ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Pneumologie & Allergologie 2/2015Antiallergika: Das Interaktionspotenzial der H1-Antihistaminika

SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Antiallergika: Das Interaktionspotenzial der H1-Antihistaminika

Dtsch Arztebl 2015; 112(40): [28]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2015.10.02.07

Petri, Holger

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Die Domäne der Antihistaminika sind Allergien. Bei zentralem Angriff wirken sie antiemetisch. Da viele Präparate rezeptfrei erhältlich sind, ist die Kenntnis der Komedikation wichtig.

Antihistaminika sind Wirkstoffe, welche die Effekte der körpereigenen Substanz Histamin aufheben. Sie werden unter anderem bei Heuschnupfen, Nesselfieber, allergischer Bindehautentzündung, Hauterkrankungen, Schlafstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Erkältungskrankheiten verwendet. Als Schlaf- und Beruhigungsmittel und bei Kindern sollten sie aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen zurückhaltend eingesetzt werden. Antihistaminika können als unerwünschte Wirkung Müdigkeit auslösen.

Allgemeines: Wirkstoffe der ersten Generation sind im Allgemeinen nicht spezifisch für den H1-Rezeptor, sind anticholinerg, überqueren die Blut-Hirn-Schranke und gelangen ins Gehirn. Dort lösen sie zentrale Störungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel aus. Sie haben eine kürzere Wirkdauer als Antihistaminika der 2. Generation und müssen deshalb häufiger verabreicht werden. Antihistaminika der 1. Generation sollen zurückhaltend und für einige Indikationen gar nicht mehr eingesetzt werden.

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Wirkstoffe der zweiten Generation sind im Allgemeinen spezifisch für den H1-Rezeptor und weniger dämpfend. Sie werden deshalb auch als „nicht-sedierende Antihistaminika“ bezeichnet, können aber seltener auch Müdigkeit auslösen. Sie überqueren die Blut-Hirn-Schranke nicht, sind spezifisch für den H1-Rezeptor und nicht anticholinerg. Sie haben zudem eine längere Wirkdauer von zwölf bis 24 Stunden und müssen deshalb nur einmal täglich verabreicht werden.

Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der H1-Antihistaminika ist die Affinität zu dem Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym 3A4 von maßgeblicher Bedeutung.

In der Interaktionstabelle (Tabelle 1) wird das Verhalten der Substanzen zu diesem Cytochrom-P450-Isoenzym dargestellt.

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 2C8, 2D6 und 3A4
Tabelle 1
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 2C8, 2D6 und 3A4

Antihistaminika der 1. Generation

Die Substanzen der 1. Generation blockieren periphere und zentrale H1-Rezeptoren. Ausgeprägte sedierende und anticholinerge Eigenschaften sind der Grund für die schlechtere Verträglichkeit verglichen mit den H1-Antihistaminika der zweiten Generation. Diese wirken aufgrund einer geringeren Lipophilie nahezu selektiv an peripheren H1-Rezeptoren und werden daher alternativ zu den Wirkstoffen der ersten Generation insbesondere bei älteren Patienten empfohlen (1, 2). Die Substanzen der zweiten Generation sind zur Linderung der allergischen Rhinitis und der Urtikaria die Mittel der Wahl. Wegen Ihrer parenteralen Verfügbarkeit haben die älteren Antihistaminika Clemastin und Dimetinden noch Bedeutung in der Prophylaxe und Therapie anaphylaktischer Reaktionen (3). Clemastin und Hydroxyzin werden in der Therapie des Upper Airway Cough Syndroms (UACS) empfohlen (4).

Antihistaminika der 2. Generation

Terfenadin hat ein hohen Risikos für kardiale Arrhythmien, insbesondere Torsades de Pointes (TdP), und ist deshalb nur noch eingeschränkt verordnungsfähig (5). Astemizol-haltige Arzneimittel sind aus diesem Grund weltweit außer Handel. Terfenadin wird über CYP3A4 zu Fexofenadin abgebaut. Kontraindiziert ist Terfenadin bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Tabelle 2). Hierunter fallen auch Antimykotika und Makrolid-Antibiotika, die topisch angewendet werden (5).

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der H1-Antihistaminika (Antiallergika)
Tabelle 2
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der H1-Antihistaminika (Antiallergika)

Andere Substanzen der zweiten Generation wie Fexofenadin haben eine große therapeutische Breite und in der zugelassenen Dosierung ein geringes bis gar kein QTc-verlängerndes Potenzial (6). Fexofenadin ist Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Aufnahmetransporters OATP (organic anion-transporting polypeptide) (7).

Intestinale P-Glykoproteine pumpen Substrate aus den Enterozyten zurück in das Darmlumen. Klinisch folgt hieraus, dass Induktoren von intestinalem P-gp (zum Beispiel Carbamazepin) die AUC(Area under the curve)-Werte von Fexofenadin senken, während Inhibitoren (zum Beispiel Itraconazol, Verapamil) diese erhöhen (8). Hingegen fördern intestinale OATP-Transporter die Resorption. Über hepatische OATP kann die Leberzelle Arzneistoffe aus dem Portalvenenblut aufnehmen. Wird die Aufnahme gehemmt, sinkt die hepatische Clearance und in der Folge steigt die systemische Bioverfügbarkeit. Rifampicin induziert P-gp, hemmt aber hepatische OATP. In Summe überwiegt bei Komedikation mit Fexofenadin der hemmende Effekt auf die OATP-Transporter, sodass es zu einem Plasmaspiegelanstieg des Antihistaminikums kommt (7). Eine Wirkungsabschwächung ist möglich bei gleichzeitigem Konsum von Fruchtsäften wie Apfel-, Grapefruit- und Orangensaft, deren Inhaltsstoffe intestinale OATP-Transporter blockieren. In der Folge sinkt die systemische Bioverfügbarkeit (9).

Gemäß Leitlinie ist die empfohlene Therapie der chronischen Urtikaria die symptomatische Behandlung mit einem nichtsedierenden H1-Antihistaminikum (10). Wenn die Standarddosierung nicht ausreichend wirksam ist, sollte die Dosis bis auf das Vierfache erhöht werden (10). Vor diesem Hintergrund empfiehlt es sich, für jeden einzelnen Wirkstoff zu prüfen, ob eine Komedikation mit CYP-Inhibitoren zu einer klinisch signifikanten Plasmaspiegelsteigerung mit reduziertem Verträglichkeitsprofil führen kann. Beispielsweise erhöht die Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol die systemische Exposition des CYP3A4-Substrats Rupatadin um das zehnfache (11). Loratadin, das primär über CYP3A4 und nachgeordnet über CYP2D6 verstoffwechselt wird, zeigt als trizyklische Substanz bei Überdosierung anticholinerge Nebenwirkungen (12, 13). Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit Risikofaktoren für eine TdP-Arrhythmie wie Alter > 65 Jahre, weibliches Geschlecht, myokardiale Hypertrophie, kongenitales QT-Syndrom, Bradykardien und Elektrolytstörungen sowie bei Komedikation mit proarrhythmogenen Arzneimitteln wie Clarithromycin, die selbst CYP3A4 inhibierend wirken (14).

DOI: 10.3238/PersPneumo.2015.10.02.07

Holger Petri

Zentralapotheke der Wicker Kliniken, Bad Wildungen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4015

1.
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2.
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3.
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4.
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10.
Leitlinie Klassifikation und Diagnostik der Urtikaria – deutschsprachige Version der internationalen S3-Leitlinie (wird zur Zeit überprüft). www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013–028l_S3_Urtikaria_Klassifikation_Diagnostik_Therapie_2011-abgelaufen.pdf (Zugriff am 10. 2. 2015).
11.
Fachinformation Rupafin®. Stand: Januar 2012.
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Fachinformation Loratadin-ratiopharm®. Stand: April 2014.
13.
Ghosal A, et al.: Metabolism of loratadine and further characertization of its in vitro metabolites. Drug Metab Lett 2009; 3: 162–70 CrossRef MEDLINE
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Wenzel-Seifert K, et al.: Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka. Pathophysiologie und Risikominimierung. Psychopharmakotherapie 2013; 20: 148–57.
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 2C8, 2D6 und 3A4
Tabelle 1
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 2C8, 2D6 und 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der H1-Antihistaminika (Antiallergika)
Tabelle 2
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der H1-Antihistaminika (Antiallergika)
1.Mutschler E, et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen: 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.
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11.Fachinformation Rupafin®. Stand: Januar 2012.
12.Fachinformation Loratadin-ratiopharm®. Stand: April 2014.
13.Ghosal A, et al.: Metabolism of loratadine and further characertization of its in vitro metabolites. Drug Metab Lett 2009; 3: 162–70 CrossRef MEDLINE
14.Wenzel-Seifert K, et al.: Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka. Pathophysiologie und Risikominimierung. Psychopharmakotherapie 2013; 20: 148–57.

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