Screening und Behandlung der Frühgeborenenretinopathie

Hintergrund: In Deutschland werden jährlich über 11 000 Kinder auf Frühgeborenenretinopathie hin untersucht, etwa 2–5 % von diesen werden behandelt. Trotz etablierter Screeningprogramme und Behandlungsmöglichkeiten kann die Frühgeborenenretinopathie bei betroffenen Kindern aber immer noch zu einer Sehbehinderung führen.

Methode: Dieser Artikel fasst basierend auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed Pathogenese, Screening und Behandlung der Frühgeborenenretinopathie zusammen. Der Fokus liegt auf Publikationen von 2011 bis 2015 zur neuen Therapieoption mit VEGF-Inhibitoren und deren Abgrenzung zur Lasertherapie.

Ergebnisse: Alle Frühgeborenen mit niedrigem Gestationsalter bei der Geburt, niedrigem Geburtsgewicht oder langer Sauerstoffexposition müssen einem augenärztlichen Screening zugeführt werden. Zur Behandlung steht mit der etablierten Lasertherapie ein wirksames Verfahren für die Stadien 1–3 und für die aggressive posteriore Frühgeborenenretinopathie zur Verfügung. Nachteile des Laserverfahrens sind jedoch die Induktion von Narbenarealen sowie die Entwicklung hochgradiger Kurzsichtigkeit bei 17–40 % der gelaserten Kinder. Die anti-VEGF-Therapie (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) induziert keine sichtbare Narbenbildung und scheint weniger Kurzsichtigkeit hervorzurufen. Langzeitdaten zu Sicherheit, Dosierung und Medikamentenwahl fehlen allerdings noch.

Schlussfolgerung: Das Evidenzniveau der anti-VEGF-Therapie ist derzeit noch deutlich niedriger als das der Lasertherapie. Möglicherweise können aber Nachteile der Lasertherapie wie Narbenbildung und hochgradige Kurzsichtigkeit umgangen werden. Anders als die Lasertherapie können intravitreal applizierte VEGF-Inhbitoren aber zu einer Suppression systemischer VEGF-Spiegel führen. Dadurch sind potenziell negative Effekte auf das sich entwickelnde Gehirn, die Lunge oder andere Organe denkbar. Offene Fragen der anti-VEGF-Therapie betreffen daher derzeit Dosierung, Medikamentenwahl und Langzeitsicherheit.

Ophthalmologische Screeninguntersuchungen auf Frühgeborenenretinopathie wurden 2014 in Deutschland 11 758-mal durchgeführt (1). Ein behandlungsbedürftiger Befund zeigte sich bei 242 Kindern (2 % der gescreenten Population). Vergleichbare Daten des ROP (Retinopathy of Prematurity)-Registers Retina.net der deutschen Retinologischen Gesellschaft aus den Jahren 2011–2013 ergaben eine Inzidenz der behandlungsbedürftigen Frühgeborenenretinopathie von circa 5 %. Auch wenn die absoluten Zahlen gering erscheinen mögen, muss betont werden, dass für jedes betroffene Kind das Sehvermögen für das gesamte weitere Leben auf dem Spiel steht. Der drohende Verlust an Lebensqualität, den es durch rechtzeitiges Erkennen und Behandeln zu verhindern gilt, ist bei der Frühgeborenenretinopathie so groß wie bei nur wenigen anderen ophthalmologischen Erkrankungen (2). Unbehandelt kann die Frühgeborenenretinopathie zur vollständigen Erblindung beider Augen führen; auch in weniger schweren Fällen bleibt die zentrale Sehschärfe oft deutlich reduziert.

Zu den eindeutig epidemiologisch identifizierten Risikofaktoren der Frühgeborenenretinopathie zählen neben dem Gestationsalter bei Geburt das Geburtsgewicht sowie Dauer und Intensität einer postnatalen Sauerstoffgabe (3, 4). Andere postnatale Faktoren wie eine Behandlung mit Stickstoffmonoxid, langsame Gewichtszunahme sowie reduzierte systemische Spiegel des Wachstumshormons „Insulin-like growth factor-1“ (IGF-1) sind ebenfalls Prädiktoren einer Frühgeborenenretinopathie (5–7). Allein basierend auf den beiden letztgenannten Faktoren kann der WINROP-Algorithmus das Auftreten einer behandlungsbedürftigen Frühgeborenenretinopathie mehrere Wochen im Voraus mit einer Sensitivität von 65 % (8) bis 100 % (9–11) und einer Spezifität von 54 % (9) bis 59 % (10) vorhersagen.

Der Erfolg des WINROP-Algorithmus illustriert die wichtige Rolle, die das Wachstumshormon IGF-1 bei der retinalen Gefäßentwicklung spielt (12). Niedrige postnatale IGF-1-Spiegel tragen zu einer verlangsamten retinalen Gefäßentwicklung bei. Diese ist in den ersten Wochen nach Frühgeburt aber ohnehin verlangsamt und Teile der Netzhaut sind noch nicht vaskularisiert. Aktuell wird daher in klinischen Studien untersucht, ob eine Supplementation von IGF-1 bei Frühgeborenen in den ersten Lebenswochen möglich ist (13).

Im Unterschied zu Frühgeborenen ist bei Termingeborenen die Netzhaut bei Geburt vollständig vaskularisiert und es besteht (außer bei Vorliegen anderer Entwicklungsstörungen) kein Risiko mehr für eine Retinopathie (Abbildung 1).

Abbildung 1

Schematische Darstellung des retinalen Gefäßwachstums eines rechten Auges

Auch bei normalen IGF-1-Spiegeln ist das retinale Gefäßwachstum postnatal gegenüber der Situation in utero verlangsamt. Der Grund liegt in der Umstellung von planzentarer Sauerstoffversorgung auf Lungenatmung. Im Vergleich zum intrauterinen Milieu ist die Netzhaut postnatal deutlich höheren Sauerstoffpartialdrücken ausgesetzt (14). Dadurch reduziert sich die physiologische Gewebehypoxie, die als Antrieb für das Weiterwachsen retinaler Blutgefäße wirkt. Unter anderem spielt hierbei der hypoxieinduzierte und lokal in der richtigen Dosis exprimierte Wachstumsfaktor VEGF eine entscheidende Rolle (15).

Eine therapeutische Intervention ist derzeit für diese Phase I der Frühgeborenenretinopathie nicht möglich – und in vielen Fällen auch nicht nötig, da bei den allermeisten Frühgeborenen das anfänglich verzögerte Gefäßwachstum wieder aufgenommen und über die folgenden Lebenswochen die periphere Netzhaut vaskulär erschlossen wird.

Anders verhält es sich in Phase II der Frühgeborenenretinopathie, welche durch eine Beschleunigung des physiologischen Gefäßwachstums in den späteren Wochen nach Geburt charakterisiert ist. Als Auslöser wird eine Ausreifung der peripheren Netzhaut angenommen, welche zu einem erhöhten metabolischen Bedarf führt (16). Dieser bewirkt eine Gewebehypoxie, die zur erhöhten Expression hypoxieinduzierter Faktoren wie VEGF führt (17) und den Übergang von verlangsamtem zu sich wieder beschleunigendem Gefäßwachstum bedingt. Aus augenärztlicher Sicht ist dies ein kritischer Zeitraum, da sich in diesen Wochen entscheidet, ob die periphere avaskuläre Netzhaut von funktionellen Gefäßen weiter erschlossen wird oder ob es durch eine zu starke Expression von VEGF zu einem unkontrollierten Wachstum von Gefäßen aus der Netzhaut heraus in den Glaskörper kommt (18, 19). Ein solches überschießendes, vorwiegend VEGF-induziertes Gefäßwachstum aus der Netzhaut in den Glaskörper stellt das pathologische Korrelat der behandlungsbedürftigen Frühgeborenenretinopathie dar. Eine alleinige Erhöhung der Sauerstoffsupplementation in dieser kritischen Phase, mit dem Ziel die VEGF-Expression moderat zu halten, war nicht erfolgreich (20).

Ophthalmologisches Screening und Behandlungsentscheidung

Das ophthalmologische Screening auf Frühgeborenenretinopathie hat zum Ziel, den Übergang von Phase I zu Phase II, also die Reaktivierung des retinalen Gefäßwachstums zu erfassen. Sinnvoll ist ein ophthalmologisches Screening in der Regel ab der 6. postnatalen Woche, beziehungsweise ab einem postmenstruellen Alter von 31 Wochen (21). Die Screeninguntersuchungen werden je nach Befund 2-mal pro Woche bis 2-wöchentlich fortgeführt, bis sicher ist, dass die äußere Netzhaut ausreichend vaskularisiert ist, ohne dass es dabei zu überschießendem Gefäßwachstum gekommen ist (21). Für die Screeninguntersuchung wird unter topischer Anästhesie ein Lidsperrer eingesetzt und die gesamte Netzhaut inklusive Peripherie in allen Blickrichtungen unter Eindellen nach behandlungsbedürftigen Veränderungen abgesucht. Eine Alternative stellt die telemedizinische Begutachtung von Weitwinkelaufnahmen der Netzhaut dar (22). Bei verdächtigen oder unsicheren Befunden muss sich daran aber immer eine augenärztliche Fundusuntersuchung anschließen.

Nach internationalen Kriterien wird die Frühgeborenenretinopathie zu Klassifikationszwecken in Stadien und Zonen eingeteilt. Die Zonen sind in Abbildung 1 farblich dargestellt. Die Stadien und die dazugehörigen Behandlungsempfehlungen gemäß der Leitlinie der deutschen Fachgesellschaften (21) sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle 1

Stadien der Frühgeborenenretinopathie und Behandlungsindikation

Wichtig ist bei der Beurteilung der Behandlungsbedürftigkeit das Kriterium „plus disease“. Hierbei handelt es sich um stark erweiterte und geschlängelte Gefäße am hinteren Pol des Auges, die funduskopisch bei der augenärztlichen Untersuchung sichtbar sind. Das Vorhandensein einer plus disease ist ein Zeichen für hohe Spiegel angiogener Wachstumsfaktoren und für ein hohes Progressionsrisiko.

Eine noch höhere Krankheitsdynamik liegt bei der aggressiv-posterioren Frühgeborenenretinopathie (AP-ROP) vor. Hierbei handelt es sich um eine in Deutschland seltene Krankheitsvariante mit extrem ausgeprägter Gefäßaktivierung, die innerhalb von wenigen Tagen signifikant voranschreiten kann und ein hohes Risiko für schwere Komplikationen wie Netzhautablösungen mit sich bringt. Wesentlich häufiger als die AP-ROP ist aber die Frühgeborenenretinopathie im Stadium 3+, die in Deutschland den Regelfall der Behandlungsindikation darstellt (Abbildung 2).

Abbildung 2

Typischer behandlungsbedürftiger Befund einer Frühgeborenenretinopathie im Stadium 3+ in zentraler Zone II

Ein Befund wie in Abbildung 2 gezeigt wäre nach allen gängigen Leitlinien als behandlungsbedürftig einzustufen. Es exisiteren aber durchaus Unterschiede zwischen den Behandlungsleitlinien verschiedener Länder bezüglich der Behandlungsbedürftigkeit milderer Stadien. Beispielsweise wird im anglo-amerikanischen Raum nach den Kriterien der ETROP-Studie auch ein Stadium 2+ in Zone II behandelt (23). Die deutsche Leitlinienkommission entschied sich dagegen, dieses Stadium mit in die Behandlungsempfehlung (21) aufzunehmen, da in diesem Stadium circa 30 % der Kinder auch ohne Behandlung eine gute Spontanprognose haben und im Vergleich zu behandelten Kindern eine geringere Myopie-Entwicklung zeigen (24).

Therapiemodalitäten

Eine prophylaktische Behandlung der Frühgeborenenretinopathie besteht in der Reduktion von Risikofaktoren wie Langzeitbeatmung und unkontrollierter Sauerstoffzufuhr. Bei extrem unreifen Frühgeborenen sind jedoch die Möglichkeiten dieser Prophylaxe begrenzt (25), wie auch Tabelle 2 zeigt.

Tabelle 2

Abhängigkeit der Behandlungswahrscheinlichkeit vom Gestationsalter bei Geburt

Schreitet die Frühgeborenenretinopathie trotz bestmöglicher Prophylaxe weiter fort, so steht für die meisten behandlungsbedürftigen Stadien mit der Laserkoagulation ein etabliertes und sicheres Verfahren zur Verfügung, mit dem sich in über 90 % der Fälle die Krankheitsaktivität eindämmen lässt (26). Das Prinzip der Laserbehandlung besteht darin, dass die peripheren, wachtsumsfaktorproduzierenden Netzhautareale verödet und in funktionsloses Narbengewebe umgewandelt werden. Je zentraler also die Frühgeborenenretinopathie ein behandlungsbedürftiges Stadium erreicht, umso mehr Netzhautgewebe muss durch die Laserung zerstört werden, um die übermäßige Expression von VEGF und das damit verbundene Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Zu den möglichen Nebenwirkungen einer Laserbehandlung zählen narbenbedingte Verziehungen der Netzhautmitte, die bei bis zu 15 % der gelaserten Kinder beobachtet werden können (26). Darüber hinaus kann nach Laserbehandlung in 17–40 % der Fälle eine hochgradige Kurzsichtigkeit auftreten (24, 27, 28).

Mit der anti-VEGF-Therapie hat sich in den letzten Jahren eine medikamentöse Behandlungsalternative zur Lasertherapie entwickelt. Zahlen der Bundesweiten Qualitätssicherung Neonatologie belegen eine rasche Zunahme der Nutzung dieser Methode. Im Jahr 2013 erhielten 145 Kinder (76 %) eine Lasertherapie und 46 Kinder (24 %) eine anti-VEGF-Therapie. Im Jahr 2014 erhielten nur noch 108 Kinder (45 %) eine Lasertherapie, während 134 Kinder (55 %) mit VEGF-Inhibitoren therapiert wurden (1). Diese Daten sprechen einerseits für das therapeutische Potenzial der Methode. Andererseits sind sie auch besorgniserregend, da die langfristigen Effekte einer anti-VEGF-Therapie bei Frühgeborenen bislang noch wenig erforscht sind.

Ein wichtiger Unterschied zur Laserbehandlung besteht darin, dass bei der VEGF-Inhibition keine peripheren Netzhautareale zerstört werden, um die Produktion angiogener Wachstumsfaktoren zu verringern. Vielmehr wird VEGF, als Hauptvertreter dieser Wachstumsfaktoren, direkt gebunden und pharmakologisch neutralisiert. Übernommen wurde dieser Behandlungsansatz aus der Therapie der Altersbedingten Makuladegeneration (AMD), bei der VEGF-Inhibitoren seit dem Jahr 2005 erfolgreich eingesetzt werden (29–31). Schon im Jahre 2007 erschienen erste Fallberichte zur intravitrealen anti-VEGF-Therapie auch bei Frühgeborenenretinopathie (32). Im wesentlichen Unterschied zu den hohen Evidenzgraden der Erwachsenendaten, welche mittlerweile auf mehreren randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien beruhen, ist die Datenlage zur anti-VEGF-Therapie bei Frühgeborenen jedoch wesentlich uneinheitlicher und muss daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Neben den noch ausstehenden Langzeitdaten fehlen derzeit insbesondere noch Dosisfindungsstudien zur anti-VEGF-Therapie bei Frühgeborenen. Basierend auf den genannten ersten Fallberichten hat sich in der Literatur die Gabe der halben Erwachsenendosis von Bevacizumab etabliert. Bevacizumab ist ein für die intravenöse Tumortherapie entwickelter anti-VEGF-Antikörper, der an erwachsenen Patienten in der off-label-Anwendung auch im Auge eine sehr gute Wirksamkeit gezeigt hat (33, 34).

Die BEAT-ROP-Studie

Trotz der fehlenden Dosisfindungsstudien erschien im Jahr 2011 eine erste randomisierte kontrollierte Frühgeborenenstudie unter Verwendung der halben Erwachsenendosis Bevacizumab. Diese BEAT-ROP genannte Studie verglich an mehreren Zentren in den USA die Wirkung von Bevacizumab mit der konventionellen Lasertherapie an 150 Kindern mit Frühgeborenenretinopathie (35). Primärer Endpunkt war die Zahl behandlungsbedürftiger Rezidive bis zu einem postmenstruellen Alter von 54 Wochen. Dieses Alter entspricht einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von circa 20 Wochen nach Behandlung. In diesem Zeitraum fand die BEAT-ROP Studie eine Rezidivrate von 4,3 % in der Bevacizumab-Gruppe gegenüber einer Rezidivrate von 22 % in der Lasergruppe. 23 von insgesamt 32 Rezidiven in der Lasergruppe traten bei Frühgeborenen mit Zone-I-Erkrankung auf. Für diese Zone zeigte sich daher eine statistisch signifikante Überlegenheit der Bevacizumab-Behandlung gegenüber Laser. Für Erkrankungen in zentraler Zone II zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Einschränkend muss gesagt werden, dass die Rezidivrate in der Lasergruppe im Vergleich zu anderen Studien recht hoch war. Weiter muss einschränkend angemerkt werden, dass nach anti-VEGF-Therapie Rezidive auch noch zu späteren Zeitpunkten, also nach dem primären Endpunkt der Studie möglich sind, während eine Lasertherapie aufgrund der peripheren Narbenbildungen keine späten Rezidive erwarten lässt (36, 37).

Trotz der genannten Einschränkungen erbrachte die BEAT-ROP-Studie einige wichtige Erkenntnisse:

• Eine intravitreale anti-VEGF-Therapie ist in der Lage, in über 90 % der Fälle die Progression der Frühgeborenenretinopathie zu stoppen, ohne dabei sichtbare Netzhautnarben zu induzieren.
• Neben einer Rückbildung der pathologischen Gefäßproliferationen zeigte sich nach anti-VEGF-Therapie eine Wiederaufnahme des gewünschten zentrifugalen Gefäßwachstums in die Peripherie der Netzhaut.
• Der mögliche Vorteil einer anti-VEGF-Therapie gegenüber Laser ist vor allem bei zentral gelegenen behandlungsbedürftigen Befunden gegeben.

Mittlerweile existieren Publikationen zu den weiteren Verläufen der BEAT-ROP-Kohorte, die eine weniger starke Kurzsichtigkeit bei Patienten nach anti-VEGF-Therapie im Vergleich zur Lasergruppe berichten (27). Eine hochgradige Myopie trat in der anti-VEGF-Gruppe nur in 2,7 % der Fälle auf, in der Lasergruppe dagegen bei 42 % (27). Kritisch muss allerdings angemerkt werden, dass bislang keine Daten zu neurologischen Langzeitergbnissen der BEAT-ROP-Studie publiziert wurden. Dies ist bedauerlich, da die intravitreale Gabe von VEGF-Inhibitoren zu einer Suppression systemischer VEGF-Spiegel führt, so dass negative Effekte auf das sich entwickelnde Gehirn, die Lunge oder andere Organe nicht ausgeschlossen sind (38).

Aktuell stellt sich die Situation bezüglich der anti-VEGF-Therapie für Frühgeborenenretinopathie also differenziert dar: Auf der einen Seite belegen die bisher veröffentlichten Studien eine gute Wirksamkeit der Behandlung mit möglicherweise vorteilhaften Verläufen gerade bei behandlungsbedürftigen Befunden in zentralen Netzhautarealen, in denen die Lasertherapie großflächige Netzhhautnarben und Kurzsichtigkeit bedingen kann. Auf der anderen Seite steht mit der Lasertherapie eine etablierte, gut wirksame und lokal begrenzte Therapie zur Verfügung, während für die intravitreale Gabe von VEGF-Inhibitoren in ihrer lokalen und auch systemischen Verträglichkeit noch keine Langzeitdaten vorliegen und zudem die Frage der idealen Dosierung und Medikamentenwahl noch ungeklärt ist.

Aktuelle Entwicklungen

Zwei der wesentlichen offenen Fragen, nämlich nach Dosierung und Medikamentenwahl bei der anti-VEGF-Therapie, werden derzeit in einer in Deutschland laufenden Phase-II-Studie untersucht. Die CARE-ROP-Studie (clinical trials identifier NCT02134457) untersucht in einem multizentrischen, randomisierten und doppelt verblindeten Ansatz die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab in zwei verschiedenen Dosierungen. Bei Ranibizumab handelt es sich wie bei Bevaizumab um einen VEGF-Inhibitor, allerdings mit deutlich höheren Medikamentenkosten (circa 1 000 EUR gegenüber etwa 50 EUR pro Injektion). Beide Substanzen haben eine vergleichbare okuläre Wirksamkeit und Kinetik. Allerdings wird Ranibizumab deutlich schneller aus der systemischen Zirkulation eliminiert und verringert dadurch das potenzielle Nebenwirkungsrisiko auf andere Organe. Primärer Endpunkt der CARE-ROP-Studie ist die Zahl der Kinder, die bis 24 Wochen nach der Behandlung keine Rescue-Therapie benötigen. Nachbeobachtungen werden bis fünf Jahre nach Behandlung durchgeführt. Ein zweites Ziel der CARE-ROP-Studie ist die Untersuchung, ob niedrigere Dosierungen zur Behandlung der Frühgeborenenretinopathie ausreichend sind. Ein ähnliches Ziel verfolgt auch eine Dosisdeeskalationsstudie des amerikanischen NIH (clinical trials identifier NCT02390531) sowie eine mexikanische Studie (clinical trials identifier NCT02090322).

Ausblick

Als Orientierung für das Vorgehen in einem konkreten Behandlungsfall können derzeit die Stellungnahme der deutschen ophthalmologischen Fachgesellschaften aus dem Jahr 2012 sowie die aktuelle Leitlinie der amerikanischen Fachgesellschaften aus dem Jahr 2013 dienen (39, 40). Beide Fachgesellschaften nennen einen Stellenwert der anti-VEGF-Therapie vor allem bei zentralen Befunden. Bei der Sonderform der AP-ROP wird in Fallberichten ebenfalls von bessseren okulären Verläufen nach anti-VEGF-Therapie berichtet (e1). Dennoch sollte betont werden, dass mit der Lasertherapie weiterhin eine etablierte und mit Langzeitdaten hinterlegte Behandlungsoption zur Verfügung steht, deren Evidenzlage von der anti-VEGF-Therapie derzeit noch nicht erreicht wird. Hier werden erst die laufenden Studien in den nächsten Jahren weitere Klarheit bringen.

Wichtig zu betonen ist, dass bei einer Entscheidung zur anti-VEGF-Therapie deutlich längere ophthalmologische Nachkontrollen nötig sind als dies nach Laserbehandlung der Fall ist. Die mittlere Zeit von Behandlung bis Rezidiv betrug in der BEAT-ROP-Studie in der Lasergruppe 6,2 ± 5,7 Wochen, in der Bevacizumab-Gruppe aber 16 ± 4,6 Wochen. Die mittelfristige Prognose für die Sehfähigkeit zeigt basierend auf der bisher verfügbaren Datenbasis keinen signifikanten Unterschied zwischen anti-VEGF und Laser (e2, e3). Es zeichnet sich jedoch ab, dass hochgradige Kurzsichtigkeit weniger häufig nach anti-VEGF-Therapie als nach Laser auftritt (e4–e6).

Als Ergänzung zu den Ergebnissen interventioneller Studien wäre zur Erweiterung unseres Verständnisses der Frühgeborenenretinopathie eine Erfassung möglichst vieler behandlungsbedürftiger Frühgeborener in epidemiologischen Registern wünschenswert. Dies kann zum einen durch Einschluss der Frühgeborenen in das German Neonatal Network (GNN) geschehen, zum anderen durch Eingabe epidemiologischer Verlaufsdaten in das Retina.net ROP-Register (www.rop-register.de).

Interessenkonflikt

Prof. Göpel erhielt Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen von Chiese, Abbvie und Novartis.

PD Stahl erhält Honorare für eine Beratertätigkeit, Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen und Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben auf ein Drittmittelkonto von Novartis.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 2. 2015, revidierte Fassung angenommen: 15. 7. 2015

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Andreas Stahl
Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg
Killianstraße 5, 79106 Freiburg

Zitierweise
Stahl A, Göpel W: Screening and treatment in retinopathy of prematurity. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 730–5. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0730

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Zusatzmaterial
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