ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenUrologie 1/2015Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Status der Therapie 2015

Supplement: Perspektiven der Urologie

Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Status der Therapie 2015

Dtsch Arztebl 2015; 112(37): [4]; DOI: 10.3238/PersUro.2015.0911.01

Busch, Jonas; Erber, Barbara; Magheli, Ahmed; Miller, Kurt

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Die Einführung zielgerichtet wirksamer Substanzen hat zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung geführt. Eine Übersicht

Histologischer Schnitt einer renalen Neoplasie unter dem Lichtmikroskop. Foto: mauritius images
Histologischer Schnitt einer renalen Neoplasie unter dem Lichtmikroskop. Foto: mauritius images

Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms (RCC) in Deutschland beziffert sich auf etwa 16 000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Erkrankungsraten sind retrospektiv betrachtet konstant mit einer allerdings fast doppelt so hohen Inzidenz bei Männern. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 68 Jahre bei Männern und 71 Jahre bei Frauen.

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In den letzten Jahrzehnten ist es zu einem signifikanten Rückgang der altersstandardisierten Mortalitätsraten gekommen (2). Diese Entwicklung ist sicherlich multifaktoriell zu erklären: Einerseits ist es durch die zunehmend breite Anwendung der Sonografie als Routineuntersuchung und anderer schnittbildgebender Verfahren zu einer Verschiebung der Detektion der Tumoren im Frühstadium gekommen.

Andererseits hat die Einführung zielgerichtet wirksamer Substanzen zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung (25 bis 30 Prozent bei Neudiagnose) geführt (3). Diese Entwicklung geht so weit, dass zuletzt Therapieoptionen in Dritt- und weiteren Linien erstmalig erwähnt werden.

Ziel der neuen Substanzen ist eine Stabilisierung der Erkrankung mit Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS). Realistische Überlebenserwartungen von im Median mehr als zwei Jahren sind in den aktuellsten Veröffentlichungen beschrieben (410). Neben dem deutlichen Überlebensvorteil bieten die neuen zielgerichteten Therapien vor allem auch eine deutlich bessere Lebensqualität verglichen mit den praktisch kaum noch angewandten Immuntherapien.

Essenziell für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms sind die Überexpression proangiogener und proliferationsfördernder Faktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und PDGF (Platelet Derived Growth Factor) sowie eine Überaktivierung des intrazellulären PI3K-Akt-Signalwegs. Darüber hinaus spielt die Aktivierung von mTOR, einem Schlüsselmolekül für die Regulation der Zellproliferation und des Zellüberleben, bei der Entstehung und der Progression von Nierenzellkarzinomen eine zentrale Rolle.

VEGF-, PDGF-, und mTOR-Signalwege gelten daher aktuell als die entscheidenden therapeutischen Angriffspunkte der zielgerichteten Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC).

Aktueller Therapiestandard

Den aktuellen Therapiestandard beim mRCC bilden insgesamt sieben zielgerichtete Substanzen, die in Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit in der Erst- und Zweitlinientherapie demonstriert haben. Die Zytokinbehandlung, mit Ansprechraten zwischen zehn und 20 Prozent und einer Fünf-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von unter zehn Prozent, spielt aktuell keine Rolle mehr (1113).

Ein etablierter Standard in der Erstlinienbehandlung bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko nach MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)-Kriterien* ist Sunitinib. In der Zulassungsstudie konnte unter Sunitinib ein doppelt so langes progressionsfreies Überleben (PFS) in der Erstlinienbehandlung gegenüber Interferon-alpha (elf versus fünf Monate; p < 0,000001) und ein Ansprechen bei fast der Hälfte der Patienten (47 versus zwölf Prozent unter Interferon-alpha) erzielt werden. Unter Sunitinib beträgt das mediane Gesamtüberleben mehr als zwei Jahre (4, 8).

Der neuere Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Pazopanib gilt als weitere Substanz für die orale Erstlinientherapie des mRCC. In der Erstliniensituation beziehungsweise nach Therapie mit Zytokinen war Pazopanib wirksamer als Placebo (5). In der finalen Auswertung dieser Phase-III-Studie zeigte sich ein Gesamtüberleben von 22,9 Monate für Pazopanib versus 20,5 Monate für Placebo (9).

In der Subpopulation der First-Line-Patienten betrug das OS für Pazopanib 22,9 Monate versus 23,5 Monate unter Placebo (5). Im Rahmen der COMPARZ-Studie erfolgte erstmals ein direkter Vergleich der beiden Substanzen. Letztendlich konnte eine vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich des PFS (Pazopanib: 8,4 Monate; Sunitinib: 9,5 Monate) und des vorläufigen OS gezeigt werden (Pazopanib: 28,4 Monate; Sunitinib: 29,3 Monate; p = 0,275) (14).

Für Patienten der guten und mittleren Prognosegruppe kommt auch heute noch theoretisch Interferon-alpha (s. c. Applikation) in Kombination mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab (i. v. Applikation) infrage. Diese Kombinationsbehandlung verbesserte sowohl das PFS (10,2 Monate versus 5,4 Monate; p < 0,0001) als auch die Ansprechrate (31,4 versus 12,8 Prozent, p < 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Interferon-Therapie (6).

Als Therapie der Wahl in der Erstlinie für Patienten mit hohem Progressionsrisiko sollte Temsirolimus eingesetzt werden. Bei dieser Patientengruppe führte der mTOR-Inhibitor in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 49 Prozent gegenüber Interferon-alpha. Patienten mit Temsirolimus-Therapie überlebten median 10,9 Monate, Patienten mit Zytokintherapie nur 7,3 Monate (p = 0,0078) (15). Patienten mit hohem Risiko profitieren auch von Sunitinib (PFS 3,9 Monate im Vergleich zu Interferon-alpha 1,2 Monate) (16).

Nierenkarzinomzelle im Elektronenmikroskop. Foto: Steve Gschmeissner/Science Photo Library
Nierenkarzinomzelle im Elektronenmikroskop. Foto: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

Zweitlinienbehandlung

Axitinib, ebenfalls ein TKI-Inhibitor, wurde für die Zweitlinientherapie des mRCC nach Vorbehandlung mit Zytokinen oder Sunitinib zugelassen. In der AXIS-Studie konnte für Axitinib eine Verlängerung PFS von im Mittel 6,7 versus 4,7 Monaten (p < 0,0001) gegenüber Sorafenib gezeigt werden (17).

Sorafenib wird aktuell als Medikament der zweiten Wahl nach Zytokinversagen empfohlen. Es zeigte sich in einer großen Phase-III-Studie nach einer zytokinbasierten Vorbehandlung zwar eine deutliche Verlängerung des PFS von 5,5 Monaten unter Sorafenib gegenüber 2,8 Monaten unter Placebo, allerdings konnte bezüglich der Verbesserung des Gesamtüberlebens lediglich ein positiver Trend erzielt werden (17,8 versus 15,2 Monate; p = 0,15) (7).

Ebenfalls in der Zweitlinie nach TKI-Versagen zugelassen ist der mTOR-Inhibitor Everolimus. Nach Sunitinib- und/oder Sorafenibversagen verlängerte sich das PFS unter Placebo von 1,9 Monaten auf 4,0 Monate unter Everolimus (p < 0,0001). Zudem konnte das relative Progressionsrisiko um 70 Prozent reduziert werden (18). Sunitinib erwies sich in drei prospektiven Studien ebenfalls als wirksam (1921).

Pazopanib wurde in einem gemischten Patientenkollektiv geprüft. Im Rahmen einer Subgruppenanalyse zeigte sich bei Zytokin-vorbehandelten Patienten mit einem PFS von 4,2 versus 7,4 Monate (p < 0,001) ein Effektivitätsvorteil (5).

In den folgenden Abschnitten und in Tabelle 1 werden die aktuellen Empfehlungen für die einzelnen Therapielinien und besondere klinische Situationen dargestellt.

Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien
Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien
Tabelle 1
Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien

Histologischer Subtyp

Das klarzellige Nierenzellkarzinom macht bei einem Anteil von circa 75 Prozent der verschiedenen histologischen Subtypen die überwiegende Mehrheit aus. Die meisten der in den oben genannten Studien behandelten Patienten wiesen eine klarzellige Histologie beziehungsweise einen klarzelligen Anteil am Primärtumor auf (4, 68, 15, 2228).

Subgruppenanalysen an Patienten mit anderen histologischen Subtypen zeigten ebenfalls ein Ansprechen, so dass aktuell für Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie entweder der Einschluss in klinische Studien oder eine Behandlung mit TKI oder mTOR-Inhibitoren empfohlen wird (19, 2931).

Für Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden zwei klinische Studien mit bereits bei klarzelligen Nierenzellkarzinom-Patienten zugelassenen Substanzen abgeschlossen: eine Vergleichsstudie Sunitinib versus Temsirolimus (CESAR C-II-006; NCT00979966) (18) und eine einarmige Studie zu Everolimus (RAPTOR; NCT00688753). Bislang liegen für diese Studien noch keine finalen Auswertungen vor. Eine randomisierte Phase-II-Studie zu Wirksamkeit von Everolimus versus Sunitinib hat im PFS und OS keine signifikanten Unterschiede der Substanzen feststellen können (32).

Für Nierenzellkarzinome mit überwiegend sarkomatoiden Anteilen existiert eine Metaanalyse aus 2014. Hierbei zeigten sich Ansprechraten unter einer Chemotherapie zwischen 7,9 Prozent und 18,6 Prozent und unter zielgerichteten Substanzen zwischen 0 Prozent und 15,8 Prozent. Letztendlich wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Chemotherapie und zielgerichteten Substanzen nachgewiesen, so dass bei sarkomatoid differenziertem Nierenzellkarzinom aktuell in aller Regel die klassischen zielgerichteten Therapien zum Einsatz kommen (33).

Als weitere neue Substanzen sind in der klinischen Prüfung:

  • c-MET-Inhibitoren (NCT00726323),
  • PD1-Antikörper,
  • PD-L1-Antikörper (NCT01668784, NCT01984242, NCT01693562),
  • Ipilimumab (NCT00057889) und
  • Cediranib (NCT00423332) (3436).

Wann Therapie einleiten?

Während in einigen Studien eine dokumentierte Progression der Erkrankung bei Studieneinschluss vorliegt (4, 7, 8, 24, 27), fehlt diese Information in anderen (6, 15, 22, 25, 26, 28).

Bisher gibt es keine Hinweise dafür, dass eine frühzeitige Therapieeinleitung bei stabiler Erkrankung zur Verbesserung der Prognose des Patienten führt. Daher ist es unklar, ob auch ohne nachgewiesenen Progress eine zielgerichtete Therapie begonnen werden sollte.

Relativ eindeutig ist andererseits, dass bei klinisch relevantem Progress eine Therapie indiziert ist. Eindeutig definierte Kriterien für das Ausmaß der Progression, die eine Therapieeinleitung nach sich ziehen sollten, fehlen bislang (37, 38).

Substanzen der aktuellen Therapie

In der Erstlinientherapiesituation sind Sunitinib (8), die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha (6) und Temsirolimus (15) deutlich wirksamer als das gegen sie getestete Interferon-alpha.

Ebenso ist Pazopanib in der ersten Therapielinie oder nach vorangegangener Therapie mit Interferon wirksamer als Placebo (9) (Tabelle 2).

Übersicht der vier bedeutenden Erstlinien-Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom
Übersicht der vier bedeutenden Erstlinien-Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom
Tabelle 2
Übersicht der vier bedeutenden Erstlinien-Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom

In der vorläufigen Analyse einer randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie zur Anwendung von Pazopanib versus Sunitinib wurde kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben nachgewiesen (39).

In der RECORD-3-Studie zeigte sich, dass Evero-limus gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie unterlegen ist (40).

Für Patienten mit guter sowie mittlerer Prognose nach MSKCC-Kriterien kommen Sunitinib, Pazopanib und Bevacizumab + Interferon-alpha mit vergleichbaren Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens infrage. Die derzeit am häufigsten gewählte Erstlinientherapie für diese Risikogruppen ist Sunitinib (IMS).

Für Patienten mit hohem MSKCC-Risikoscore, das heißt hohes Progressionsrisiko, wird Temsirolimus auf Grundlage von Daten aus einer Phase-III-Studie als Therapiestandard empfohlen; daher ist die Zulassung von Temsirolimus auf diese Indikation beschränkt (15, 41). Alternativ erscheint jedoch auch Sunitinib bei schlechtem Prognose-Score effektiv (4, 19). Jedoch liegen vergleichende Studien nicht vor.

Zweitlinientherapien nach Zytokinen: Seit Zulassung der zielgerichteten Substanzen werden heutzutage Patienten mit einem mRCC nur noch sehr selten mit einer Zytokin-Monotherapie behandelt. In verschiedenen randomisierten Phase-III-Studien wurde für Pazopanib und Sorafenib (Subgruppenanalyse) in der Zweitliniensituation nach Zytokinen ein Vorteil gegenüber Plazebo beobachtet (7, 9, 45).

In der protokollgemäßen Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie AXIS war Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen (17).

Für Sunitinib liegen Daten aus zwei nichtkontrollierten Phase-II-Studien vor (20, 21).

Daher sind in der Situation nach Zytokinversagen Axitinib und Pazopanib Therapien der ersten Wahl während nachgeordnet Sorafenib zur Anwendung kommen kann. Sunitinib stellt lediglich eine Option in dieser Konstellation dar.

Zweitlinientherapien nach zielgerichteten Substanzen: Nach Versagen der Erstlinientherapie mit gegen VEGF/VEGFR oder mTOR gerichteten Substanzen wird aktuell eine Therapie mit anderen zielgerichteten Medikamenten empfohlen. Hierfür konnte sowohl in prospektiven als auch in retrospektiven Studien ein klinischer Vorteil gezeigt werden (46, 47).

  • In der Record-1-Studie (Phase-III) wurde nachgewiesen, dass Everolimus in einer gemischten Patientenpopulation mit unterschiedlicher Anzahl von Vortherapien (Zytokine und gegen VEGF gerichtete Substanzen) gegen Placebo überlegen war (48).
  • In der Subgruppenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie (AXIS) zur Zweitlinienbehandlung nach Sunitinib zeigte sich Axitinib gegenüber Sorafenib hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben überlegen (49).
  • Die SWITCH-I-Studie ergab bezogen auf das Gesamt-PFS keine Überlegenheit der Sequenz Sorafenib-Sunitinib gegenüber der Sequenz Sunitinib-Sorafenib (50).
  • Aktuell wird im Rahmen einer weiteren prospektiv randomisierten Studie (SWITCH 2; NCT01613846) die Frage der Folgetherapie nach Versagen einer zielgerichteten Erstlinienbehandlung geprüft.

Drittlinientherapie und weitere Sequenztherapielinien

Die Ergebnisse aus mehreren Studien zeigen, dass der erneute Einsatz von TKI oder mTOR-Inhibitoren auch als Drittlinientherapie wirksam sein kann (5159). Kontrollierte Studien zur optimalen Sequenz liegen nicht vor.

  • Für die Drittlinientherapie existieren Vergleichsdaten für Everolimus und für Sorafenib. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich Everolimus gegenüber Placebo überlegen (48).
  • Die Ergebnisse aus weiteren Phase-II- und Phase-III-Studien zeigen, dass nach VEGF- oder VEGFR-gerichteter Therapie andere TKI eingesetzt werden können (20, 47, 60).
  • Aktuell existieren keine positiven randomisierten Studien zur Sequenz von mehr als zwei Substanzen. Daher gibt es keine klaren Empfehlungen hinsichtlich einer optimalen Sequenz.
  • Aus den verfügbaren, meist retrospektiven Daten (61) ergibt sich ebenfalls kein eindeutiger Vorteil für eine bestimmte Sequenz der verfügbaren Therapieoptionen (zum Beispiel TKI – mTOR – TKI oder TKI – TKI – mTOR oder TKI – TKI – TKI) (62).

Therapiekontrolle im Alltag

Die Kontrolluntersuchungen umfassen klinische, laborchemische und bildgebende Untersuchungen.

Eine Kontrolle des mittels adäquater bildgebender Verfahren (je nach Metastasenlokalisation CT oder MRT Abdomen, CT Thorax, CT Kopf) ist etwa sechs bis zwölf Wochen nach Beginn der Therapie sinnvoll, um einen Progress auszuschließen beziehungsweise ein Ansprechen der Therapie darzustellen.

Hier kommen die RECIST-Kriterien zur Anwendung: Dabei wird die Summe der Metastasendurchmesser im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung in Prozent angegeben und je nach Befund in Progress, stabile Erkrankung, partielles Ansprechen oder komplettes Ansprechen kategorisiert.

Bislang existiert kein Beleg für einen Vorteil der FDG-PET-CT gegenüber der konventionellen Computertomographie beim Re-Staging des Nierenzellkarzinoms. Nach erster Kontrolle des Therapieansprechens sollten routinemäßig Untersuchungen in einem Intervall von acht bis zwölf Wochen (nach Möglichkeit mit der gleichen Methodik) im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung beziehungsweise dem besten Ansprechen erfolgen. Bei zyklisch applizierten Therapien ist das Staging zu jeweils gleichen Zeitpunkten des Therapiezyklus essenziell.

Operative Therapie

Für Patienten, bei denen vor Einleitung einer zytokinbasierten Therapie eine Tumornephrektomie im Sinne einer Zytoreduktion durchgeführt wurde, ergibt sich ein Vorteil im Gesamtüberleben (63).

In den Zulassungsstudien mit TKI oder mTOR-Inhibitoren wurde bei der Mehrzahl der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom der Primärtumor vor Therapiebeginn entfernt (68, 15). Derzeit prüfen verschiedene klinische Studien die Frage nach dem Benefit der Tumornephrektomie vor TKI-Gabe (CARMENA, NCT00930033; SURTIME, NCT01099423).

Aktuell gilt die zytoreduktive Nephrektomie vor systemischer Therapie als Standard. Abweichungen von diesem Vorgehen sollten nur in kontrollierten klinischen Studien erfolgen.

Andererseits muss die Entscheidung zur zytoreduktiven Therapie von der individuellen Situation abhängig gemacht werden. Bei schlechtem Performance-Status des Patienten, erheblichen Komorbiditäten oder komplexem Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit von intra- oder postoperativen Komplikationen sollte die Indikation zur Operation eher zurückhaltend gestellt werden.

Eine Metastasektomie sollte nur bei komplett zu resezierenden Metastasen durchgeführt werden. Inwiefern die Resektion von einzelnen, progredienten Metastasen bei ansonsten stabiler Erkrankung sinnvoll ist, lässt sich derzeit nur schwer beantworten. Dieses Vorgehen müsste als individuelles Therapiekonzept erachtet werden.

Dauer der zielgerichteten Therapie

Die Therapie beziehungsweise Therapielinie sollte bis zum Eintritt einer Progression nach RECIST-Kriterien oder bis zur Verschlechterung des klinischen Befundes fortgeführt werden.

Bei einem gemischtem Ansprechen empfiehlt sich die Fortführung der Therapie, solange der Patient klinisch davon profitiert. Wichtig ist beim Einsatz von zielgerichteten Substanzen eine ausreichend lange Therapiedauer, um den optimalen Behandlungserfolg evaluieren zu können.

Bei nicht ausreichend beherrschbaren, intolerablen Nebenwirkungen kommt eine Dosisreduktion oder die Umstellung der Therapie auf eine andere Substanz infrage.

Um ein vorzeitiges Therapieende oder eine unnötige Umstellung der Medikation zu vermeiden, sind eine sehr gute Aufklärung des Patienten über mögliche Nebenwirkungen sowie ein entsprechendes Management der jeweiligen Substanz essenziell.

Es gibt dokumentierte Erfahrungen mit lang anhaltenden Komplettremissionen unter Tyrosinkinaseinhibitoren (42, 64). Unklar bleibt jedoch weiterhin, wie lange eine zielgerichtete Therapie nach Erreichen einer Komplettremission zur Vermeidung eines Rezidivs fortgeführt werden sollte (64).

Kombinationstherapien

Die einzige für die Erstlinientherapie zugelassene Kombination besteht aus Bevacizumab + Interferon-alpha (6). Alle bislang angewandten Kombinationstherapien mit verschiedensten zielgerichteten Substanzen zeigten vor allem eine Potenzierung der Toxizität ohne relevanten onkologischen Vorteil (TORAVA, NCT00619268 etc.) (37, 6567).

Derzeit befinden sich Kombinationen von zielgerichteten Therapien und/oder immunologischen Therapien (PD-1, PDL-1, CTLA-4) in der klinischen Prüfung. Hieraus leitet sich die klare Empfehlung ab, dass außerhalb von klinischen Studien keine Behandlung von Patienten mit Kombinationen zielgerichteter Substanzen stattfinden sollte.

Neoadjuvante Therapie

Aktuell gibt es keinen belegten Nutzen neoadjuvanter Therapien mit zielgerichteten Substanzen (6871).

Bei lokal fortgeschrittenem, primär nicht resektablem Tumor kann eine präoperative zielgerichtete Therapie erwogen werden, um im weiteren Verlauf bei Ansprechen der Therapie die Resektabilität zu re-evaluieren. Hierfür sollte nach drei bis vier Monaten unter zielgerichteter Therapie im Rahmen eines Re-Stagings die Resektabilität erneut geprüft werden (72).

Wichtig in diesem Zusammenhang ist das Mindestintervall einer Operation zur präoperativen VEGF/R-Therapie bei TKI von 48 Stunden, nach Bevacizumab von drei bis vier Wochen (7375).

Adjuvante Therapie

Für zytokinbasierte adjuvante Behandlungskonzepte konnte beim Nierenzellkarzinom kein Effekt in klinischen Studien nachgewiesen werden.

DOI: 10.3238/PersUro.2015.0911.01

Priv.-Doz. Dr. med. Jonas Busch

Dr. med. Barbara Erber

Priv. Doz. Dr. med. Ahmed Magheli

Prof. Dr. med. Kurt Miller

Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Urologie

Interessenkonflikte:
Busch: Beratungshonorare von Astellas, Bayer, Novartis, Pfizer, Roche
Erber: Beratungshonorare von Bayer, Pfizer, Novartis
Magheli: Beratungshonorare von Pfizer, Astellas
Miller: Beratungshonorare von Astellas, Bayer, Novartis, Pfizer, Roche

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3715

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Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien
Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien
Tabelle 1
Medikamentöse Therapieoptionen beim mRCC in Anlehnung an die EAU-Leitlinien
Übersicht der vier bedeutenden Erstlinien-Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom
Übersicht der vier bedeutenden Erstlinien-Zulassungsstudien beim metastasierten Nierenzellkarzinom
Tabelle 2
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