SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Asthma bronchiale: Es gibt kein „Asthma-HbA 1c“

Dtsch Arztebl 2015; 112(40): [4]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2015.10.02.01

Lommatzsch, Marek

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Für die Diagnostik und Therapiesteuerung des Asthma bronchiale existieren viele Biomarker. Keiner davon ist als isolierter Messwert aussagekräftig, ihr Potenzial liegt in der Kombination.

Ein eosinophiler Granulozyt grafisch dargestellt. Sie sind sowohl bei allergischen als auch intrinsischen Asthma-Formen häufig vermehrt. Foto: picture alliance
Ein eosinophiler Granulozyt grafisch dargestellt. Sie sind sowohl bei allergischen als auch intrinsischen Asthma-Formen häufig vermehrt. Foto: picture alliance

Der genauen Anamnese-Erhebung kommt bis heute die entscheidende Bedeutung bei der Diagnostik und Therapieplanung von Asthma zu (1, 2). Diese ist zeitaufwendig und mühselig und passt nicht in den Zeitgeist ökonomisch stromlinienförmiger Praxis- und Klinikstrukturen. Der Ruf nach Biomarkern, welche die Diagnostik und Behandlung dieser Erkrankung befördern, wird daher lauter.

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Wiewohl Biomarker wichtig für die Diagnose, Phänotypisierung und Therapie von Asthma sind, darf nicht vergessen werden, dass Befragung der Patienten nicht durch Biomarker ersetzt werden darf; hier unterscheidet sich Asthma von Erkrankungen wie dem Diabetes, wo die alleinige HbA1c-Bestimmung zur Diagnose führt. Diagnostik und Therapie von Asthma bedarf auch in Zukunft einer Synopsis aus Anamnese, Klinik und Biomarkern (Abbildung 1).

Was ist eigentlich ein Biomarker?

Manche definieren ihn als Labormesswert, der Auskunft über Krankheitsausprägung gibt (3). Das amerikanische National Institute of Health (NIH) definiert hingegen einen Biomarker im weiteren Sinne als ein „Charakteristikum, welches objektiv gemessen und evaluiert wird, als Indikator normaler biologischer Prozesse, pathologischer Prozesse und pharmakologischer Antworten auf eine therapeutische Intervention“ (4). Letztere Definition soll in dieser Übersicht zur Anwendung kommen.

Lungenfunktion

Die Lungenfunktionsprüfung (mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie oder Peak-Flow-Meter) ist essenziell für die Asthmadiagnostik. Aufgrund der Mitarbeitsabhängigkeit finden sich in der Spirometrieleitlinie klare Handlungsanweisungen zur Sicherstellung der Validität der Messergebnisse (5).

Zu beachten ist, dass der Kernparameter der Obstruktion – der Tiffeneau-Index (FEV1%VC) – abhängig ist von Alter, Geschlecht, Körpergröße und Ethnizität. Daher fordert die aktuelle Spirometrieleitlinie, nicht den bisherigen Grenzwert zur Definition der Obstruktion zu verwenden (FEV1%VC < 70 Prozent vom Soll), sondern den individuellen Grenzwert, das „Lower Limit of Normal“ (LLN*, Grafik 1) (5).

Vergleich bisheriger und neuer Grenzwert für die Obstruktion
Grafik 1
Vergleich bisheriger und neuer Grenzwert für die Obstruktion

Im Falle einer Obstruktion (FEV1%VC < 70 Prozent vom Soll beziehungsweise < LLN) ist eine Reversibilitätstestung sinnvoll: dies kann durch Inhalation eines Bronchodilatators („Akutreversibilität“) oder mittels Prednisolonstoß über zwei Wochen („Steroid-Reversibilität“) erfolgen.

Bislang galt eine FEV1-Reversibilität > 15 Prozent als Asthmahinweis, da dieser Grenzwert jedoch auch bei einer COPD überschritten werden kann (6), kann nur allgemein formuliert werden: je stärker die Reversibilität, desto wahrscheinlicher Asthma.

Bei normaler Lungenfunktion ist die Messung der bronchialen Reagibilität sinnvoll. Bronchiale Hyperreagibilität ist ein typisches Asthmacharakteristikum, isoliert betrachtet jedoch nicht beweisend, da diese auch bei anderen Erkrankungen auftreten kann.

Zur Testung der Variabilität ist eine Peak-Flow-Dokumentation durch den Patienten hilfreich: eine Tagesvariabilität über 20 Prozent gilt als Asthmahinweis, ein Abwärtstrend kann Alarmzeichen für eine Verschlechterung der Asthmakontrolle sein.

Differenzialblutbild

Die Eosinophilenvermehrung ist typisches Merkmal eines Asthma, welches sowohl bei allergischen als auch intrinsischen Asthmaformen häufig auftritt. Die Bestimmung der Blut-Eosinophilen mittels Differenzialblutbild, eines der ältesten Biomarker in der Asthmageschichte (7), erlebt aktuell eine Renaissance.

Dies hat vor allem zwei Gründe: Einerseits ist die Zählung der Eosinophilen im Sputum (die lange als Goldstandard galt) aufwendig, schlecht standardisierbar und nur in wenigen Zentren verfügbar, und der Bestimmung der Blut-Eosinophilen nicht überlegen. Das Differenzialblutbild ist hingegen billig, überall verfügbar und gut standardisiert. Andererseits hat die Blut-Eosinophilien-Bestimmung für die Asthmatherapiesteuerung an Bedeutung gewonnen. Einerseits ist eine Blut-Eosinophilie ein Prädiktor für das Ansprechen auf eine Steroidtherapie bei Asthma.

Noch wichtiger ist jedoch das Differenzialblutbild für die Indikation einer Biologikatherapie. Bei Biologika wie Omalizumab (Anti-IgE) macht eine Blut-Eosinophilen-Vermehrung ein Therapieansprechen wahrscheinlicher (8). Bei Biologika, welche das für das Eosinophilen lebenswichtige Interleukin-5 (IL-5) hemmen (Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab), ist eine Blut-Eosinophilen-Vermehrung Voraussetzung für ein Therapieansprechen (911).

Für die Indikation zur Anti-IL-5-Therapie ist nicht die Prozentzahl, sondern die Gesamtkonzentration an Eosinophilen im Blut wichtig (welche aus der Leukozytenzahl und der Eosinophilen-Prozentzahl berechnet wird). Der Grenzwert ist umstritten (es werden Werte zwischen 0,15 und 0,4 × 109/L diskutiert [9–11]), ein Wert > 0,3 × 109/L kann jedoch als Richtwert angesehen werden.

Serum

Die Bestimmung spezifischer IgE-Antikörper gegen native Allergenextrakte ist optionaler Teil der Allergiediagnostik bei Patienten mit Asthma (1, 2). Eine Komponenten-aufgelöste Diagnostik spezifischer IgE-Antikörper gegen rekombinant hergestellte Einzelallergene („molekulare Allergologie“) gewinnt aktuell an Bedeutung, insbesondere zur Unterscheidung einer „echten“ Polysensibilisierung von einer „Pseudo-Polysensibilierung“ (12).

Die Bestimmung der Gesamt-IgE-Konzentration geht über die Frage der Allergiediagnostik hinaus (13): Einerseits können sehr hohe Serum-IgE-Konzentrationen hinweisend auf Begleiterkrankungen wie eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) sein. Andererseits ist der Gesamt-IgE-Spiegel für die Frage einer Omalizumab-Therapie wichtig (Zulassung für den IgE-Serum-Konzentrationsbereich 30–1 500 IE/mL, ab einem Körpergewicht > 50 kg gelten niedrigere Obergrenzen). Hierbei ist zu beachten, dass Omalizumab auch bei Patienten mit intrinsischem Asthma wirksam sein kann (13, 14). Daher ist auch bei Patienten ohne Allergienachweis eine Bestimmung des Gesamt-IgE-Spiegels sinnvoll.

Als neuer Serumparameter, der zur Identifikation eines Th2-gewichteten Phänotyps bei Asthma dienen könnte, wird Periostin bald die klinische Praxis erreichen (15). Serum-Periostin korreliert besser mit der Eosinophilie in den Atemwegen als die Blut-Eosinophilen-Konzentration, das Gesamt-IgE im Serum oder das exhalierte NO (16). Periostin könnte zukünftig zur Identifizierung von Asthmapatienten dienen, die gut auf Biologika ansprechen, welche gezielt die Th2-Immunantwort hemmen (wie Lebrikizumab, Tralokinumab oder Dupilumab) (17).

Hauttest

Im Gegensatz zur Bestimmung von spezifischem IgE im Serum erlauben Hauttests validere Aussagen zum Vorliegen klinisch relevanter Sensibilisierungen, allerdings können Kreuzreaktionen hier eine Polysensibilisierung vortäuschen (18). Eine Pricktestung gegenüber Asthmatypischen Allergenen sollte zur Basisdiagnostik bei jeder Asthmaerstdiagnose gehören (1, 2).

Der Nachweis einer Sensibilisierung beweist jedoch nicht, dass diese für das vorliegende Asthma von pathogenetischer beziehungsweise klinischer Bedeutung ist. Dies lässt sich nur in Zusammenschau mit der detaillierten Anamnese oder im Zweifel durch eine Allergenprovokation klären.

Ausatemluft

Der Nutzen einer Mustererkennung exhalierter organischer Substanzen mittels „elektronischer Nasen“ für die Diagnose und Phänotypisierung von Asthma wird aktuell erforscht (19, 20), praxistaugliche Tests sind noch nicht verfügbar.

Einzug in die Praxis hat die Bestimmung des exhalierten Stickstoffmonoxids (NO-Anteil an allen Molekülen der Ausatemluft: FeNO, gemessen in parts per billion, ppb) gehalten. Deutlich erhöhte FeNO-Werte (> 50 ppb bei Erwachsenen, > 35 ppb bei Kindern) sind Hinweis (jedoch keineswegs Beweis) für eine asthmatische Atemwegsdysfunktion. Wichtig ist zu bemerken, dass FeNO vor allem aus dem respiratorischen Epithel stammt und nicht mit einer Eosinophilie in den Atemwegen gleichgesetzt werden kann (die Reduktion der Eosinophilen in den Atemwegen durch Anti-IL-5-Biologika führt zu keiner FeNO-Senkung [21]).

FeNO ist als Asthma-Diagnosekriterium umstritten (22), da der Parameter durch Störgrößen beeinflusst wird – Körpergröße und Alter steigern FeNO, Zigarettenrauch senkt FeNO. Zudem kann dieser Wert auch bei anderen Erkrankungen wie der COPD erhöht sein (22).

Die Hauptbedeutung des FeNO wird in der Vorhersage einer Steroidsensitivität gesehen:

  • Werte > 50 ppb bei Erwachsenen (beziehungsweise > 35 ppb bei Kindern) gelten als Hinweis auf Steroid-Sensitivität,
  • Werte < 25 ppb (< 20 ppb bei Kindern) als Hinweis auf eine Steroidrefraktärität (23).

Bei Patienten, die bereits mit inhalativen Steroiden behandelt werden, können hohe FeNO-Werte Hinweis darauf sein, dass Adhärenzprobleme vorliegen oder (bei guter Adhärenz, jedoch fehlender Asthmakontrolle) die Steroiddosis gesteigert werden sollte (23).

Niedrige FeNO-Werte unter inhalativer Steroid-Therapie können hingegen bei guter Asthma-Kontrolle die Möglichkeit einer Steroidreduktion anzeigen, dies kann unter anderem bei Schwangeren hilfreich sein (24).

Zusammenfassung

  • Es stehen viele Biomarker zur Verfügung, welche wertvolle Beiträge zur Diagnostik, Phänotypisierung und Therapiesteuerung von Asthma leisten.
  • Keiner dieser Biomarker ist als isolierter Meßwert aussagekräftig. Es gibt kein „Asthma-HbA1c“.
  • Nur die sorgfältige Zusammenschau der Biomarker mit Anamnese, Symptomatik, klinischen Verlauf und Therapieansprechen führt zu sinnvollen Schlussfolgerungen (Grafik 2).
Diagnostik und Therapiesteuerung von Asthma: immer das Ergebnis einer Synopsis aus klinischen Befunden und mehreren Biomarkern
Grafik 2
Diagnostik und Therapiesteuerung von Asthma: immer das Ergebnis einer Synopsis aus klinischen Befunden und mehreren Biomarkern

DOI: 10.3238/PersPneumo.2015.10.02.01

Prof. Dr. med. Marek Lommatzsch

Abteilung für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin,
Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Rostock

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4015

* Die Software zur Berechnung der LLN kann unter www.lungfunction.org kostenlos heruntergeladen werden

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Vergleich bisheriger und neuer Grenzwert für die Obstruktion
Grafik 1
Vergleich bisheriger und neuer Grenzwert für die Obstruktion
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