ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2015Schilddrüsenkarzinome: Resektion innerhalb von Behandlungskorridoren

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Schilddrüsenkarzinome: Resektion innerhalb von Behandlungskorridoren

Dtsch Arztebl 2015; 112(39): [10]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.03

Dralle, Henning

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Aktuelle Strategien einer individualisierten karzinomtyp- und stadienorientierten Chirurgie

Schilddrüsenkarzinome umfassen fünf Haupttypen (1), die sich klinisch, tumorbiologisch, histo- und molekularpathologisch sowie hinsichtlich der Therapiestrategien wesentlich unterscheiden. Der Großteil der Schilddrüsenkarzinome (circa 95 Prozent) geht vom Follikelepithel aus. Davon abzugrenzen sind die medullären, von den parafollikulären Zellen ausgehenden Karzinome. Die differenzierten Follikelzellkarzinome sind zumindest initial meist zur Radiojodaufnahme und Thyreoglobulinsynthese und -sekretion fähig, medulläre Karzinome synthetisieren und sezernieren in aller Regel Kalzitonin und CEA und weisen keinen Jodstoffwechsel auf. Metastasen radiojodaufnehmender Schilddrüsenkarzinome können daher mit Radiojod therapiert werden, Metastasen medullärer Karzinome jedoch nicht.

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Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der Schilddrüsenkarzinome (Bildgebung, Molekularpathologie, Nachsorge) sind dem Ziel einer individualisierten Therapie nähergekommen (2, 3). Hauptgrund für die Notwendigkeit einer Neujustierung der bisherigen Therapieempfehlungen ist die weltweit enorme Zunahme der Schilddrüsenkarzinome, zumeist papillärer Mikrokarzinome mit nahezu unbeeinträchtigter Prognose (4, 5). Für die Chirurgie bedeutet dies, Therapiekonzepte zu entwickeln, die die Nachteile einer Übertherapie vermeiden, ohne dass damit Prognoseeinschränkungen verbunden sind.

Papilläre Karzinome

Papilläre Karzinome (PTC; circa 80–85 Prozent) sind durch einen beträchtlichen Anteil inzidenteller, das heißt erst postoperativ oder autoptisch zufällig entdeckter Mikrokarzinome (PTMC), häufige Multifokalität, und ein bevorzugt lymphogenes Ausbreitungsmuster gekennzeichnet. Die Frequenz von Fernmetastasen korreliert mit der Anzahl lokoregionärer Lymphknotenmetastasen (6). Bei inzidentellen papillären Mikrokarzinomen ohne zytologische Besonderheiten (zum Beispiel Tall-Zell-Variante) sind Metastasen sowohl lokoregionär als auch distant eine Rarität (7), so dass insbesondere beim postoperativem Zufallsbefund eines solitären klassischen PTMC nach heutiger Sicht eine komplettierende Nachoperation in aller Regel nicht erforderlich ist (8).

Hinsichtlich der Frage, ob nichtmetastasierte intrathyreoidale klassische PTMC bei prätherapeutisch sonographisch-zytologischem Nachweis außer einer regelmäßigen Kontrolle überhaupt einer operativen Entfernung bedürfen (9), besteht wegen unzureichender Evidenz für ein solches Konzept noch kein Konsens.

Während bei nodal-positiven und extrathyreoidal invasiven PTC die totale Thyreoidektomie und befallsorientierte Lymphknotendissektion unverändert als chirurgischer Standard akzeptiert ist, hat sich gezeigt, dass Patienten ohne Lymphknotenmetastasen von einer prophylaktischen Lymphknotendissektion kaum profitieren (8). Hauptargumente hierfür sind, dass das Rezidivrisiko bei intraoperativ nicht entfernten, somit primär nicht nachgewiesenen Mikrometastasen geringer ist als zu erwarten; zudem ist das onkologische Outcome nicht signifikant schlechter als mit Lymphadenektomie. Das höher als bei alleiniger Thyreoidektomie zu kalkulierende Komplikationsrisiko – insbesondere hinsichtlich einer postoperativ permanent substitutionspflichtigen Hypokalzämie – rechtfertigt daher nicht den (wenn überhaupt bestehenden) Vorteil eines exakten Stagings.

Ob PTC-Patienten mit einer BRAF-Mutation gegenüber solchen ohne BRAF-Mutation von einer Erweiterung des Resektionskonzeptes im Bereich der lokoregionären Lymphknoten profitieren, konnte bislang nicht überzeugend belegt werden (10).

Follikuläre Karzinome

Follikuläre Karzinome (FTC; circa 10–15 Prozent) sind bei Primärmanifestation meist doppelt so groß wie papilläre Karzinome. Histopathologisch und klinisch sind hinsichtlich der chirurgischen und radiojodtherapeutischen Behandlung zwei Subtypen zu unterscheiden (1):

  • Minimal-invasives FTC (MIFTC) mit nur mikroskopischem Tumorkapseleinbruch und mit oder ohne intratumurale Gefäßinvasion ohne signifikant erhöhtes Fernmetastasenrisiko;
  • Breit-invasives FTC (WIFTC), bei dem neben einer breiten Tumorkapselinvasion zumeist zahlreiche Gefäßinvasionen vorliegen und ein deutlich erhöhtes Fernmetastasenrisiko besteht.

Wegen des beim MIFTC äußerst geringen Fernmetastasenrisikos kann – ohne Gefäßinvasion und erst postoperativ histologischer Diagnose – nach nichttotaler Thyreoidektomie unabhängig von der Primärtumorgröße auf eine komplettierende Nachoperation und Radiojodtherapie verzichtet werden.

Prophylaktische Lymphknotendissektionen sind beim FTC in aller Regel nicht erforderlich, da Lymphknotenmetastasen nahezu ausschließlich in Verbindung mit Fernmetastasen vorkommen.

Wenig differenzierte Karzinome

Wenig differenzierte Schilddrüsenkarzinome (PDTC; circa < 2 Prozent) entwickeln sich aus papillären oder follikulären Malignomen, aber auch de novo. Morphologisch und prognostisch nehmen PDTC eine Intermediärposition zwischen den differenzierten (PTC, FTC) und undifferenziert/anaplastischen Karzinomen ein. Mikroskopisch weisen PDTC insuläre, trabekuläre oder solide Wachstumsformen auf, anhand derer die Diagnose entsprechend der Turinklassifikation gestellt wird (11). Das chirurgische Konzept besteht in einer wenn technisch möglich radikalen Thyreoidektomie und befallsorientierten Kompartment-Lymphadenektomie (8). Adjuvant sollte routinemäßig eine Radiojodtherapie erfolgen, nach R2-Resektion auch externe Radiatio.

Undifferenzierte Karzinome

Mit einer karzinomspezifischen Letalität von über 90 Prozent und durchschnittlichen Überlebensraten von sechs (bis zwölf) Monaten sind undifferenzierte Karzinome (UTC; circa < 2 Prozent) die aggressivsten Schilddrüsenkarzinome. Zur Therapieplanung und zum Ausschluß anderer lokal fortgeschrittener, in der Regel nicht chirurgisch zu behandelnder Malignome (zum Beispiel malignes Lymphom), ist eine exakte histopathologische, gegebenenfalls immunhistochemische Diagnose erforderlich. Die Durchführung einer prätherapeutisch therapiestratifizierenden Feinnadel- oder Stanzbiopsie ist daher zumeist notwendig. Die Rolle der Chirurgie besteht beim UTC in der Resektion resektabler Tumoren vor oder nach einer radiotherapeutischen beziehungsweise multimodalen Behandlung (8). Radikale Tumorentfernung mit multimodaler Therapie kann mit einer verbesserten Überlebenschance verbunden sein (12).

Medulläre Karzinome

Medulläre Karzinome (MTC; circa 5 Prozent) treten bei etwa 25 Prozent der MTC-Patienten in erblicher Form auf. Die krankheitsverursachenden Keimzellmutationen finden sich im RET-Protoonkogen. Es besteht eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation, das heißt, unterschiedlichen Mutationen beziehungsweise Mutationsgruppen können folgenden Risikogruppen zugeordnet werden (13):

  • höchstes Risiko (Mutation im Codon 918, MTC schon im ersten Lebensjahr),
  • hohes Risiko (Mutation im Codon 634, MTC in den ersten Lebensjahren) und
  • niedriges Risiko (Mutationen anderer Codons mit MTC im Kindes- und Jugendalter oder später).

Der individuelle Manifestationszeitpunkt auch innerhalb der genannten Risikogruppen ist jedoch sehr variabel, so dass sich der Operationszeitpunkt nach dem aktuellen Kalzitoninwert richtet (14).

Medulläre Karzinome besitzen keinen Jodstoffwechsel, der chirurgischen Therapie kommt daher beim MTC eine Schlüsselstellung zu. Wie beim PTC korreliert die Fernmetastasenrate mit der Frequenz befallener Lymphknoten (15).

Im Gegensatz zum PTC tritt die hämatogene Metastasierung jedoch beim MTC bereits bei sehr kleinen, nur wenige Millimeter großen Tumoren auf, so dass die Früherkennung von sporadischen MTC durch das Kalzitoninscreening und beim hereditären MTC durch das genetische Familienscreening von entscheidender Bedeutung ist.

Das Hauptproblem bei der Frühdiagnose sporadischer MTC sind basale Kalzitoninwerte im Graubereich (Frauen < 50 pg/mL; Männer < 100 pg/mL; Referenzbereich < 10 pg/mL) (16), da hierbei sowohl eine als alleiniger Befund nicht behandlungsbedürftige gutartige Vermehrung der Kalzitonin-produzierten C-Zellen (C-Zell-Hyperplasie, CCH) vorliegen kann als auch ein sonographisch noch nicht erkennbares, nur wenige Millimeter großes medulläres Mikrokarzinom. Der früher zur Differenzierung empfohlene Pentagastrin-Stimulationstest steht nicht mehr zur Verfügung, so dass zur Frühdia-gnostik des sporadischen MTC die Basalwerte des Kalzitonins herangezogen werden müssen.

Oberhalb der angegebenen Graubereiche sollte eine Thyreoidektomie durchgeführt werden, unterhalb dieser Bereiche wird ein individuelles Vorgehen empfohlen (Laborkontrolle oder bei gleichzeitig vorhandenen Knoten befundabhängig Hemithyreoidektomie oder Thyreoidektomie).

Im Gegensatz zur sporadischen wird bei Genträgern einer hereditären C-Zell-Erkrankung bei Überschreiten des oberen Referenzbereiches des basalen Kalzitonins innerhalb eines zeitlichen und laborchemischen Korridors (10–40 pg/mL) die Durchführung einer prophylaktischen Thyreoidektomie empfohlen (17), da bei dieser Erkrankungsform immer eine Transformation zum MTC eintritt. Der optimale Zeitpunkt der bei Genträgern eines MTC heute durch prophylaktische Thyreoidektomie heilbaren Erkrankung sollte daher durch Kontrolle des basalen Kalzitonins nicht versäumt werden.

Während sich früher die Indikation und das Ausmaß der Lymphknotendissektion beim MTC ausschließlich auf den präoperativ bildgebenden oder intraoperativ makroskopischen Befund gründete, haben neuere Untersuchungen gezeigt, dass das Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung anhand der Höhe der basalen Kalzitoninwerte wesentlich besser abschätzbar ist (18). Die Heilungsraten der chirurgischen Therapie des MTC konnten dadurch deutlich verbessert werden (19).

Bei präoperativ basalen Kalzitoninwerten unter 200 pg/mL ist eine zentrale und ipsilaterale Kompartmentresektion in aller Regel ausreichend, bei basalen Kalzitoninwerten über 200 pg/mL wird ein individualisiertes Vorgehen bezüglich des kontralateral-lateralen Kompartments empfohlen (8, 18).

Fazit

  • Individualisierte Chirurgie der Schilddrüsenkarzinome beinhaltet ein an den prä- und intraoperativen Befunden orientiertes, dem Karzinomtyp und Ausbreitungsstadium entsprechendes Vorgehen (Tabelle 1).
  • Der zielgerichteten präoperativen Diagnostik kommt daher ein hoher Stellenwert zu.
  • Wegen der Seltenheit der Karzinome und ihres in der Mehrzahl günstigen Verlaufes fehlen jedoch bislang prospektiv randomisierte chirurgische Therapiestudien.
  • Der hieraus resultierende Behandlungskorridor alternativer Resektionsstrategien sollte daher unter Berücksichtigung der rahmengebenden multidiszi-plinären Therapieempfehlungen präoperativ mit dem Patienten besprochen und auf das Operationsziel hin bestmöglichst „zugeschnitten“ werden.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.03

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Henning Dralle, FRCS, FACS, FEBS

Universitätsklinik und -poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Medizinische Fakultät,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3915

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