ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2015Gastrointestinale Stromatumoren: Die Prognose hat sich dramatisch verbessert

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Gastrointestinale Stromatumoren: Die Prognose hat sich dramatisch verbessert

Dtsch Arztebl 2015; 112(39): [14]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.04

Reichardt, Peter

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Therapie der Wahl bei lokalisierten Tumoren ist die Chirurgie. Bei Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium ist der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib heute Goldstandard.

Histologie: Gastrointestinale Stromatumoren zeigen entweder ein rein spindelzelliges (69 Prozent), epitheloides (12 Prozent) oder gemischtes (20 Prozent) Bild.. Foto: Wikimedia Commons
Histologie: Gastrointestinale Stromatumoren zeigen entweder ein rein spindelzelliges (69 Prozent), epitheloides (12 Prozent) oder gemischtes (20 Prozent) Bild.. Foto: Wikimedia Commons

Gastrointestinale Stromatumoren sind den Weichgewebssarkomen zuzuordnen und entstehen aus den Cajal-Zellen, den Schrittmacherzellen des Magen-Darm-Trakts oder deren Vorgängerzel-len. Die Inzidenz von GIST liegt bei circa 15/1 000 000/Jahr. Aufgrund der durch die aktuellen Therapiekonzepte dramatisch verbesserten Prognose ergibt sich eine Prävalenz von etwa 10 000 GIST-Patienten in Deutschland. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren.

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Entscheidend für die Pathogenese ist eine Mutation im Kit- oder PDGF-Rezeptor-α, die zu einer kontinuierlichen ligandenunabhängigen Aktivität der Rezeptor-Tyrosinkinase führt. Mit bis zu 70 Prozent am häufigsten betroffen ist das Kit Exon 11, gefolgt von Exon 9 in circa zehn Prozent und PDGFR-α Exon 18 in circa sechs Prozent der Fälle. In etwa zehn Prozent der Fälle ist keine Mutation im Kit- oder PDGFR-α-Gen nachweisbar (sogenannter Wild-Typ). Aufgrund therapeutischer Konsequenzen muss eine Mutationsanalyse in allen Fällen durchgeführt werden, in denen eine medikamentöse Therapie in Betracht kommt (1).

Die häufigste Primärlokalisation von GIST ist mit 50–60 Prozent der Magen, gefolgt vom Dünndarm mit 20–30 Prozent. Selten haben Primärtumoren ihren Ursprung im Duodenum, Kolon, Rektum oder Ösophagus. Etwa die Hälfte der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen bereits Metastasen auf. Die häufigsten Metastasierungsorte sind die Leber (bis zu 65 Prozent der Fälle) und das Peritoneum (20 Prozent). Lunge, Knochen und Lymphknoten sind nur sehr selten betroffen.

Chirurgie

Der therapeutische Goldstandard für lokalisierte GIST ist ihre vollständige Resektion. Alle verdächtigen Läsionen im GI-Trakt müssen ab einer Größe von 2 cm histologisch gesichert oder entfernt werden. Bei kleineren Befunden ist eine regelmäßige endoskopische/endosonographische Kontrolle ausreichend. Befunde im Rektum müssen unabhängig von der Größe obligat entfernt werden.

Systemische Therapie

Bereits die ersten klinischen Studien bestätigten eine objektive Ansprechrate von 50–60 Prozent und eine Tumorwachstumshemmung bei > 80 Prozent der Patienten (2). Das mediane progressionsfreie Überleben liegt bei 19 bis 24 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei circa fünf Jahren (3). Aktuelle Langzeitergebnisse aus der amerikanischen S0033-Studie zeigen ein Gesamtüberleben von 22 Prozent nach zehn Jahren. Dabei zeigt sich ein Zusammenhang des Überlebens mit der Primärmutation. So beträgt das OS 66 Monate bei Exon 11 Mutationen, 40 Monate bei fehlendem Nachweis einer Mutation (Wild-Typ) und 38 Monate bei Exon 9 (4).

Basierend auf den Ergebnissen zweier großer randomisierter Phase-III-Studien, die 400 mg mit 800 mg Imatinib verglichen hatten (5, 6), ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag der medikamentöse Therapiestandard bei fortgeschrittenem GIST. Ausnahmen sind Patienten, deren Tumor eine Mutation im Exon 9 aufweist. Diese Patienten sollten aufgrund der Ergebnisse der kombinierten Analyse der beiden randomisierten Phase-III-Studien nach den aktuellen internationalen Leitlinien mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden (7).

Da eine Therapiebeendigung bei metastasiertem GIST nahezu obligat mit einer erneuten Progression einhergeht, muss die Behandlung zeitlich unbegrenzt erfolgen. Dies gilt auch bei Erreichen einer kompletten Remission oder nach vollständiger Resektion residuellen Tumorgewebes (8).

Therapieoptionen bei Progress

Ein Progress eines gastrointestinalen Stromatumors unter Therapie mit Imatinib kann auf verschiedene Weise in Erscheinung treten. Zu unterscheiden ist ein umschriebener lokaler Progress oder auch das Neuauftreten einer Metastase von einer generalisierten Progression vieler oder aller Manifestationen. Die häufigste Ursache für eine Imatinib-Resistenz bei GIST sind sekundäre aktivierende Kit-Mutationen. Zudem können zu niedrige Imatinib-Blutspiegel zu einem Progress führen. Der erste Schritt sollte deshalb die Überprüfung und gegebenenfalls Verbesserung der Compliance sein.

Bei lokalisiertem Progress sollte interdisziplinär die Möglichkeit einer lokalen Intervention geprüft werden. Infrage kommen dabei sowohl die operative Entfernung der Metastase als auch lokal destruktive Verfahren wie die Radiofrequenzablation oder die Embolisation. Die Imatinib-Therapie muss dabei unbedingt fortgesetzt werden.

Bei einem generalisierten Progress der Erkrankung erfolgt die Umstellung der Therapie auf Sunitinib, einen Multikinase-Inhibitor, der Kit, PDGFR, FLT3 und alle VEGF-Rezeptoren hemmt. Die Zulassung erfolgte aufgrund der Ergebnisse einer internationalen Phase-III-Studie, bei der bei Imatinib-refraktären Patienten eine Randomisation zwischen Sunitinib und Placebo erfolgte (Ansprechrate acht versus null Prozent, mediane Zeit bis zur Progression 6,3 versus 1,5 Monate) (9). Die Standarddosierung von Sunitinib beträgt 50 mg/d über 28 Tage, gefolgt von 14 Tagen Therapiepause. Neuere Daten sprechen für eine vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit einer Dauertherapie mit 37,5 mg pro Tag. (10).

Die Wirksamkeit von Sunitinib wurde in einem weltweit durchgeführten „treatment-use“-Programm mit weit über 1 000 Patienten bestätigt. Dabei lagen die progressionsfreie Zeit bei 34 Wochen und das mediane Gesamtüberleben bei 75 Wochen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine individuell angepasste Dosierung sowohl im progressionsfreien Überleben (12,7 versus 5,2 Monate), als auch im Gesamtüberleben (24 versus 11,1 Monate) erheblich bessere Ergebnisse bringt als eine strikte Standarddosierung (11).

Seit der Zulassung von Regorafenib im August 2014 ist nach einer Progression unter Sunitinib eine wirksame Drittlinientherapie verfügbar. Regorafenib hemmt multiple Proteinkinasen und greift so in die Onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), Angiogenese (VEGFR1-3, TIE2) und Tumor-Mikroumgebung (PDGFR-B, FGFR) ein. Die Dosierung von Regorafenib beträgt 160 mg/Tag an 21 von 28 Tagen mit der Möglichkeit zur Dosisreduktion bis auf 80 mg/Tag. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug in der Phase-III-Studie 4,8 Monate im Regorafenib-Arm versus 0,9 Monate im Placebo-Arm. Im Gesamtüberleben fand sich aufgrund des cross-overs kein signifikanter Unterschied (12).

Adjuvante Therapie

Nach der vollständigen Entfernung eines GIST ist vor jeder weiteren Entscheidung die Evaluierung des Rückfallrisikos erforderlich. Dies erfolgt in der Praxis im Allgemeinen gemäß der Risikoklassifikation nach Miettinen und Lasota (13). Eine neuere Entwicklung sind die sogenannten „Heat Maps“, eine Risikoeinteilung anhand von Wahrscheinlichkeitslandkarten (14). Es ist bemerkenswert, dass sich in Bezug auf das rezidivfreie Überleben ein nicht-linearer Effekt von Tumorgröße und Mitosenzahl zeigte. Bezogen auf eine Messeinheit steigt die Gefahr eines Rezidivs bei kleinen Werten stärker als bei großen. Dies ist in den „Heat Maps“ berücksichtigt. Damit sind sie ein gutes Instrument, um das Rückfallrisiko und damit die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie für den Patienten individuell zu bestimmen.

Erste Ergebnisse einer doppelt-blinden, placebo-kontrollierten amerikanischen Phase-III-Studie zeigten eine hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) unter einer Imatinib-Behandlung über ein Jahr im Vergleich zu Placebo (98 Prozent versus 83 Prozent; p < 0,0001) (15). In der randomisierten skandinavisch-deutschen Phase-III-Studie mit insgesamt 400 Patienten wurde eine Behandlungsdauer von einem Jahr mit einer Dauer von drei Jahren verglichen. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens bei einer Behandlung über 36 Monate im Vergleich zu zwölf Monaten (p < 0,0001, HR = 0,46). Von besonderer Bedeutung ist die signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens. So lebten nach fünf Jahren noch 92 Prozent der Patienten im Drei-Jahres-Arm gegenüber 81,7 Prozent im Ein-Jahres-Arm (p = 0,019, HR = 0,45) (16). Anlässlich der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie im Frühjahr wurden die aktualisierten Ergebnisse mit einer medianen Follow-up-Dauer von 7,5 Jahren vorgestellt. Dabei zeigt sich sowohl für das rückfallfreie als auch für das Gesamtüberleben weiterhin ein signifikanter Vorteil für die dreijährige Behandlungsdauer (17).

Die Mutationsanalyse ist inzwischen elementarer Bestandteil der Therapieentscheidung in der adjuvanten Situation. Patienten mit einer Exon 11-Mutation profitieren besonders von der adjuvanten Therapie mit Imatinib. Unklar ist, wie Imatinib bei Patienten mit einer c-Kit-Exon-9-Mutation zu dosieren ist. Berücksichtigt man, dass eine höhere Dosierung von 800 mg/Tag die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg/Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST etwa verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Nach Ansicht vieler Experten profitieren Patienten mit einer Exon-9-Mutation möglicherweise von einer höheren Dosierung. Bei den Wildtyp-GIST handelt es sich um eine heterogene Subgruppe mit überwiegend fehlender Sensitivität gegenüber Imatinib. Die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie sollte von Fall zu Fall mit dem Patienten gemeinsam getroffen werden. Patienten mit einer D842V-Mutation im Exon 18 des PDGFR-α sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden (1).

Neoadjuvante Therapie

Falls eine R0-Resektion nicht möglich ist oder durch eine Tumorverkleinerung eine weniger mutilierende Operation möglich erscheint, ist eine präoperative systemische Therapie als Standard anzusehen (1). Dies betrifft vor allem GIST des gastroösophagealen Übergangs, des Duodenums und des Rektums. Um insensitive Mutationen auszuschließen, die korrekte Dosierung sicherzustellen und damit das bestmögliche Ansprechen zu erreichen, sollte in jedem Falle eine Mutationsanalyse erfolgen. Die Resektion sollte dann zum Zeitpunkt der optimalen Tumorrückbildung erfolgen, üblicherweise nach sechs bis zwölf Monaten.

Fazit

  • Die Entwicklung der zielgerichteten Therapien („targeted therapies“) hat bereits vor Jahren die Behandlung fortgeschrittener gastrointestinaler Stromatumoren revolutioniert.
  • Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag ist der Goldstandard bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten GIST.
  • Eine Ausnahme stellt das Vorliegen einer Mutation im Exon 9 dar. Hier sollte mit einer Tagesdosis von 800 mg behandelt werden.
  • Nach Versagen von Imatinib sollte die Therapie mit Sunitinib in individuell angepasster Dosierung fortgesetzt werden.
  • Für die Drittlinientherapie steht nun mit Regorafenib eine wirksame Behandlung zur Verfügung.
  • Durch den adjuvanten Einsatz von Imatinib bei Patienten mit lokalisierten, chirurgisch komplett resezierten GIST mit einem hohen Rezidivrisiko kann das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Die Behandlungsdauer beträgt drei Jahre. Eine Muationsanalyse ist obligat, insbesondere um Patienten mit einer imatinib-insensitiven Mutation zu identifizieren, die keine adjuvante Therapie erhalten sollen.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.04

Priv.-Doz. Dr. med. Peter Reichardt

HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen Novartis, Pfizer, Bayer und Ariad sowie Honorare für Vorträge von den Firmen Novartis, Pfizer und Bayer.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3915

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