ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Kardiologie 2/2015Molekulare Prinzipien in der Kardiologie: Die Basis für zukünftige Behandlungsansätze

SUPPLEMENT: Perspektiven der Kardiologie

Molekulare Prinzipien in der Kardiologie: Die Basis für zukünftige Behandlungsansätze

Dtsch Arztebl 2015; 112(38): [6]; DOI: 10.3238/PersKardio.2015.09.18.02

Konradi, Jürgen; Baldus, Stephan; Pfister, Roman

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Molekulare Erkenntnisse am Beispiel von Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz.

Foto: CanStockPhoto
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Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind unverändert die führende Todesursache in westlichen Ländern. So ist die Herzinsuffizienz in Deutschland die häufigste Ursache für Krankenhausaufnahmen bei Erwachsenen (1). In den letzten 60 Jahren hat sich die Sterblichkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen um mehr als zwei Drittel reduziert (2). Therapeutische Meilensteine, die hierfür verantwortlich zeichnen, sind die Erfolge in der kathetergestützten Behandlung des akuten Herzinfarktes, medikamentöse und apparative Maßnahmen zur Behandlung der Herzinsuffizienz.

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Trotz dieser medizinischen Erfolge wird die absolute Anzahl kardiovaskulär bedingter Todesfälle aufgrund der alternden Bevölkerung, der global wachsenden Population und epidemiologischer Verschiebungen im Spektrum kardiovaskulärer Erkrankungen zukünftig weiter ansteigen (35).

Die hämodynamisch orientierten Therapieansätze sowie die Adressierung der klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren scheinen in vielen Bereichen ausgereizt, so dass für die Bewältigung der anstehenden kardiovaskulären Krankheitslast neue Behandlungsansätze gefunden werden müssen.

Molekularbiologische Techniken der Grundlagenforschung haben in den letzten Jahren das Verständnis kardiovaskulärer Erkrankungen verbessert. Fortschritte in der molekularen Diagnostik und Therapie ermöglichen hoffentlich die baldige Translation dieser Erkenntnisse in die klinische Routine – mit dem Ziel, die Prognose kardiovaskulär erkrankter Patienten weiter zu verbessern. Im Folgenden sollen exemplarisch die molekularen Erkenntnisse und daraus resultierende potenzielle Behandlungsansätze für zwei kardiologische Krankheitsbilder – Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz – diskutiert werden.

Inflammation bei Vorhofflimmern

Inflammatorische Prozesse scheinen bei der Pathogenese von Vorhofflimmern eine wichtige Rolle zu spielen (Tabelle 1). Interessanterweise finden sich bei Risikoerkrankungen für Vorhofflimmern – wie Adipositas, Hypertonie und koronare Herzerkrankung – auch systemische Entzündungsreaktionen (3, 6, 7), was unter Berücksichtigung der später diskutierten molekularen Erkenntnisse auf eine kausale Bedeutung von Inflammation bei der Pathogenese von Vorhofflimmern hinweisend sein könnte.

Inflammation und Vorhofflimmern: Beobachtungen, die einen kausalen Zusammenhang suggerieren
Tabelle 1
Inflammation und Vorhofflimmern: Beobachtungen, die einen kausalen Zusammenhang suggerieren

Umgekehrt scheint auch Vorhofflimmern selbst eine Entzündungsreaktion auszulösen und zu unterhalten, was das Konzept des sich „selbst-unterhaltenden Vorhofflimmerns“ unterstützt (Grafik 1). So werden bei Patienten innerhalb von 15 Minuten nach Initiierung von Vorhofflimmern Entzündungsmediatoren wie lösliches CD40L freigesetzt (8), und nach erfolgreicher Elektrokardioversion fallen die initial erhöhten C-reaktiven Protein-(CRP-)Werte signifikant ab (9). Des Weiteren korrelieren Entzündungswerte wie CRP und Interleukin 6 bei Patienten mit Vorhofflimmern mit der Größe des linken Vorhofs und der Dauer des Vorhofflimmerns (10).

Wechselseitige Interaktionen zwischen inflammatorischen Prozessen und Vorhofflimmern auf molekularer Ebene
Grafik 1
Wechselseitige Interaktionen zwischen inflammatorischen Prozessen und Vorhofflimmern auf molekularer Ebene

Mechanistisch scheint die lokale Rekrutierung und Aktivierung von Entzündungszellen im Vorhof eine Rolle zu spielen (11).

Bei Patienten mit idiopathischem Vorhofflimmern und chronischem Vorhofflimmern bei struktureller Grunderkrankung ließ sich histologisch ein lymphomononukleäres Zellinfiltrat im Vorhofmyokard mit teilweise umgebender Myozytennekrose und Fibrose nachweisen, was bei Kontrollpatienten im Sinusrhythmus nicht gefunden wurde (12).

Konsistent dazu waren Oberflächenproteine, die für die Rekrutierung (Chemotaxe) von Monozyten relevant sind, bei Patienten mit Vorhofflimmern vermehrt exprimiert ebenso wie die Entzündungsmediatoren Tumornekrosefaktor-(TNF-)α und Interleukin 6, die von Makrophagen sezerniert werden (13). Bei akuter Entzündung nach Kardiotomie oder bei Vorhofflimmern infolge einer Druckbelastung des linken Ventrikels scheinen hingegen eher neutrophile Granulozyten von Bedeutung zu sein (7, 14).

Zusammenspiel der Zellreihen und Zytokine nur inkomplett verstanden

Tierexperimentell konnte zudem gezeigt werden, dass die Myeloperoxidase – ein von neutrophilen Granulozyten sezerniertes Schlüsselenzym – in einem Modell mit Angiotensin-II-induzierter Leukozytenaktivierung essenziell für die Vorhofflimmerempfänglichkeit ist. Kongruent dazu fanden sich bei Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte Myeloperoxidasekonzentrationen im Blut und im Vorhofmyokard (15). Insgesamt sind die differenzielle Funktion und das interaktive Zusammenspiel der verschiedenen inflammatorischen Zellreihen und Zytokine noch inkomplett verstanden. Es wurden aber in den letzten Jahren eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren und -modulatoren sowohl klinisch als auch experimentell mit Vorhofflimmern in Verbindung gebracht (11), die zukünftig bei der individuellen Therapiesteuerung und als eigener Therapieansatzpunkt dienen könnten (Grafik 1).

Bei der Unterhaltung des Vorhofflimmerns spielen Umbauprozesse („Remodelling“) im Vorhof sowohl strukturell wie elektrisch eine wichtige Rolle. Das elektrische Remodelling ist unter anderem gekennzeichnet durch Veränderungen in der atrialen Reizleitung, die beeinflusst wird von:

  • der kardiomyozytären Kalziumregulation,
  • resultierenden Effekten auf das Aktionspotenzial,
  • der extrazellularen Matrix und
  • Proteinen, die an der interzellularen Reizleitung beteiligt sind (Connexine).

In einer Vielzahl von in-vitro und tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass inflammatorische Zytokine wie TNF-α, plättchen-abhängiger Wachstumsfaktor und Myeloperoxidase substanzielle Effekte auf diese Remodellingprozesse haben und damit zur Unterhaltung und Stabilisierung von Vorhofflimmern beitragen können (11, 16). Inflammatorische, unter anderem Myeloperoxidase-abhängige, Prozesse führen außerdem sekundär zu strukturellen Umbauprozessen mit Fibrose (15), was ebenfalls zur Unterhaltung von Vorhofflimmern beiträgt.

Klinisch konnte gezeigt werden, dass Fibrosennachweis im Vorhofmyokard mittels Kardio-MRT mit dem Rezidivrisiko nach Pulmonalvenenisolation assoziiert ist (16). Experimentell verzögert Fibrose die Reizausbreitung (17) und gleichzeitig erhöhen Fibroblasten die Ektopie und Reentry-Prozesse im Vorhofmyokard, was die klinischen Beobachtungen gut erklärt (18).

Die klinisch gefürchtete Komplikation von Vorhofflimmern sind atriale Thromben und thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfall. Erhöhte Entzündungsmarker zeigen bei Patienten mit Vorhofflimmern ein erhöhtes Schlaganfallrisiko an (19), was eine mögliche Rolle von Entzündungsprozessen bei der atrialen Thrombenbildung suggeriert. Bei Patienten mit echokardiographisch nachweisbaren Spontanechos im linken Vorhof und schlechter linksatrialer Funktion, beides Korrelate für ein erhöhtes Embolierisiko, fanden sich erhöhte Werte von Interleukin 6, was physiologisch zu einer Thrombozytenaktivierung führt (16).

Bereits 15 Minuten nach Beginn von Vorhofflimmern sind parallel zur Freisetzung von inflammatorischen Markern wie Interleukin 6 oder lösliches CD40L spezifisch im Blut aus dem Koronarsinus eine gesteigerte Thrombozytenaktivierung und Thrombinbildung nachweisbar (8, 20), die durch die genannten Marker vermittelt sein kann (21, 22). Die lokal-atriale Rekrutierung von Entzündungszellen ins subendokardiale Gewebe kann zur Schädigung des Endothels und der Endothelfunktion beitragen. Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Embolieereignis fanden sich deutliche atriale Entzündungszellinfiltrate mit Überexpression von Gewebefaktor (einem Bestandteil der extrinsischen Gerinnungskaskade) und endothelialem von-Willebrand-Faktor, einem Thrombozytenaggregationsmolekül (23).

Antiinflammatorische Wirkstoffe reduzieren Vorhofflimmernrisiko

Bislang wurden klinisch noch keine spezifischen antiinflammatorischen Medikamente zur Prävention von Vorhofflimmern untersucht. Pleiotrop wirkende Medikamente mit auch antiinflammatorischer Wirkung wie ACE-Hemmer bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Statine nach Bypassoperation reduzieren das Risiko für Vorhofflimmern (24). Allerdings ist unklar, inwieweit dies tatsächlich auf die antiinflammatrischen Effekte zurückzuführen ist. Eine Behandlung mit Kortison und Colchizin kann das Vorhofflimmerrisiko nach Bypassoperation und nach Pulmonalvenenisolation reduzieren (2527), allerdings sind die Studienergebnisse inkonsistent und diese unspezifisch wirkenden Medikamente durch ihre multiplen Nebenwirkungen für den breiten klinischen Einsatz limitiert.

Zusammenfassend eröffnet das zunehmende Verständnis einzelner inflammatorischer Signalwege für die Entwicklung von Vorhofflimmern die Möglichkeit, diese Rhythmusstörung zu subtypisieren und individuelle Therapiestrategien anzupassen sowie spezifische Hemmsubstanzen für die einzelnen Signalwege zu entwickeln und evaluieren.

Vaskuläre Dysfunktion bei Herzinsuffizienz

Das Gefäßsystem bestimmt die Nachlast des Herzens und hat deshalb bei Herzinsuffizienz eine wichtige hämodynamische Bedeutung. Zentrales Steuerungsorgan ist das Endothel, das den Gefäßtonus und damit die Perfusion der nachgeschalteten Gewebe reguliert. Daneben beeinflusst das Endothel aber auch lokal Blutgerinnung, Stammzellmobilisierung, Umbauprozesse (Remodelling) der Gefäßstruktur und es spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation inflammatorischer Prozesse (2830). Der maßgebliche Mediator des Endothels ist Stickstoffmonoxid (NO), das neben anderen im Gefäßbett konstitutiv von der endothelialen NO-Synthetase (eNOS) produziert wird.

Physiologischer „Gegenspieler“ des NO sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wie Wasserstoffperoxid (H2O2) und Superoxidanionen (O2-). Letzteres reagiert mit NO zu Peroxynitrit (ONOO-), wodurch nicht nur die NO-Bioverfügbarkeit reduziert ist, sondern mit ONOO- ein besonders reaktives Oxidanz entstanden ist, welches die strukturelle Homogenität des umliegenden Gewebes verändern kann. Bei Reduktion der endothelialen Verfügbarkeit von NO ist die vasodilatierende Kapazität des Endothels eingeschränkt. Dies ist bei vielen kardiovaskulären Risikoerkrankungen – wie Hypertonie oder Diabetes – beschrieben und scheint eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Arteriosklerose zu spielen (31).

Herzinsuffizienz geht mit einer gesteigerten Produktion von ROS einher. Das resultierende Ungleichgewicht zwischen ROS und NO scheint mitverantwortlich zu sein für viele kardiale und vaskuläre Veränderungen bei Herzinsuffizienz, die weit über die reine Endotheldysfunktion aufgrund reduzierter endothelialer NO-Bioverfügbarkeit hinausgehen (32). Ursächlich für die gesteigerte ROS-Produktion sind unter anderem neurohumorale Faktoren, Hypoxie, reduzierter Scherstress am Endothel und inflammatorische Mediatoren unter anderem aus dem Myokard wie TNF-α oder aktivierten Granulozyten wie Myeloperoxidase (3234) (Grafik 2).

Schematische Übersicht der Signalwege, die bei Herzinsuffizienz über reaktive Sauerstoffspezies zur vaskulären Dysfunktion führen
Grafik 2
Schematische Übersicht der Signalwege, die bei Herzinsuffizienz über reaktive Sauerstoffspezies zur vaskulären Dysfunktion führen

Die gesteigerten ROS führen direkt zu strukturellen Umbauprozessen an den Gefäßen und indirekt über eine Inaktivierung von NO und Inhibition von eNOS sowie über eine Rückkoppelung über neurohumorale Systeme zu einer Störung der Gefäßfunktion (35, 36), was letztlich einen Progress der Herzinsuffizienz zur Folge hat (37).

Pathophysiologisch wirkt sich das Ungleichgewicht zwischen ROS und NO und die resultierende vaskuläre Dysfunktion bei Herzinsuffizienz über verschiedene Wege ungünstig aus. Die vaskuläre Steifigkeit und Funktionsstörung ist unter anderem auch mit dem Auftreten einer diastolischen Funktionsstörung und Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFPEF) assoziiert (38, 39). In einem aktuellen Konzeptpapier wird postuliert, dass das Ungleichgewicht zwischen ROS und NO und die resultierende vaskuläre Funktionsstörung den entscheidenden Initialschritt für die Pathogenese der HFPEF darstellen (40). Dies ist besonders von klinischem Interesse, da aufgrund demografischer Veränderungen die HFPEF zunehmend in den Vordergrund rückt (41) und bislang noch keine prognoseverbessernde Therapie verfügbar ist (Tabelle 2).

Effekte der vaskulären Dysfunktion, die zur Entwicklung und zum Progress der Herzinsuffizienz beitragen
Tabelle 2
Effekte der vaskulären Dysfunktion, die zur Entwicklung und zum Progress der Herzinsuffizienz beitragen

Klinisch konnte gezeigt werden, dass eine gestörte Endothelfunktion bereits in frühen Stadien der Herzinsuffizienz nachweisbar ist und einen rapiden Progress der Erkrankung anzeigt (42, 43). Umgekehrt zeigte eine erhaltene Endothelfunktion eine Erholung der linksventrikulären Funktion bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie an (44); ebenso ging eine therapeutische Verbesserung der peripheren Endo-thelfunktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit einem besseren klinischen Verlauf einher (45).

Unterbrechung der Prozesse ist auf unterschiedlichen Ebenen denkbar

Diese Beobachtungen machen die vaskuläre Dysfunktion im Rahmen der Herzinsuffizienz zu einem vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt. Interessanterweise haben Medikamente wie ACE-Hemmer und Beta-Blocker, welche bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Pumpfunktion die Prognose substanziell verbessern, positiven Effekt auf eine vaskuläre Dysfunktion (4648). Die Unterbrechung der zur vaskulären Dysfunktion führenden Prozesse ist auf unterschiedlichen Ebenen denkbar.

Kleinere Studien mit Antioxidantien wie Vitamin C oder Coenzym Q10, Hemmern der ROS-Produktion wie Allopurinol und Stimulantien des NO-Signalweges wie der Phosphodiesterase-5-Inhibitor Sildenafil zeigten bei Herzinsuffizienzpatienten zum Teil positive Effekte auf die Endothelfunktion oder auf den klinischen Verlauf, wobei diese Assoziation noch nicht konsistent demonstriert wurde (4954). Die Ergebnisse dieser ersten Studien zeigen aber die grundsätzliche Machbarkeit, den endothelialen NO-Signalweg bei Herzinsuffizienz zu beeinflussen.

Die Ergebnisse sollten allerdings nicht überbewertet werden, da die Patienten nicht explizit nach den für den eingesetzten Therapiemechanismus relevanten Phänotypen ausgewählt wurden und die eingesetzten Medikamente unspezifisch für den NO-Signalweg waren und deshalb die beobachteten klinischen Effekte über andere Signalwege positiv wie negativ beeinträchtigt werden konnten. Ein verbessertes Verständnis der molekularen Prozesse wird hier sowohl die Auswahl geeigneter Patienten als auch die Entwicklung spezifischer Therapieinterventionen ermöglichen.

Resümee

  • Das molekulare Verständnis der beiden diskutierten kardiologischen Krankheitsbilder und die Translation in die klinische Routine sind unterschiedlich weit fortgeschritten.
  • Aktivierte Entzündungszellen im Vorhof und nachgeschaltete Signalwege spielen eine wichtige Rolle bei der Initiierung und Unterhaltung von Vorhofflimmern. Unspezifische Antiphlogistika wie Kortison und Kolchizin können das Risiko für bestimmte Formen des Vorhofflimmerns reduzieren
  • Es wird spannend sein zu verfolgen, ob es der Kardiologie in den nächsten Jahren gelingen wird, nicht nur durch interventionelle Therapien, sondern auch durch ein erweitertes molekulares Verständnis der Erkrankungen und eine kausal darauf abzielende Therapie – zum Beispiel im Rahmen der Unterbrechung entzündlicher Signalwege – die Prognose von Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter zu verbessern.        

DOI: 10.3238/PersKardio.2015.09.18.02

Jürgen Konradi

Prof. Dr. med. Stephan Baldus

Priv.-Doz. Dr. med. Roman Pfister

Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Universität zu Köln

Interessenkonflikt: Priv.-Doz. Pfister erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3815

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Wechselseitige Interaktionen zwischen inflammatorischen Prozessen und Vorhofflimmern auf molekularer Ebene
Grafik 1
Wechselseitige Interaktionen zwischen inflammatorischen Prozessen und Vorhofflimmern auf molekularer Ebene
Schematische Übersicht der Signalwege, die bei Herzinsuffizienz über reaktive Sauerstoffspezies zur vaskulären Dysfunktion führen
Grafik 2
Schematische Übersicht der Signalwege, die bei Herzinsuffizienz über reaktive Sauerstoffspezies zur vaskulären Dysfunktion führen
Inflammation und Vorhofflimmern: Beobachtungen, die einen kausalen Zusammenhang suggerieren
Tabelle 1
Inflammation und Vorhofflimmern: Beobachtungen, die einen kausalen Zusammenhang suggerieren
Effekte der vaskulären Dysfunktion, die zur Entwicklung und zum Progress der Herzinsuffizienz beitragen
Tabelle 2
Effekte der vaskulären Dysfunktion, die zur Entwicklung und zum Progress der Herzinsuffizienz beitragen
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