ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2015Hämatologische Malignome: Neue Therapieziele und Substanzen

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Hämatologische Malignome: Neue Therapieziele und Substanzen

Siegmund-Schultze, Nicola

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Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in stabiler Remission wird das Beenden einer Therapie zur Option, die Bedingungen werden zurzeit konkretisiert. Für die Behandlung des multiplen Myeloms sind nun auch Antikörper in der Prüfung.

Chronische myeloische Leukämie: Häufigste Ursache sind Translokationen zwischen Chromosom 22 (re. oben) und Chromosom 9 (li.). Dabei entsteht das Fusionsgen BCR-ABL. Foto: SPL/Agentur Focus
Chronische myeloische Leukämie: Häufigste Ursache sind Translokationen zwischen Chromosom 22 (re. oben) und Chromosom 9 (li.). Dabei entsteht das Fusionsgen BCR-ABL. Foto: SPL/Agentur Focus

Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) hat sich das Spektrum leitliniengerechter Therapien in den vergangenen Jahren um wichtige Substanzen erweitert, sie verbessern die Prognose und sie etablieren sich sukzessive auch in der Erstlinientherapie. Das wurde deutlich, als Prof. Guiseppe Saglio von der Universität Turin bei der 20. Jahrestagung der European Haematology Association (EHA) in Wien die Zuhörer fragte: „Welches Medikament würden Sie einer 64-jährigen Patientin mit neu diagnostizierter BCR-ABL-positiver CML in der chronischen Phase geben, die keine kardiovaskulären Ereignisse in der Anamnese hat und eine vergleichsweise gute Prognose?“ 54 Prozent der Zuhörer, entschieden sich für Imatinib, den Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der ersten Generation, die meisten in einer Dosierung von 400 mg pro Tag, einige hätten Imatinib 600 mg täglich dosiert, 34 Prozent würden den Zweitgenerations-TKI Nilotinib zweimal täglich 300 mg geben und 12 Prozent entschieden sich für Dasatinib 100 mg am Tag. Alle Voten wären durch Empfehlungen des European LeukemiaNET (ELN) abgedeckt, in Deutschland durch die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. Der CML-Experte Saglio verschrieb seiner Patientin Nilotinib 300 mg zwei Mal am Tag.

Molekulare Response ist der sensibelste Verlaufsparameter

Die Compliance war gut, das Ansprechen exzellent. Es wird nach den Empfehlungen der ELN bewertet über die Zytogenetik und die molekulare Response (MR). Die MR wird bestimmt über die Zahl der Transkripte des für die BCR-ABL-positive CML ursächlichen Fusionsgens BCR-ABL, gemessen mit Hilfe der Real-Time-quantitativen PCR (RQ-PCR) und angegeben als prozentuales Verhältnis der Kopienzahl von BCR-ABL zu Kontrollgenen nach internationaler Skala. Die MR gilt als sensibelster Verlaufsparameter für die Erkrankung. Die Zahl der BCR-ABL-Transkripte sank bei der Patientin in drei Monaten auf 0,006 Prozent, entsprechend einer Reduktion um mehr als vier Logstufen (MR4; BCR-ABL ≤ 0,01 Prozent), definiert als tiefe MR. Nach einiger Zeit aber erhöhten sich die Cholesterinwerte und Leberenzyme, Nilotinib wurde dosisreduziert, dann probatorisch abgesetzt, die Laborwerte besserten sich. „Die Patientin ist seit 14 Monaten in kompletter Remission ohne Therapie mit einer Reduktion der BCR-ABL-Transkripte auf 0,001 Prozent und damit einer MR5“, berichtete Saglio. Die Kasuistik sei nicht gedacht als Vorbild zum Absetzen von Medikamenten, aber als beispielhaft dafür, dass sich ein tiefes Ansprechen heute bei vielen Patienten erreichen lasse.

Dieses ist ein prädiktiver Marker für ein gutes Langzeitergebnis. „Eine MR4 oder höher ist aber auch unser Ziel auf dem Weg zur Remission ganz ohne Therapie und dieses wird mit Nilotinib oder Dasatinib in der ersten Linie deutlich häufiger ereicht als mit Imatinib“, fasste Prof. Simone Soverini, Universität Bologna, die aktuelle Datenlage zusammen. Dazu gehören die SechsJahres-Ergebnisse der ENESTnd-Studie, die Timothy P. Hughes von der Universität Adelaide in Australien zusammen mit internationalen Kollegen vorstellte (1). Erwachsene mit neu diagnostizierter BCR-ABL-positiver CML in der chronischen Phase waren randomisiert worden in einen Arm mit 300 mg Nilotinib (NIL) zweimal pro Tag (n = 282; NIL 600), 400 mg Nilotinib zweimal täglich ( n = 281; NIL 800) oder 400 mg Imatinib (IM) ein Mal am Tag (n = 283). 80–84 Prozent der Probanden der drei Gruppen waren auch nach sechs Jahren noch in der Studie. Eine gute molekulare Response (BCR-ABL ≤ 0,1 Prozent) hatten 61,1 Prozent in der IM-Gruppe und 77,3 und 79,0 Prozent in den Armen NIL 600 und NIL 800 (p jeweils < 0,0001 [NIL vs. IM]). Eine MR4,5 (BCR-ABL ≤ 0,0032 Prozent) erreichten 55,7 und 54,8 Prozent unter NIL 600 und NIL 800, aber nur 32,9 Prozent unter Imatinib (p je < 0,0001 Prozent). Die MR4,5-Raten lagen nach sechs Jahren mit 72 bis 75 Prozent bei den Patienten am höchsten, bei denen die BCR-ABL-Transkripte binnen drei Monaten auf ≤ 1 Prozent gefallen waren, und dies war bei mehr als dreimal so vielen Nilotinib- als Imatinibbehandelten der Fall. Zum CML-bedingten Versterben kam es bei sechs und vier Teilnehmern unter NIL 600 und 800 und bei 16 Patienten im Imatinibarm. Ödeme waren seltener, kardiovaskuläre Ereignisse aber häufiger bei Nilotinib als bei Imatinib. Solche Unterschiede im Nebenwirkungsprofil sollten bei der Wahl der Substanzen berücksichtigt werden, sagte Hughes.

In der forscherinitiierten GINEMA-CML0811-Studie (Phase-III) wurde die Frage der Stabilität eines tiefen Ansprechens auf Nilotinib (600–800 mg) in der Erstlinie bei früher, chronischer CML untersucht (2). Der primäre Endpunkt war eine MR4 nach zwei Jahren. 46 Prozent der 130 Probanden mit früher chronischer Erkrankung erreichten diesen Endpunkt, eine MR4 stabilisierte sich langfristig (24–37 Monate) bei 30 Prozent der Gesamtgruppe.

Immer mehr CML-Patienten in anhaltender, tiefer Remission

In ähnliche Richtung weist das Endergebnis der ENEST1st-Studie, eine prospektive offene Phase IIIb-Untersuchung zu Nilotinib, über die Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus von der Universitätsklinik Jena beim Kongress der EHA berichtete (3). 1 089 Patienten mit neu diagnostizierter chronischer CML hatten teilgenommen, fast 17 Prozent vortherapiert mit Imatinib für maximal drei Monate. Die finale Auswertung erfolgte nach 24 Monaten Nilotinib 300 mg zwei Mal täglich. 19,1 Prozent brachen die Studie ab, die meisten – 11,7 Prozent – wegen unerwünschter Effekte.

Schon drei Monate nach Therapiestart lagen bei 78,5 Prozent der Patienten die BCR-ABL-Level ≤ 1 Prozent, nach zwei Jahren bei 80,4 Prozent. Eine MR4 (BCR-ABL ≤ 0,01 Prozent) erreichten 55,2 Prozent nach zwei Jahren, 38,6 Prozent sogar eine MR4,5. Die Gesamtüberlebensrate betrug 98,9 Prozent.

Auch die Erstlinientherapie mit Dasatinib lasse für viele Patienten die therapiefreie Remission, also eine Heilung, in greifbare Nähe rücken, sagte Soverini und bezog sich auf die DASISION- und auf die NordCML006-Studie. In dieser erreichten 61 Prozent in drei Jahren Dasatinib (100 mg/Tag) eine MR4,5 (4). „Anders als Imatinib haben einige Zweitgenerations-TKI wie Nilotinib direkt antiangiogene Effekte und könnten die Vaskularisation der Stammzellnische im leukämischen Knochenmark hemmen“, so Prof. Dr. med. Peter Valent von der Medizinischen Universität Wien. Ob Nilotinib deshalb stärker wirke als Imatinib, sei aber nicht bekannt.

Auch Kombinationen von Interferonen mit TKI werden als Absetzstrategien geprüft, und künftig dürften immer mehr Patienten Kandidaten für solche Strategien werden. Soverini: „Jetzt müssen aus Studien Antworten kommen auf die Fragen: Wie lang sollten TKI mindestens gegeben werden, bevor Absetzversuche sinnvoll sind, und was ist das zeitliche Minimum einer stabilen Remission: ein Jahr, zwei Jahre?“ Und wenn eine MR4 oder MR4,5 künftig als Grenze für ein mögliches Absetzen Bedeutung bekäme, müssten Sensitivität, Qualitätskontrolle und Standardisierung der RQ-PCR noch besser werden.

Weiterentwicklungen in Diagnostik und Therapie haben eine Phase des Umbruchs ausgelöst bei der Behandlung der CML. „Wir müssen uns auf Absetzstrategien vorbereiten“, meint Hochhaus. Die Bemühungen, die Versorgung nach neuesten Standards flächendeckend zu sichern und die niedergelassenen Ärzte noch mehr einzubeziehen, würden verstärkt, zum Beispiel in der Deutschen CML-Allianz.

Beim multiplen Myelom lassen sich Langzeitremissionen selten erzielen, und so wird vor allem für ältere Patienten angestrebt, die Krankheit bei stabiler Nierenfunktion, möglichst geringem Knochenabbau ohne Transfusionen bei guter Lebensqualität zu kontrollieren (5).

Antikörper mit völlig neuem immunstimulierenden Effekt

Zu den innovativen Substanzen gehören Histondeacetylase-Inhibitoren wie Panobinostat, neue Proteasominhibitoren und Antikörper. Elotuzumab zum Beispiel bindet an das Protein SLAMF7, das auf Myelomzellen und natürlichen Killerzellen (NK) exprimiert wird, nicht aber auf normalen Zellen. „Elotuzumab hat einen neuartigen, dualen Wirkmechanismus: Es aktiviert NK-Zellen und markiert Myelomzellen für das Immunsystem“, sagte Dr. Meletios Dimopoulos, Universität Athen, der Daten der ELOQUENT-2-Studie präsentierte (6). Darin wurden 646 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom randomisiert in eine Gruppe, die Lenalidomid, Dexamethason und Elotuzumab erhielt oder die Zweierkombination ohne Antikörper (Kontrolle; [7]). Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach zwei Jahren lag im Prüfarm bei 41und bei 27 Prozent im Kontrollarm, das mediane PFS war von 14,9 auf 19,4 Monate verlängert (Kontroll- vs. Prüfarm) und das Risiko für Progression oder Tod signifikant um 30 Prozent reduziert. In den zytogenetischen Hochrisikogruppen waren die Unterschiede im PFS mit sieben bis zehn Monaten noch größer. Auch in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ergab das Hinzufügen von Elotuzumab in einer Phase-II-Studie mit 152 refraktären oder resistenten Patienten einen Vorteil: Das mediane PFS betrug 6,9 Monate in der Zweier- und 9,7 Monate in der Dreierkombination (8). Ein Antrag für die Zulassung in Europa ist gestellt und angenommen worden.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet :
www aerzteblatt.de/lit3815
oder über QR-Code.

1.
Hughes TP, Larson RA, Kim DW: Efficacy and safety of Nilotinib vs. Imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: 6-year follow-up of ENESTnd. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # P228.
2.
Castagnetti F., Gugliotta G, Breccia M, et al.: Deep molecular response to Nilotinib as first line treatment of BCR-ABL+ CML. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # P230.
3.
Hochhaus A, Rosti G, Cross NCP, et al.: Efficacy and safety of frontline nilotinib in 1089 european patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENEST1st final analysis. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # S486.
4.
Hjörth-Hansen H, Stenke L, Soderlund S, et al.: Dasatinib induces fast and deep responses in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients in chronic phase: clinical results from a randomised phase-2 study (NordCML006). Eur J Haematol 2015; 94: 243–50 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Röllig C, Knop S, Bornhäuser M: Multiple Myeloma. Lancet 2015; 385: 2197-208 CrossRef
6.
Dimopoulos M, et al.: ELOQUENT-2: A phase 3, randomized, open-label study of lenalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # S471.
7.
Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al.: Elotuzumab therapy for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1505654 CrossRef
8.
Jakubowiak A, et al.: A randomized, open-label, phase 2 study of bortezomib, an dexamethasone with or without elotuzumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # S103-
1.Hughes TP, Larson RA, Kim DW: Efficacy and safety of Nilotinib vs. Imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: 6-year follow-up of ENESTnd. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # P228.
2.Castagnetti F., Gugliotta G, Breccia M, et al.: Deep molecular response to Nilotinib as first line treatment of BCR-ABL+ CML. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # P230.
3.Hochhaus A, Rosti G, Cross NCP, et al.: Efficacy and safety of frontline nilotinib in 1089 european patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENEST1st final analysis. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # S486.
4.Hjörth-Hansen H, Stenke L, Soderlund S, et al.: Dasatinib induces fast and deep responses in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients in chronic phase: clinical results from a randomised phase-2 study (NordCML006). Eur J Haematol 2015; 94: 243–50 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Röllig C, Knop S, Bornhäuser M: Multiple Myeloma. Lancet 2015; 385: 2197-208 CrossRef
6.Dimopoulos M, et al.: ELOQUENT-2: A phase 3, randomized, open-label study of lenalidomide/dexamethasone with or without elotuzumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # S471.
7.Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al.: Elotuzumab therapy for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1505654 CrossRef
8.Jakubowiak A, et al.: A randomized, open-label, phase 2 study of bortezomib, an dexamethasone with or without elotuzumab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. 20. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vom 11.–14. Juni in Wien, Abstr. # S103-

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