choueiri TK, et al.: Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 127–31

32. Tannir N, et al.: Everolimus versus sunitinib prospective evaluyation in metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (The ESPN Trial): A multicenter randomized phase 2 trial. ASCO 2014, 32, (suppl; abstr 4505).

33. Vera-Badillo FE, et al.: Systemic Therapy for Non-clear Cell Renal Cell Carcinomas: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol 2014

34. Angevin E, et al.: Phase I study of dovitinib (TKI258), an oral FGFR, VEGFR, and PDGFR inhibitor, in advanced or metastatic renal cell carcinoma. In Clin Cancer Res, Edition United States: 2013; 1257–68

35. Molina AM, et al.: Sunitinib objective response in metastatic renal cell carcinoma: Analysis of 1059 patients treated on clinical trials. Eur J Cancer 2013.

36. Sridhar SS, et al.: A phase II study of cediranib (AZD 2171) in treatment naive patients with progressive unresectable recurrent or metastatic renal cell carcinoma. A trial of the PMH phase 2 consortium. Invest New Drugs 2013; 31: 1008–15

37. Escudier B, et al.: Treatment selection in metastatic renal cell carcinoma: expert consensus. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9: 327–37

38. Bergmann L, et al.: Treatment algorithm for metastatic renal cell carcinoma – recommendations based on evidence and clinical practice. In Oncol Res Treat, Edition Netherlands: 2014; 136–41

39. Motzer RJ, et al.: Overall Survival in Renal-Cell Carcinoma with Pazopanib versus Sunitinib. New Engl J Med 2014; 370: 1769–70

40. Motzer R, Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO, J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4504)

41. Fachinformation TORISEL ® 30 mg Konzentrat und Verdünnungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Juli 2013 Pfizer Pharma GMBH, Berlin.

42. Escudier B, et al.: Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol 2014; 32: 1412–8

43. Rini BI, et al.: Identification of prognostic genomic markers in patients with localized clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). ASCO, J Clin Oncol 2010; 28. (suppl; abstr 4501).

44. Motzer RJ, et al.: Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2013; 369: 722–31

45. Bukowski R, et al.: Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis. ASCO, J Clin Oncol 2007; 25: (suppl; abstr 5023).

46. Tamaskar I, et al.: Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008; 179: 81–6; discussion 86

47. Rini B, et al.: Phase II Study of Sorafenib in patients with mRCC refractory to Sunitinib or Bevacizumab. ASCO 2008. abstract #346.

48. Motzer R, et al.: RAD001 vs placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) after progression on VEGFR-TKI therapy: Results from a randomized, double-blind, multicenter Phase-III study. ASCO; J Clin Oncol 2008; 26, (suppl; abstr LBA5026).

49. Rini BI, et al.: Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931–9

50. Eichelberg C, et al.: Updated overall survival, multivariate, and Q-TWiST analyses of a randomized, sequential, open-label study (SWITCH) to evaluate the efficacy and safety of sorafenib (So)-sunitnib (Su) versus Su-So in the treatment of metastatic renal cell cancer. ESMO 2014; Abstract 835p

51. Di Lorenzo G, et al.: Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4469–74

52. Grünwald V, et al.: Antitumor activity of sequential treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI) after failure of RAD001 in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) J Clin Oncol 2010; 28s: e15132.

53. Sabbatini R, et al.: Metastatic renal cell carcinoma: how to make the best sequencing decision after withdrawal for intolerance to a tyrosine kinase inhibitor. Future Oncol 2013; 9: 831–43

54. Stenner-Liewen F, et al.: The clinical potential of temsirolimus in second or later lines of treatment for metastatic renal cell carcinoma. Expert review of anticancer therapy 2013; 13: 1021–33

55. Buchler T, et al.: Efficacy of everolimus in second- and third-line therapy for metastatic renal cell carcinoma: a registry-based analysis. Urol Oncol 2014; 32: 569–75

56. Oudard S, et al.: 816PD Clinical activity of sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma (MCRR) – results of the resume study. Ann Oncol 2014; 25(suppl 4): iv283–4.

57. Blesius A, et al.: Are TKIs still active in patients treated with TKI and everolimus? Experience from 36 patients treated in France in the RECORD 1trial. ESMO 2010; Abstract.

58. Calvani N, et al.. Prolonged exposure to tyrosine kinase inhibitors or early use of everolimus in metastatic renal cell carcinoma: are the two options alike? Med Oncol 2013; 30: 578

59. Rini Bea: Axitinib vs. Sorafenibas Second-line Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of the Phase 3 AXIS Trial. ASCO 2011; 20: (suppl; abstr 4503).

60. Rexer H: Third-line-Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom. Urologe 2011; 50: 1319–21

61. Maute L, et al.: Therapy of mRCC beyond mTOR-inhibition in clinical practice: results of a retrospective analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140: 823–7

62. Fachinformation TORISEL ® 30 mg Konzentrat und Verdünnungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Stand: Juli 2013 Pfizer Pharma GmbH, Berlin.

63. Flanigan RC, et al.: Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071–6

64. Johannsen M, et al.: Can tyrosine kinase inhibitors be discontinued in patients with metastatic renal cell carcinoma and a complete response to treatment? A multicentre, retrospective analysis. Eur Urol 2009; 55: 1430–8

65. Hainsworth JD, et al.. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 2131–6

66. Rini BI, et al.: Randomized phase III trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: INTORACT trial. In J Clin Oncol, Edition United States: 2014; 752–9

67. Ravaud A, et al.: Combination therapy in metastatic renal cell cancer. Semin Oncol 2013; 40: 472–81

68. Yuki H, et al.: Axitinib for preoperative downstaging of renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation and direct invasion of the duodenum and inferior vena cava: a case report. In Onco Targets Ther, Edition New Zealand: 2014; 289–95

69. Sassa N, et al.: Efficacy of pre-surgical axitinib for shrinkage of inferior vena cava thrombus in a patient with advanced renal cell carcinoma. In Jpn J Clin Oncol, Edition England: 2014; 370–3

70. Karam JA, et al.: Phase 2 trial of neoadjuvant axitinib in patients with locally advanced nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol 2014; 66: 874–80

71. Kats-Ugurlu G, et al.: Neoadjuvant sorafenib treatment of clear cell renal cell carcinoma and release of circulating tumor fragments. Neoplasia 2014; 16: 221–8

72. Bex A, et al.: Integrating surgery with targeted therapies for renal cell carcinoma: current evidence and ongoing trials. Eur Urol 2010; 58: 819–28

73. Jonasch E, et al.: Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4076–81

74. Thomas AA, et al.: Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. J Urol 2009; 182: 881–6

75. Cowey CL, et al.: Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1502–7