ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Kardiologie 2/2015Kardiovaskuläre Prophylaxe: Wenn man Surrogatmarker „therapiert“

SUPPLEMENT: Perspektiven der Kardiologie

Kardiovaskuläre Prophylaxe: Wenn man Surrogatmarker „therapiert“

Dtsch Arztebl 2015; 112(38): [28]; DOI: 10.3238/PersKardio.2015.09.18.08

Erdmann, Erland

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Surrogate können ein nützliches Werkzeug zur Risikoeinschätzung oder Verlaufskontrolle sein. Jedoch bilden sie das Ausmaß eines Therapieerfolgs nur unvollständig ab. Beispiele aus der kardiovaskulären Prophylaxe.

Das Ziel jeder prophylaktischen Behandlung ist es, dem Patienten ein besseres und/oder längeres Leben zu ermöglichen. Eine Therapie ist einer anderen letztlich nur dann überlegen, wenn sie Krankheiten heilt oder Beschwerden lindert – und nicht, wenn sie lediglich Laborwerte oder weniger relevante Symptome beeinflusst. Deshalb definiert ein gutes Studiendesign möglichst viele eindeutig bestimmbare medizinische Ereignisse als Endpunkte (Beispiel: Tod durch Herzinfarkt) und möglichst wenige Surrogatmarker (Beispiele: Blutzucker, Blutdruck, Extrasystolen). Zudem ist zu beachten, dass die Wirkung einer Therapie auf einen Surrogatmarker nur sehr bedingt auf das eigentlich interessierende medizinische Phänomen übertragen werden kann, weil

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  • ein statistischer Zusammenhang nicht unbedingt eine Kausalität beweist und
  • das Auftreten von Krankheiten fast nie nur von einem krankhaft veränderten Parameter abhängt.

In speziellen Fällen kann der Einsatz von Surrogatmarkern durchaus nützlich oder sogar unumgänglich sein. Erkenntnisse aber, die vorwiegend aus ihrer Beobachtung und Wertung resultieren, sind immer mit der notwendigen Skepsis zu betrachten, da durch die indirekte Messung eines vermeintlichen Krankheitsgeschehens falsche Rückschlüsse nicht selten sind. Dazu einige Beispiele aus der kardiovaskulären Prophylaxe.

Allgemein bekannt ist das Ergebnis der CAST-Studie: Die geprüften, prophylaktisch nach Herzinfarkt gegebenen Antiarrhythmika beseitigten zwar die Arrhythmien erfolgreich, steigerten aber die Mortalität deutlich. Diese Tatsache wurde – wie auch bei den folgenden Beispielen – erst bemerkt, als man prospektive, kontrollierte Studien an einer großen Zahl von Patienten durchgeführt hatte.

Nierenfunktion und kardiovaskuläres Risiko: Patienten mit niedriger glomerulärer Funktion haben ein deutlich erhöhtes Herzinfarkt-, Schlaganfalls- und Mortalitätsrisiko. Bardenoxolon verbesserte zwar die Nierenfunktion hochsignifikant und reduzierte das Gewicht um etwa fünf Kilogramm bei Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion und kardiovaskulären Erkrankungen, dafür nahm aber die Sterblichkeit zu (1).

Homocystein und kardiovaskuläres Risiko: Erhöhte Homocystein-Spiegel sind Prädiktoren für ein wesentlich erhöhtes Risiko an Herzinfarkten und Schlaganfällen, insbesondere bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit. Durch Gabe von Vitamin B-Kombinationspräparaten können hohe Homocys-tein-Spiegel effektiv gesenkt werden. Dennoch wird dadurch das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung nicht vermindert (2).

HDL und kardiovaskuläres Risiko: Ein verminderter Spiegel an High Density Lipoprotein (HDL) wird ebenfalls mit einem erhöhten Herz-Kreislauf-Risiko assoziiert. Einem hohen HDL-Spiegel hingegen wird ein protektiver Effekt vor Herzinfarkt und Schlaganfall zugeschrieben. Die CETP-Inhibitoren Torcetrapib (3) und Dalcetrapib (4) führen zu einem deutlichen Anstieg der HDL-Spiegel (70 Prozent beziehungsweise 40 Prozent). Dennoch stiegen unter dieser Medikation Herz-Kreislauf-Komplikationen und Mortalität an. Daraufhin wurden alle diesbezüglichen laufenden Studien abgebrochen.

Insulinresistenz und kardiovaskuläres Risiko: Hohe HbA1c-Werte und Insulinresistenz sind eindeutig mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität assoziiert. Der duale PPARα/γ-Agonist (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor Agonist) Aleglitazar steigert die Insulinsensitivität des peripheren Gewebes, senkt Blutzucker, Blutdruck, Entzündungsparameter sowie LDL und erhöht HDL. Leider mussten alle Studien bei Diabetikern oder Prädiabetikern wegen ausgeprägter kardiovaskulärer Nebenwirkungen und erhöhter Letalität abgebrochen werden (5).

LDL und kardiovaskuläres Risiko: Schon vor mehreren Jahren fiel auf, dass eine Erhöhung der Statindosis das LDL zwar weiter senkt, dies aber keineswegs immer eine Reduktion der Mortalität zur Folge hat. Dies schien lediglich beim akuten Koronarsyndrom (ACS) zuzutreffen (6). In der PROVE-IT-TIMI 22-Studie beispielsweise wurde Atorvastatin 80 mg mit Pravastatin 40 mg verglichen. Nach zwei Jahren wurde Atorvastatin einem deutlich reduzierten LDL (62 versus 95 mg/dL), aber einer nicht signifikanten Reduktion der Mortalität (2,2 versus 3,2 Prozent) zugeordnet (6).

Demgegenüber wurde in drei kontrollierten Großstudien kein auch noch so kleiner Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen 80 mg Atorvastatin und 20 mg Simvastatin oder 10 mg Atorvastatin gefunden – obwohl die LDL-Werte unter der höheren Statindosis deutlich absanken (79). Nun könnte man annehmen, die Untersuchungszeiten seien mit einem mittleren Follow-up von fünf bis sieben Jahren zu kurz gewesen. Das mag sein. Es gibt aber keinen Beweis dafür, dass ein zehnjähriges Follow-up ein anderes Resultat gezeigt hätte. Es ist erstaunlich, dass die kardiovaskuläre Risikoreduktion in diesen Studien nur durch Generierung eines zusammengesetzten Endpunktes signifikant erschien – bei absolut unveränderter Mortalität!

Jedem Arzt, der kardiovaskuläre Risikopatienten behandelt, stellt sich die Frage, ob weitere Lipidsenker verordnet werden sollten, wenn sich das LDL mit einer Statin-Monotherapie nicht in den von Leitlinien vorgeschlagenen Bereich (<100 mg/dL respektive < 70 mg/dL bei sehr hohem Risiko) senken lässt. In dieser Situation bietet sich für diese Patienten nur Ezetimib an, da alle anderen additiv zu Statinen eingesetzten Medikamente (Niacin, Fenofibrat, Aleglitazar, Omega-3-Fettsäuren) in kontrollierten Studien nur die Laborwerte verbesserten, aber weder die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse noch die Todesrate senkten (5, 1013).

Das Ergebnis der über zehn Jahre laufenden IMPROVE-IT-Studie scheint auf den ersten Blick ein sehr viel günstigeres Ergebnis mit Ezetimib gezeigt zu haben (14). 18 144 Patienten wurden etwa zehn Tage nach einem akuten Koronarereignis entweder mit 40 mg Simvastatin + 10 mg Ezetimib oder mit 40 mg Simvastatin + Placebo behandelt. Nach dieser vom wissenschaftlichen Gesichtspunkt aus erfreulich langen Therapiezeit sank nach sieben Jahren nicht nur das LDL deutlich, auch der primäre Endpunkt der Studie (Tod aus kardiovaskulärer Ursache, wesentliches Koronarereignis oder nichttödlicher Schlaganfall) nahm signifikant um zwei Prozent ab.

Schaut man sich die Ergebnisse aber genauer an, so traten zwar weniger Herzinfarkte auf (13,1 statt 14,8 Prozent) und weniger Schlaganfälle (4,2 statt 4,8 Prozent), die Zahl der Todesfälle war aber gleich (15,4 Prozent mit Ezetimib statt 15,3 Prozent ohne). Wenn eine Veränderung der Mortalität trotz Abnahme der wesentlichen kardiovaskulären Zwischenfälle noch nicht einmal im Trend zu erkennen ist, könnte man folgern, dass Ezetimib die Letalität aufgrund anderer Ursache etwas erhöht hat.

Gibt es für diese Annahme Beispiele? Tatsächlich senkt Acetylsalicylsäure (ASS) in den meisten Studien zur Primärprophylaxe zwar die Zahl der Herzinfarkte, nicht aber die Mortalität, da die günstigen Wirkungen durch die vermehrten gastrointestinalen und anderen Blutungskomplikationen aufgehoben werden (15). Diese Tatsache wird übrigens durch die Japanese Primary Prevention Project-Studie an 14 464 Patienten (60–85 Jahre) mit Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus bestätigt (16). Es traten unter 100 mg ASS täglich zwar signifikant weniger Herzinfarkte (0,3 statt 0,58 Prozent) und weniger transitorische ischämische Attacken (0,26 statt 0,49 Prozent) auf, dafür aber mehr Blutungen (0,86 statt 0,51 Prozent) mit den entsprechenden Komplikationen, so dass die Gesamtmortalität in beiden Gruppen nach fünf Jahren absolut gleich war (16).

Es ist also gar nicht so außergewöhnlich, dass Surrogatparameter durch Medikamente verbessert werden, das eigentliche Therapieziel, längeres Überleben, aber verfehlt wird. Gerade bei einer prophylaktischen Therapie gilt es immer, Nebenwirkungen, die auf den ersten Blick selten sind, besonders zu berücksichtigen. Tatsächlich gibt es viele Hinweise dafür, dass selbst in großen kontrollierten Studien nicht immer alle Nebenwirkungen registriert werden und erst nach der Zulassung bei häufigerem Gebrauch der Medikamente auffallen.

Dies scheint auch für die LDL-Senkung durch Statine zuzutreffen, bei denen nicht alle unerwünschten Wirkungen veröffentlicht wurden und teilweise noch unter Verschluss sind (17). In einem Aufsehen erregenden Artikel wies kürzlich das British Medical Journal darauf hin, dass selbst Wissenschaftler, die an den relevanten Statinstudien teilgenommen hatten, oft keinen Zugang zu den individuellen Nebenwirkungsdaten der Probanden bekamen (18).

Fazit

  • Das Ziel einer prophylaktischen Behandlung ist es, dadurch ein besseres oder ein längeres Leben zu ermöglichen.
  • Wenn lediglich Surrogatparameter, und seien sie noch so wichtige Einzelfaktoren, verändert werden, die Mortalität aber unverändert bleibt, kann man eine derartige Therapie zumindest nicht generell empfehlen.

DOI: 10.3238/PersKardio.2015.09.18.08

Prof. Dr. med. Erland Erdmann

Klinik für Kardiologie, Angiologie, Pneumologie und Internistische Intensivmedizin
Herzzentrum der Universität zu Köln

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3815

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