ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2015Differenziertes Schilddrüsenkarzinom: Radioiod-refraktäre Tumoren mit neuen Optionen

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom: Radioiod-refraktäre Tumoren mit neuen Optionen

Dtsch Arztebl 2015; 112(39): [18]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.05

Spitzweg, Christine; Heinemann, Volker; Bartenstein, Peter

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Tyrosinkinase-Inhibitoren haben das Management der Patienten entscheidend verändert. Dennoch darf nicht vergessen werden, dass eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bisher für keine Substanz gezeigt werden konnte.

Die Inzidenz des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms/DCT (papilläres, follikuläres und schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom), das mehr als 90 Prozent aller Schilddrüsenmalignome ausmacht, hat in der letzten Dekade weltweit – insbesondere bei Frauen – dramatisch zugenommen. Die Inzidenz in Deutschland beträgt 10,9/100 000 für Frauen und 4,2/100 000 für Männer; und zwar bei unverändert niedriger Mortalität. Für die überwiegende Zahl der Patienten steht eine etablierte und effektive multimodale Therapie zur Verfügung, die in der Regel mit der totalen Thyreoidektomie beginnt, gefolgt von einer adjuvanten und zunehmend risikoadaptiert eingesetzten Radioiod-(131I-)Therapie sowie einer Schilddrüsenhormonsubstitution, die ebenfalls risikostratifiziert dosiert wird (1, 2).

Während die überwiegende Zahl der Patienten damit eine hervorragende Zehn-Jahres-Überlebensrate von mehr als 90 Prozent aufweist, reduziert sich die Zehn-Jahres-Überlebensrate jedoch signifikant auf weniger als 15 Prozent bei Patienten mit Fernmetastasen, insbesondere wenn diese keine Radioiod-Aufnahme- und/oder -Speicherfähigkeit zeigen, was bei etwa zwei Drittel der Patienten mit Fernmetastasen im Laufe ihrer Erkrankung der Fall ist.

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Radioiod-refraktäres DTC mit hilären und mediastinalen Lymphknoten- (A), sowie Lungenmetastasen (C) mit deutlicher FDG-Speicherung im FDG-PET/CT (B, D), jedoch nur geringer Radioiod-Speicherung im 131I-Posttherapie-Scan (A, C)
Abbildung
Radioiod-refraktäres DTC mit hilären und mediastinalen Lymphknoten- (A), sowie Lungenmetastasen (C) mit deutlicher FDG-Speicherung im FDG-PET/CT (B, D), jedoch nur geringer Radioiod-Speicherung im 131I-Posttherapie-Scan (A, C)

Dies ist auf molekularer Ebene auf den Verlust der Expression des Natrium/Iodid-Symporters (NIS) und/oder eine defekte Membranverankerung des NIS zurückzuführen (1, 3). Da das Ansprechen auf die konventionelle Chemotherapie insgesamt schlecht ist, werden neben der TSH-suppressiven L-Thyroxin-Therapie bei diesen Patienten – wann immer möglich – lokale Therapiemaßnahmen ausgeschöpft wie:

  • chirurgische Therapiestrategien,
  • stereotaktische Bestrahlungstherapie,
  • Radiofrequenzablation sowie
  • Chemo- oder Radioembolisation (1, 2).

Infolge der Charakterisierung zentraler Signaltransduktionswege und molekularer Targets wurden in den letzten Jahren eine Reihe molekular gezielter Therapien untersucht – mit zum Teil vielversprechenden Ergebnissen, womit (insbesondere mit der Zulassung von Sorafenib und Lenvatinib) eine neue Ära in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC begonnen hat.

Klinische Phase-3-Studien

Sorafenib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) mit den Targets VEGFR-1, -2, -3, PDGFR b, RAF, RET. Vier vielversprechende Phase-2-Studien (47) waren die Basis für die Durchführung einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (DECISION) bei Patienten mit Radioiod-refraktärem DTC. 417 Patienten, die einen Tumorprogress (nach RECIST) innerhalb von 14 Monaten gezeigt hatten, wurden randomisiert (207 im Sorafenib-Arm [2 × 400 mg/Tag], 210 im Placebo-Arm). Vortherapien mit anderen molekular gezielten Therapien oder Chemotherapie waren nicht gestattet.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht mit der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) auf 10,8 Monate im Therapie-Arm versus 5,8 Monate im Placebo-Arm. Die Mehrzahl der Patienten zeigte eine Tumorstabilisierung (42 Prozent), während eine partielle Remission nur bei 12,2 Prozent im Sorafenib-Arm erreicht werden konnte. Komplettremissionen gab es nicht.

Die mittlere Ansprechdauer betrug 10,2 Monate bei Patienten mit partiellem Ansprechen auf Sorafenib. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich nicht, mit der Einschränkung der statistischen Analyse durch das Cross-over-Design.

Nebenwirkungen traten bei 98,6 Prozent der Patienten im Sorafenib-Arm auf, und erforderten bei 66,2 Prozent eine Therapiepause, bei 64,3 Prozent eine Dosisreduktion und bei 18,8 Prozent den Therapieabbruch. Die häufigsten waren Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhoe, Alopezie, Hautausschlag, Müdigkeit, Gewichtsabnahme und Hypertonie. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten dabei bei 37,2 Prozent der Patienten im Sorafenib-Arm auf, zu denen auch Sekundärmalignome gehörten, wie Plattenepithelkarzinome der Haut.

Eine TSH-Erhöhung, die eine L-T4-Dosisanpassung erforderte wurde bei 33,3 Prozent der Patienten im Sorafenib-Arm berichtet. Tumor-Mutationsanalysen für BRAF- und RAS-Mutationen waren für 61.4 Prozent der Studienpopulation verfügbar und zeigten keine Korrelation mit dem therapeutischen Ansprechen auf Sorafenib. Die Thyreoglobulin-Serumwerte korrelierten mit dem therapeutischen Ansprechen und eignen sich als pharmakodynamischer Biomarker (8).

Auf der Basis dieser Ergebnisse erfolgte im Jahr 2014 auch in Europa die Zulassung von Sorafenib als erste molekular gezielte Therapie beim progredienten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Radioiod-refraktären DTC.

Lenvatinib: Als weiterer oraler TKI mit einem etwas anderen Targetprofil (VEGFR-1, -2, -3, RET, PDGFR a, c-KIT, FGFR-1, -2, -3, -4) wurde Lenvatinib zunächst in einer Phase-2-Studie mit 58 Patienten mit fortgeschrittenem, progredientem Radioiod-refraktärem DTC untersucht. Es zeigt sich hierbei eine partielle Ansprechrate von 50 Prozent mit einem progressionsfreiem Überleben von 12,6 Monaten (9).

Basierend auf diesen vielversprechenden Daten wurde eine Phase-3-Studie (SELECT) durchgeführt. Dafür wurden 392 Patienten mit progredientem (innerhalb von 13 Monaten) Radioiod-refraktärem DTC eingeschlossen. Davon 261 im Lenvatinib-Arm (24 mg/Tag) und 131 im Placebo-Arm. Im Gegensatz zu DECISION mit Sorafenib waren Vortherapien mit anderen TKI oder Chemotherapie zugelassen. Eine open-label Lenvatinib-Gabe wurde Patienten im Placebo-Arm bei Progress ermöglicht.

Unter Lenvatinib kam es zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens auf 18,3 Monate versus 3,6 Monate unter Placebo. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug in der Lenvatinib-Gruppe beachtliche 64,8 Prozent, die auch vier Komplettremissionen einschloss. Eine Tumorstabilisierung wurde bei zusätzlichen 23 Prozent der Patienten im Lenvatinib-Arm erreicht. Das PFS war signifikant verlängert – und zwar unabhängig davon, ob eine Vortherapie mit VEGF-gerichteten Therapien durchgeführt worden war (PFS 15,1 Monate; ORR 62,1 Prozent) oder nicht (PFS 18,7 Monate; ORR 64,8 Prozent).

Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde jedoch nicht beobachtet, auch hier mit der eingeschränkten statistischen Analyse durch das Cross-over-Design.

Nebenwirkungen traten bei 97 Prozent der Patienten im Therapie-Arm auf, schwerwiegende Nebenwirkungen bei 75,9 Prozent – am häufigsten Hypertonie, Diarrhoe, Müdigkeit, Appetitverlust, Gewichtsabnahme sowie Übelkeit. Weitere wichtige Nebenwirkungen waren Proteinurie, thromboembolische Ereignisse, Nierenversagen, Leberversagen, gastrointestinale Fisteln, QT-Zeit-Verlängerung. Dies erforderte eine Dosisreduktion bei 67,8 Prozent der Patienten, eine Therapieunterbrechung bei 82,4 Prozent und einen Therapieabbruch bei 14,2 Prozent. Im Lenvatinib-Arm traten 20 Todesfälle auf, wobei sechs auf die Therapie zurückgeführt wurden (10). Auf dem Boden dieser Daten erfolgte die Zulassung für Lenvatinib auch in Europa für die Behandlung des fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC.

Ein möglicher Grund für die im Vergleich zu Sorafenib und auch anderen TKI deutlich überlegenen Daten zur therapeutischen Effektivität von Lenvatinib könnte die zusätzliche Hemmung des FGFR sein, der eine wichtige Rolle zu spielen scheint im Rahmen der Resistenzentwicklung gegen VEGFR-Inhibitoren.

Weitere Substanzen

Bei Versagen der zugelassenen Substanzen Sorafenib und Lenvatinib stehen auf dem Boden vielversprechender Ergebnisse in Phase-2-Studien eine Reihe weiterer Substanzen zur off-label Anwendung im individuellen Heilversuch zur Verfügung, was auch vom National Comprehensive Cancer Network empfohlen wird (National Comprehensive Cancer Network Guidelines, Thyroid carcinoma 2015).

Hierzu gehören Pazopanib (11), Sunitinib (12) (13), Vandetanib (14), Axitinib (15, 16), und gegebenenfalls auch Cabozantinib (17), Everolimus (18) sowie Vemurafenib (19).

Die eigene klinische Erfahrung, erste publizierte retrospektive Analysen und die Daten aus der SELECT-Studie zeigen, dass nach Versagen der First-Line-Therapie mit Tyrosinkinasehemmern eine Salvage-Therapie mit anderen Substanzen sehr effektiv sein kann (20) (Tabelle).

Tyrosinkinase-Inhibitoren, die zum Einsatz beim Radioiod-refraktären DTC zur Verfügung stehen
Tabelle
Tyrosinkinase-Inhibitoren, die zum Einsatz beim Radioiod-refraktären DTC zur Verfügung stehen

Re-Induktion einer Radioiod- Akkumulationsfähigkeit

Mittlerweile konnte eine aberrante Aktivierung des MAPK-Signaltransduktionsweges als Schlüssel-Target für den Verlust der NIS-vermittelten Radioiod-Speicherung beim fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC identifiziert werden (siehe oben) (1, 2). Dies war die Grundlage für eine Pilotstudie zur Untersuchung der Effektivität des MEK1/2-Inhibitors Selumetinib, bei Patienten mit Radioiod-refraktärem DTC eine NIS-vermittelte Radioiod-Speicherung zu re-induzieren.

Zwölf von 20 Patienten zeigten dabei eine signifikante Steigerung der Radioiod-Aufnahme in die Metastasen, mit therapeutisch relevantem Ausmaß bei acht Patienten. Fünf von diesen acht Patienten zeigten nach 131I Therapie in einem Follow-up von sechs Monaten eine partielle Remission und drei Patienten eine Tumorstabilisierung (21). Zur Bestätigung dieser Proof-of-Principle-Studie ist eine Multicenter-Studie an einem größeren Patientenkollektiv von der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie geplant.

Fazit

  • Auch wenn die Daten der DECISION- und SELECT-Studien nur vorsichtig miteinander verglichen werden können und eine direkte Vergleichsstudie wünschenswert wäre, sprechen die deutlich besseren Daten bezüglich PFS und ORR von Lenvatinib für eine überlegene therapeutische Effektivität bei etwa gleicher Nebenwirkungsrate.
  • Allerdings unterscheiden sich die Nebenwirkungsprofile: Während bei Sorafenib das für die Patienten oft sehr belastende Hand-Fuß-Syndrom im Vordergrund steht, ist bei Lenvatinib mehr auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Hypertonie und Proteinurie) zu achten. Eine detaillierte Analyse langfristiger kumulativer Toxizitäten sowie vergleichende Lebensqualitätsanalysen liegen nicht vor.
  • Auch wenn der Einsatz der Tyrosinkinasehemmer das Management von Patienten mit fortgeschrittenen, Radioiod-refraktären DTC entscheidend verändert hat, darf nicht vergessen werden, dass Komplettremissionen bisher nur für Lenvatinib sehr selten beschrieben wurden. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte bisher für keine der genannten Substanzen gezeigt werden. Darüber hinaus gibt es keine Evidenz für eine Verbesserung der Effektivität bei früherem Therapiebeginn.
  • Dabei ist zu berücksichtigen, dass Patienten mit fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC oft sehr lange stabile Verläufe bei hoher Lebensqualität aufweisen. Angesichts der nicht unerheblichen Nebenwirkungsprofile aller genannten Tyrosinkinasehemmer und einem klinisch relevanten Mortalitätsrisiko, wird der Einsatz molekular gezielter Therapien in den aktuellen internationalen Leitlinien erst dann empfohlen, wenn ein signifikanter Progress bei hoher Tumorlast vorliegt, alle anderen nebenwirkungsärmeren palliativen Therapiemöglichkeiten (lokal-ablative Therapiemaßnahmen, inclusive Chirurgie, Radiatio, Radio-/Chemo-Embolisation, Radiofrequenzablation) ausgeschöpft wurden und eine Watch-and-Wait-Strategie nicht mehr gerechtfertigt werden kann.
  • Die individuelle Behandlungsstrategie sollte im interdisziplinären Team unter besonderer Berücksichtigung des Patientenwunsches nach ausführlicher Aufklärung und vorsichtiger Risiko-Nutzen-Abwägung erarbeitet werden – auch mit dem Ziel, geeignete Patienten in kontrollierte klinische Studien einzuschließen.
  • Um eine individuelle Therapieplanung und ein optimales standardisiertes Nebenwirkungsmanagment (22) sicherzustellen, wird dringend empfohlen, Patienten mit fortgeschrittenem, Radioiod-refraktärem DTC an spezialisierte Zentren mit einem interdisziplinären Expertenteam anzubinden.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.05

Prof. Dr. med. Christine Spitzweg 1, 2, 3

Prof. Dr. med. Volker Heinemann 1, 2, 5

Prof. Dr. med. Peter Bartenstein 1, 2, 4

1 Interdisziplinäres Schilddrüsenzentrum – Klinikum der Universität München (ISKUM), Comprehensive Cancer Center der LMU München

2 Comprehensive Cancer Center München

3 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum der Universität München

4 Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin,
Klinikum der Universität München

5 Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München

Interessenkonflikt: Frau Prof. Spitzweg erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen AstraZeneca, Sobi, Bayer und Eisai sowie Honorare für Vorträge von den Firmen AstraZeneca, Sobi, Bayer und Eisai.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3915

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Radioiod-refraktäres DTC mit hilären und mediastinalen Lymphknoten- (A), sowie Lungenmetastasen (C) mit deutlicher FDG-Speicherung im FDG-PET/CT (B, D), jedoch nur geringer Radioiod-Speicherung im 131I-Posttherapie-Scan (A, C)
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