ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenUrologie 1/2015Prostatakarzinom: PREFERE-Studie – Eine Standortbestimmung

Supplement: Perspektiven der Urologie

Prostatakarzinom: PREFERE-Studie – Eine Standortbestimmung

Dtsch Arztebl 2015; 112(37): [25]; DOI: 10.3238/PersUro.2015.0911.06

Wiegel, Thomas

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Nach schleppender Rekrutierung von Patienten war die Weiterführung der Studie in die Diskussion geraten. Doch angesichts der Relevanz für die Evaluierung einer adäquaten Therapie des Prostatakarzinoms im Frühstadium führen die Geldgeber ihre Förderung fort.

Prostatakarzinomzellen in einem Kulturmedium. Foto: mauritius images
Prostatakarzinomzellen in einem Kulturmedium. Foto: mauritius images

Die prognostisch günstigen Subgruppen des Prostatakarzinoms mit niedrigem Risiko und auch frühe Stadien des intermediären Risikos sind hinsichtlich ihrer optimalen Behandlung noch unzureichend erforscht. Derzeit werden im Wesentlichen vier Strategien verfolgt:

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  • radikale Prostatektomie
  • perkutane Strahlentherapie
  • Brachytherapie (Seed Implantation)
  • aktive Überwachung

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand liegen jedoch keine validen Daten aus prospektiv-randomisierten Studien vor, die die Effektivität der vier Therapiestrategien und deren Nebenwirkungsprofil vergleichend untersucht haben (1, 2). Weltweit existiert nur eine einzige (britische) Studie, in der diese Behandlungsmodalitäten prospektiv geprüft werden (ProtecT). Ihre Ergebnisse sind in Kürze zu erwarten. Die Empfehlungen der internationalen Leitlinien stützen sich auf monozentrische und multizentrische meist retrospektive Vergleichsstudien zu den unterschiedlichen Therapieformen.

Durch die verbesserte Früherkennung und den pathohistologischen Nachweis kleinster Tumorzellverbände ist es beim Prostatakarzinom (PCA) in den letzten Jahren zu einer Stadienmigration zugunsten früher und wenig aggressiver Tumorerkrankungen gekommen.

Während für viele maligne Erkrankungen durch eine frühzeitige Behandlung das (rezidivfreie) Überleben signifikant verbessert wurde oder sogar eine Heilung möglich ist, wird beim PCA möglicherweise nur die Therapiephase mit ihren möglichen Nebenwirkungen zeitlich nach vorn verlagert.

Die PREFERE-Studie soll nun die zentrale Frage nach der optimalen Therapie des frühen Prostatakarzinoms beantworten. Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Studie für Patienten mit niedrigem oder frühem intermediären Risiko. Dabei werden die vier (nach S3-Leitlinie und internationalen Leitlinien empfohlenen) oben genannten Behandlungsoptionen auf ihre Effektivität, aber auch ihre Nebenwirkungen sowie relevanten Lebensqualitätsparameter hin verglichen.

Alle Stanzbiopsien werden durch ein Panel von Referenzpathologen begutachtet. Der primäre Endpunkt ist das prostatakarzinom-spezifische Überleben. In einem „Nicht-Unterlegenheits-Design“ werden die anderen drei Verfahren einzeln gegen die radikale Prostatektomie als Referenztherapie verglichen. Das heißt, die Hypothese der Studie geht davon aus, dass die vier Behandlungsmöglichkeiten in Bezug auf den primären Endpunkt gleichwertig sind (Differenz < 5 Prozent).

Unterschiede sind daher in den sekundären Endpunkten und Therapienebenwirkungen zu erwarten und genau hierzu gibt es bislang keine vergleichenden Daten. Zu den für die meisten Patienten sehr wesentlichen sekundären Endpunkten, die bereits zu früheren Zeitpunkten (deskriptiv) ausgewertet werden, gehören die Zeit bis zum ersten Progress unter einer eventuellen Hormontherapie, Rezidiv/Progression, Metastasierung, allgemeine prostataspezifische Lebensqualität sowie Nebenwirkungen/Komplikationen – insbesondere Harninkontinenz, obstruktive und irritative Harntrakt-Symptomatik, Enddarmstörungen und Einschränkungen der Sexualfunktion.

Eine Besonderheit des Studiendesigns ist die Möglichkeit, die persönliche Präferenz der Patienten zu berücksichtigen, indem eine oder zwei Therapieoptionen abgewählt werden können und die Patienten per Randomisation einer der verbliebenen oben genannten Therapieformen zugeteilt werden.

Bei einer Nachbeobachtung von 13 bis 17 Jahren werden 7 600 Patienten benötigt, um die konfirmatorische Analyse hinsichtlich des primären Endpunktes zu beantworten. Hierfür rekrutieren in Deutschland flächendeckend 100 Prüfzentren mit etwa 1 000 Urologen in das Protokoll.

Die Studie wurde von einer in Deutschland noch nie dagewesenen politischen Koalition aus den Fachgesellschaften für Urologie (DGU) und für Radioonkologie (DEGRO), den entsprechenden Berufsverbänden, der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe, den gesetzlichen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen sowie deren Spitzenverbänden, dem Patientenbeauftragten der Bundesregierung, dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und den Selbsthilfegruppen unter Beteiligung namhafter Biostatistiker konzipiert. Sie wird von der Deutschen Krebshilfe sowie den gesetzlichen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen finanziert. Dass wir in Deutschland dazu die Möglichkeit bekommen haben, wird auch international mit Respekt gesehen.

In der PREFERE-Studie werden vier Behandlungsstrategien verglichen
In der PREFERE-Studie werden vier Behandlungsstrategien verglichen
Grafik
In der PREFERE-Studie werden vier Behandlungsstrategien verglichen

Zwischenstand des Projekts

1,5 Jahre nach Öffnung der ersten sieben Studienzentren zeigte der Zwischenbericht einen unbefriedigenden Rekrutierungsstatus. Hierfür gab es zahlreiche Gründe:

  • Die administrative Vorbereitung der Zentren benötigte durchschnittlich ein Jahr, so dass die erforderlichen 100 Prüfzentren erst im Sommer 2014 geöffnet waren.
  • Es waren hierfür 40 Ethikkommissionen einzubeziehen und mit den Rechtsabteilungen der 100 Prüfzentren waren zwei Verträge – zwischen den beiden Sponsor-Universitäten Homburg/Saarbrücken und Ulm beziehungsweise ein ILV-Vertrag mit der Managementgesellschaft der Krankenkassen – abzuschließen.
  • Die frühzeitige Bekanntmachung des Projektes – vor dem Abschluss der Infrastruktur – weckte Erwartungen, die noch nicht erfüllbar waren.
  • Darüber hinaus gab es eine unerfreuliche öffentliche Diskussion über die Qualität des Studiendesigns, obwohl dieses von renommierten deutschen Biometrikern und einem Steering Committee hochrangiger Wissenschaftler erarbeitet worden ist und auch international begutachtet wurde. Die vorgebrachten Kritikpunkte hatten ihren Ursprung darin, dass die Verfasser das Design in Unkenntnis des vollständigen Protokolls missverstanden und die wissenschaftliche Literatur fehlinterpretiert haben. Alle Kritikpunkte wurden wissenschaftlich widerlegt (3).
  • Aufgrund der kürzlich veröffentlichten Stadienverteilung der primär behandelten Patienten in den zertifizierten Prostatakarzinomzentren der Deutschen Krebsgesellschaft stellte sich heraus, dass die Anzahl der Karzinome im Risikoprofil der Studie in Deutschland abnimmt. Es gibt Anzeichnen dafür, dass Patienten aufgrund der Kampagnen gegen die PSA-Bestimmungen im Rahmen der Früherkennung auf eine PSA-Bestimmung als IGEL-Leistung verzichten und deshalb vermehrt mit fortgeschritteneren Stadien diagnostiziert werden.

Nach Presseberichten zum Rekrutierungsrückstand im Frühjahr 2015 haben die Vorstände von DGU und BDU in gemeinsamen Stellungnahmen klargestellt, dass

  • die Fragestellungen der PREFERE-Studie nach wie vor unbeantwortet sind
  • und dass die deutschen Urologen dieses Projekt mit höchster Priorität unterstützen.

Pressemitteilungen des Bundesverbandes Prostatakarzinomselbsthilfe (BPS) sowie des G-BA haben ihre vorbehaltlose Unterstützung der PREFERE-Studie kundgetan. Seitens der Patientenvertretungen wird ausdrücklich Engagement für dieses Projekt von den deutschen Urologen gefordert.

Auch die Fördereinrichtungen (Deutsche Krebshilfe und gesetzliche Krankenkassen und private Kran­ken­ver­siche­rungen) fordern die deutschen Ärzte auf, die Patienten über die Studie zu informieren, damit dieses Projekt erfolgreich durchgeführt werden kann und künftige Patienten von einer besser abgesicherten Therapie profitieren.

Weitere Maßnahmen

Erweiterung der Einschlusskriterien: Literaturergebnisse wichtiger Studien der letzten Jahre erlauben eine Erweiterung der Einschlusskriterien, die teilweise die Aufnahme der Patienten in die Studie verhindert hatten. Die Modifikationen fließen aktuell in ein Amendment des Studienprotokolls ein. Die Modifikationen werden anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Urologie im September 2015 in Hamburg veröffentlicht. Dies wird zu einer besseren Rekrutierung führen, weil eine größere Gruppe von Patienten per se für die Studie infrage kommt.

Vernetzung mit den niedergelassenen Fachärzten intensivieren: Gemeinsam mit den aktiven Prüfzentren werden wir die regionale Vernetzung mit den niedergelassenen Fachärzten vorantreiben. In diese Aktivitäten sollen auch die Hausärzte einbezogen werden, damit sie ihren Patienten kompetent Auskunft über das Projekt geben, auf die qualitativen Vorteile einer Behandlung im Rahmen der Studie hinweisen und eine studiengerechte Begleitung sicherstellen können. Der Kontakt mit den entsprechenden Verbänden wurde bereits aufgebaut. Für die bisher nicht aktiven Zentren werden 20 neue Bewerber aufgenommen.

Medienaktivitäten: Weitere geplante Presseaktivitäten zielen darauf ab, den Patienten die Angst vor einer Studienteilnahme zu nehmen und hervorzuheben, dass sowohl die diagnostische als auch die Behandlungsqualität innerhalb dieses Protokolls besser ist als außerhalb einer klinischen Studie.

Mit diesen Maßnahmen und der intensiven Unterstützung der wissenschaftlichen Fachgesellschaften wird sich die Rekrutierung signifikant verbessern.

DOI: 10.3238/PersUro.2015.0911.06

Prof. Dr. med. Thomas Wiegel

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinikum Ulm

Koautoren:
Prof. Dr. med. Peter Albers, Prof. Dr. med. Heinz Schmidberger, Prof. Dr. rer. nat. Peter Martus, Prof. Dr. rer. nat. Stefan Wellek, Prof. Dr. med. Glen Kristiansen, Roswitha Bussar-Maatz, Prof. Dr. med. Michael Stöckle

Interessenkonflikte: Prof. Wiegel erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3715

1.
Wiegel T, Stöckle M, Bartkowiak D: PREFEREnce-based Randomized Evaluation of Treatment Modalities in Low or Early Intermediate-risk Prostate Cancer. Eur Urol 2015; 67: 1–2 CrossRef MEDLINE
2.
Ohlmann CH, Bottke D, Stöckle M, Albers P, Schmidberger H, Härter C, Kristiansen G, Bussar-Maatz R, Wiegel T: Therapieoptionen für Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakarzinom PREFERE-Studie. Der Onkologe 2015 (im Druck) CrossRef
3.
Wiegel T, Albers P, Bussar-Maatz R, Gottberg A, Härter M, et al.: PREFERE – die Deutsche Prostatakrebsstudie. Urologe 2013, 52: 427–41 CrossRefMEDLINE
In der PREFERE-Studie werden vier Behandlungsstrategien verglichen
In der PREFERE-Studie werden vier Behandlungsstrategien verglichen
Grafik
In der PREFERE-Studie werden vier Behandlungsstrategien verglichen
1.Wiegel T, Stöckle M, Bartkowiak D: PREFEREnce-based Randomized Evaluation of Treatment Modalities in Low or Early Intermediate-risk Prostate Cancer. Eur Urol 2015; 67: 1–2 CrossRef MEDLINE
2.Ohlmann CH, Bottke D, Stöckle M, Albers P, Schmidberger H, Härter C, Kristiansen G, Bussar-Maatz R, Wiegel T: Therapieoptionen für Patienten mit Niedrigrisiko-Prostatakarzinom PREFERE-Studie. Der Onkologe 2015 (im Druck) CrossRef
3.Wiegel T, Albers P, Bussar-Maatz R, Gottberg A, Härter M, et al.: PREFERE – die Deutsche Prostatakrebsstudie. Urologe 2013, 52: 427–41 CrossRefMEDLINE

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