Testosteronmangel im Alter: Normal oder pathologisch?

Während die Hormonproduktion bei Frauen in den Wechseljahren vergleichsweise abrupt endet, verringern sich die Sexualhormone beim Mann allmählich über viele Jahre. Die Häufigkeit des Altershypogonadismus nimmt bei Komorbiditäten zu.

Testosteronkristall unter dem Polarisationsmikroskop. Foto: Sidney Moulds SPL Agentur Focus

Die Beurteilung eines Testosteronmangels im Alter setzt voraus, dass neben den klinischen Symptomen eines Testosteronmangels auch ein valider Labormesswert des wichtigsten Androgens vorliegt. Während in den letzten Jahren die massenspektrometische Diagnostik in Studien wieder mehr in den Fokus gerückt ist, ist diese Methode in der klinischen Routine viel zu teuer und aufwendig. Es liegen sehr gute Daten vor, wonach die heute kommerziell verfügbaren Immunoassays absolut vergleichbare Werte mit der Massenspektrometrie liefern (1, 2).

Mindestens genauso relevant ist die Frage, wie ein normaler Testosteronserumwert beim Mann definiert wird und wo die Grenze zum Mangel (Hypogonadismus) beginnt. Der international akzeptierte Normalbereich für den Testosteronhaushalt liegt bei:

• Gesamttestosteron (tT): > 12,1 nmol/L
• freies Testosteron (fT): 243 pmol/L (3).

Diese Werte wurden im Rahmen der Framingham Heart Study an gesunden jungen Männern sorgfältig validiert und haben Eingang gefunden in die aktuellen Leitlinien (3, 4). In verschiedenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass physiologischer-weise der Testosteronserumspiegel ab dem 45. Lebensjahr um circa 0,4 bis 1 Prozent pro Jahr abnimmt und dieser Prozess bei Vorliegen von Begleiterkrankungen deutlich verstärkt auftritt (5).

In der European Male Aging Study (EMAS) konnte die Prävalenz eines laborchemischen Testosteronmangels bei 17 Prozent und eines symptomatischen Hypogonadismus bei 2,1 Prozent der Männer zwischen 50 und 79 Jahren dokumentiert werden, wobei die Häufigkeit mit dem Alter und weiteren Risikofaktoren (Adipositas, Komorbiditäten) zunimmt (6) (Tabelle 1). Zudem wurde gezeigt, dass zusätzlich zum Effekt des Alterns beim > 50-Jährigen eine Gewichtszunahme mit einer Verminderung des Testosteronserumspiegels einhergeht, während eine Gewichtsreduktion von einer Erhöhung des Testosteronspiegels begleitet wird (7, 8).

Tabelle 1

Altersabhängige Prävalenz des Testosteronmangels im Alter

Gesamt-Testosteronserumwerte (tT) unter 8 nmol/L sind ohne Zweifel als pathologisch anzusehen. Werte zwischen 8 und 12 nmol/L sind in einem unscharf definierten Graubereich, die bei bestehenden Symptomen unter Berücksichtigung des kalkulierten fT beurteilt werden. Das freie, nicht an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebundene T korreliert meistens gut mit dem tT. Ausgangsbasis für die Diagnose sind mindestens zwei Testosteronwertbestimmungen in den Morgenstunden (aufgrund der zirkadianen Rhythmik).

Bei Vorliegen von Testosteronserumspiegeln unter 8 nmol/L wird empfohlen, die endokrinologische Diagnostik zu erweitern, um zugrunde liegende andere Erkrankungen (hypothalamisch, hypophysär, testikulär) zu erkennen oder auszuschließen: Bei gleichzeitig verminderten Gonadotropinen ist die bildgebende Abklärung zum Ausschluss von zentralen Raumforderungen erforderlich; bei erhöhten Gonadotropinen und deutlich reduzierten Hodenvolumina (< 6 mL) sollte eine Karyotypanalyse (DD: Klinefelter-Syndrom) in Betracht gezogen werden.

Die Definition für den Altershypogonadismus konnte in der EMAS gut herausgearbeitet werden:

• ein tT unter 11 nmol/L und/oder
• ein freier T-Wert unter 220 pmol/L und
• das Vorliegen von sexuellen Symptomen sind charakteristisch (9).

Symptome trotz normaler Werte

Patienten mit normalen T-Werten und klinischen Beschwerden eines Hypogonadismus bedürfen einer sorgfältigen differenzialdiagnostischen Betrachtung. Beispielsweise können erhöhte SHBG-Serumspiegel, wie sie bei einer Hyperthyreose beobachtet werden, zu verminderten freien Testosteronspiegeln in Gegenwart normaler tT-Werte führen. Genetische Faktoren der Androgenrezeptorempfindlichkeit (Androgenrezep-torpolymorphismen, CAG-Wiederholungen) tragen ebenso zur Symptomausprägung bei wie der durchaus individuell unterschiedliche Symptomschwellenwert, die Dauer und das Ausmaß sowie der Manifestationszeitpunkt des Testosterondefizits (10–12).

Symptome des Altershypogonadismus: Der Altershypogonadismus wird zumeist begünstigt durch metabolische Störungen, wobei insbesondere die Zunahme des viszeralen Bauchfettes charakteristisch ist. Das klinische Bild kann verstärkt werden durch einen Diabetes mellitus und/oder das metabolische Syndrom. Das viszerale Fett schüttet inflammatorische Zytokine aus, die die Leydigzellfunktion stören. Gleichzeitig sind bei Vorliegen einer Insulinresistenz die Leptinkonzentrationen erhöht. Diese binden an die Leptinrezeptoren der Leydigzellen, vermindern dadurch den LH-Stimulus und damit die Testostoronproduktion. Bei Adipositas ist der Aromatasestoffwechsel zugunsten des Estradiols erhöht. Dadurch erfolgt hypothalamisch-hypophysär eine zusätzliche negative Rückkopplung. Es besteht eine Dysfunktion sowohl zentral der hypothalamisch-hypophysären Steuerung als auch testikulär, was letztlich zu einem Testosteronmangel ohne kompensatorische Erhöhung des Gonadotropins LH führt (13).

Die Symptome des (Alters-)Hypogonadismus sind variabel und durchaus nicht immer spezifisch. Insbesondere sexuelle Symptome sind führend und treten bereits bei leicht reduzierten tT- und niedrig-normalen fT-Serumspiegeln auf (9, 11). Eine Einschränkung der Libido, die Abnahme der morgendlichen Erektionen und eine Störung der Erektionsfähigkeit sind die häufigsten Symptome, die zusammen mit einem reduzierten Testosteronwert das Krankheitsbild anzeigen können. Darüber hinaus führt ein längerfristig unbehandelter (Alters-)Hypogonadismus zu Symptomen unterschiedlicher Schwere: Anämie, Osteoporose (mit erhöhtem Frakturrisiko), Zunahme des viszeralen Fettes, diabetogene Stoffwechsellage, Abnahme der Muskelkraft, Hodenvolumenabnahme, Stimmungsschwankungen und eine herabgesetzte Kognition können auftreten. Auch Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen können mit einem Altershypogonadismus assoziiert sein (12). Aus diesem Grund sollten bei Verdacht auf einen Hypogonadismus diese Parameter untersucht und objektiviert werden.

Die Indikation für eine Testosteronersatztherapie (TRT) wird bei Vorliegen erniedrigter Testosteronwerte und klinischer Symptome und nach Ausschluss von Kontraindikationen gestellt. Zu den hauptsächlichen Kontraindikationen, die beim Altershypogonadismus relevant sind, zählen

• Prostata- und Mammakarzinom,
• Polyzythämie,
• schwere Schlafapnoe und
• schwere Symptomatik des unteren Harntraktes (LUTS) aufgrund eines benignen Prostatasyndroms (4).

Ziel der TRT ist die Wiederherstellung physiologischer Testosteronserumspiegel mit transdermalen oder intramuskulären Präparaten. Die Wahl des Präparates muss nach ausführlicher Aufklärung des Patienten erfolgen. Um eine effektive Hormonsubstitution zu gewährleisten, empfehlen sich aufgrund der Pharmakokinetik entweder die langwirkende Depot-Verabreichung (intramuskulär alle drei Monate) oder die kurzwirkenden Präparate zur transdermalen täglichen Anwendung (ein- oder zweiprozentige Gele oder zweiprozentige Lösung), die je nach Ausgangssituation und Compliance des Patienten ausgewählt werden können (14, 4). Für eine Neueinstellung werden – insbesondere beim älteren Patienten – oftmals zunächst die kurzwirksamen transdermalen Präparate vorgezogen (4, 15). Eine eindeutige Präferenz für die Art der Ersttherapie gibt es jedoch nicht, randomisierte klinische Studien liegen hierzu nicht vor.

Effekte und Überwachung

Unter der Therapie mit Testosteron werden im ersten Jahr engmaschige (drei- bis sechsmonatliche) und danach jährliche Kontrolluntersuchungen empfohlen, die an das jeweilige Risikoprofil des Patienten angepasst werden müssen, um sowohl den Benefit zu überprüfen als auch mögliche Risiken frühzeitig zu erkennen.

Therapieeffekte sind nach unterschiedlicher Behandlungsdauer zu beobachten: Während die Verbesserung der Libido und der Lebensqualität bereits innerhalb der ersten vier bis sechs Wochen eintritt, sind Veränderungen der Erektionsfähigkeit erst nach sechs Monaten zu erwarten. Metabolische Effekte und Effekte auf den Knochenstoffwechsel sind frühestens nach sechs Monaten zu beobachten. Die Zeitdauer, bis der maximale Therapieeffekt erreicht ist, kann drei bis fünf Jahre betragen (16, 4, 17–19).

Die Steigerung der Erythropoese ist positiv und wirkt der häufig bestehenden milden Anämie entgegen. Allerdings kann es im Therapieverlauf zu einer unerwünschten Polyglobulie kommen und eine Anpassung (Dosisreduktion, Aderlass) erforderlich machen. Kritisch sind Hämatokritwerte über 50 Prozent zu bewerten (20).

Die größte Sorge unter einer Testosterontherapie gilt beim Patienten und Therapeuten der Prostata. Unter der Therapie werden bereits nach drei Monaten eine (physiologische) leichte Erhöhung des PSA-Wertes sowie eine Zunahme des Prostatavolumens zu sehen sein, die nach ungefähr zwölf Monaten ein Plateau erreichen. Ein erhöhtes Risiko für die Inzidenz eines Prostatakarzinoms besteht aufgrund der aktuellen Datenlage nicht (21–23).

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind unter einer Testosterontherapie nicht zu erwarten. Bei entsprechenden Vorerkrankungen sollten die Patienten vor und während der Therapie kardiologisch weiterbetreut werden. Vor diesem Hintergrund der zu erwartenden Wirkungsprofile sind in der Leitlinie der European Association of Urology Empfehlungen zur Therapieüberwachung formuliert, die in der obigen Tabelle zusammengefasst sind (Tabelle 2) (4).

Tabelle 2

Therapiekontrolle unter TRT

Folgen eines unbehandelten Altershypogonadismus: In den letzten Jahren ist die Erkenntnis gewachsen, dass die Mortalität unbehandelter hypogonadaler Männer höher ist als die eugonadaler Männer (24). Zudem konnte erstmals gezeigt werden, dass die Testosterontherapie das Mortalitätsrisiko eines hypogonadalen Diabetikers auf das eines eugonadalen Diabetikers reduziert (25). In zahlreichen Studien konnten weitere positive metabolische Effekte (Gewichtsreduktion, Verbesserung der Insulinresistenz) herausgearbeitet werden (19). Darüber hinaus ist aufgrund der erhöhten Inzidenz von Osteopenie und Osteoporose das Risiko für Spontanfrakturen erhöht.

Eine aktuelle australische Studie belegt zudem, dass sowohl verminderte als auch unphysiologisch erhöhte freie und Gesamt-Testosteronspiegel zu einer erhöhten Mortalität führen; die niedrigste Mortalität besteht bei normalen Testosteronspiegeln (26). In der Population von EMAS wurden die im Verlauf aufgetretenen Todesfälle sorgfältig analysiert: Danach sind niedrige Testosteronwerte und Störungen der Sexualfunktion unabhängige Parameter für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko (27).

Zusammenfassung

• Beim Altershypogonadismus des Mannes handelt es sich um eine ernst zu nehmende endokrine Erkrankung mit verschiedenen, nicht immer eindeutigen und zum Teil schwerwiegenden Symptomen, die die Lebensqualität und unbehandelt auch die Lebenserwartung einschränkt.
• Die Häufigkeit des Altershypogonadismus nimmt bei Komorbiditäten zu. Insbesondere Adipositas, aber auch Diabetes verstärken die Funktionseinschränkung der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse.
• Häufigste Erstsymptome sind Sexualfunktionsstörungen.
• Die Diagnose basiert auf klinischen Symptomen und erniedrigten Testosteronwerten.
• Die verfügbaren Präparate für eine Testosteronersatztherapie ermöglichen bei gesicherter Indikation und Ausschluss der Kontraindikationen eine wirksame und verträgliche Behandlung. Die regelmäßige Kontrolle verschiedener Sicherheitsparameter unter der Therapie ist erforderlich.
• Das Risiko für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms wird durch die TRT nicht erhöht. ▄

DOI: 10.3238/PersUro.2015.0911.04

Prof. Dr. med. Sabine Kliesch

Klinische Andrologie, Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, WHO Kooperationszentrum, Universitätsklinikum Münster

Interessenkonflikt: Die Autorin erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Dr. Kade und Jenapharm sowie Honorare für Vorträge von den Firmen Dr. Kade, Jenapharm, Lilly, Galenpharma und AMS.

@Literatur im Internet
www.aerzteblatt.de/lit3715

Literatur

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