ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 2/2015Arzneimittelnutzenbewertung: Für Patienten folgenreich

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Arzneimittelnutzenbewertung: Für Patienten folgenreich

Dtsch Arztebl 2015; 112(43): [17]; DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.05

Gallwitz, Baptist

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Als Konsequenz des Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetzes (AMNOG) stehen einige Medikamente für Diabetiker in Deutschland nicht mehr zur Verfügung.

Foto: Fotolia/martinfredy
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Seit 2011 müssen sich neu zugelassene Medikamente nach Markteinführung einer Nutzenbewertung im Rahmen des Arzneimittelmarktneuord-ungsgesetzes (AMNOG) unterziehen. Das Verfahren hat dazu geführt, dass einige dieser Präparate vom Markt genommen wurden. Dieser Artikel gibt einen kurzen Einblick in den Prozessablauf des AMNOG-Verfahrens und diskutiert die praktischen Folgen für die Therapie des Diabetes mellitus.

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Medikamente, die neu in den Markt eingeführt werden oder Indikationserweiterungen bekommen, werden im Rahmen des AMNOG einer „Frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA) unterzogen. Dieses Verfahren soll der Preisfindung dienen und Medikamentenkosten einsparen helfen. Das Verfahren erlaubt den Herstellern, neue Präparate zunächst zu einem von ihnen festgelegten Preis einzuführen, es erfolgt dann die Nutzenbewertung durch den G-BA, die ein halbes Jahr nach der Markteinführung erfolgt sein muss. Ein weiteres (maximal) halbes Jahr ist dann für die Preisverhandlungen zwischen Hersteller und GKV-Spitzenverband vorgesehen (1).

Diese Nutzenbewertung im Rahmen des AMNOG ist völlig unabhängig und nachgeschaltet von der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten durch die Zulassungsbehörden wie zum Beispiel das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), die European Medicines Agency (EMA) oder die Food and Drug Administration (FDA). Sie bezieht sich vor allem auf den Vergleich zu einer vom G-BA festgelegten „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ (ZVT) und Fragestellungen, die den potenziellen Zusatznutzen des neuen Medikamentes betreffen. Hierbei geht es vor allem darum, die Evidenz in Bezug auf den Wortlaut der Zulassung beziehungsweise Fachinformation zu beurteilen. Es soll dabei vor allem ein medizinisch begründeter Rahmen für die folgenden Preisverhandlungen durch die Nutzenbewertung geschaffen werden.

Stand bei Diabetesmedikamenten

Seit Einführung des AMNOG fanden insgesamt 22 Nutzenbewertungen von Diabetesmedikamenten statt. Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) hat in allen Verfahren ihr Stellungnahmerecht nach der Begutachtung der Substanzen durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wahrgenommen (2).

Lediglich für vier Substanzen wurde vom G-BA ein geringer Zusatznutzen in bestimmten Indikationen und Kombinationstherapien beschieden:

  • für die langwirkenden GLP-1-Rezeptoragonisten Albiglutid und Dulaglutid und
  • die 2 DPP-4-Inhibitoren Saxagliptin und Sitagliptin.

Kein Zusatznutzen wurde gesehen für:

  • alle Präparate der neuen Substanzklasse der insulinunabhängig wirkenden SGLT-2-Hemmer und
  • ein neues langwirkendes Insulinanalog (Insulin degludec).

Eine neue Formulierung von Insulin glargin und ein Insulin-glargin-Biosimilar müssen das AMNOG nicht durchlaufen, da nach Gesetzestext diese Insuline keine neuen Medikamente sind.

Eine Übersicht über die Nutzenbewertungen und die Verfügbarkeit neuer Diabetesmedikamente ist in Tabelle dargestellt (Stand September 2015).

Neue Diabetesmedikamente und deren Verfügbarkeit nach dem AMNOG-Verfahren
Neue Diabetesmedikamente und deren Verfügbarkeit nach dem AMNOG-Verfahren
Tabelle
Neue Diabetesmedikamente und deren Verfügbarkeit nach dem AMNOG-Verfahren

Insgesamt fünf Diabetesmedikamente sind in Deutschland seit Einführung des AMNOG nicht oder nicht mehr erhältlich:

  • Bei den DPP-4-Inhibitoren wurde Linagliptin a priori nicht eingeführt und nach der Nutzenbewertung „kein Zusatznutzen“ durch die „Opt-out“- Wahlmöglichkeit des Hersteller nicht in Preisverhandlungen gebracht.
  • Vildagliptin erhielt keinen Zusatznutzen und es kam in den Preisverhandlungen nicht zu einer Einigung zwischen dem GKV-Spitzenverband und dem Hersteller, so dass Vildagliptin vom Markt genommen wurde.
  • Die gleiche Entwicklung ereignete sich bei Insulin degludec und
  • beim GLP-1-Rezeptoragonisten Lixisenatid.
  • Der Hersteller des SGLT-2-Hemmers Canagliflozin und der entsprechenden Fixdosiskombination mit Metformin entschied sich, die Preisverhandlungen nicht zu durchlaufen und zog die jeweiligen Medikamente vom Markt ab.

Derzeit ist die Nutzenbewertung der Kombination Insulin degludec mit Liraglutid als feste Mischung (IDegLira) noch nicht abgeschlossen, ebenso sind die Preisverhandlungen für den SGLT-2-Hemmer Empagliflozin noch nicht beendet.

Marktrücknahme und Folgen

Zunächst resultiert aus einer Marktrücknahme eines Diabetesmedikamentes für die Patienten eine Behandlungsumstellung. Dies kann bei einer alternativen Behandlungsmöglichkeit mit einem bezüglich des Wirkmechanismus, der Pharmakodynamik und -kinetik sehr ähnlichen Medikamentes für den Patienten mit wenig Belastung einhergehen, sofern die Einnahmemodalitäten und auch das Nebenwirkungs- und Arzneimittel-Interaktionsprofil vergleichbar sind. So sind Umstellungen innerhalb der gleichen Substanzklasse von Diabetesmedikamenten (zum Beispiel innerhalb der Klasse der DDP-4-Inhibitoren) für die Mehrzahl der Patienten relativ einfach möglich gewesen.

Bei plötzlicher Nicht-Verfügbarkeit einer ganzen Substanzklasse ist die Umstellung oft mit größeren Schwierigkeiten verbunden, da dann von Arzt und Patienten entschieden werden muss, welche alternative Behandlungsmöglichkeit gewählt wird. Bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes mit oralen Antidiabetika führt die Nichtverfügbarkeit einer Substanzklasse dann zu einer Umstellung auf ein anderes Therapieprinzip, häufig auch zu einem früheren Beginn einer Insulintherapie.

Die Einleitung einer Insulintherapie ist dann mit einem zusätzlichen Betreuungs- und Schulungsaufwand verbunden, da der Patient über die Injektion und Handhabung von Insulin aufgeklärt und diesbezüglich geschult werden muss. Oft kommt in diesem Fall hinzu, dass sich durch die Einleitung einer Insulintherapie das behandlungsbedingte Hypoglykämierisiko erhöht. Von daher ist auch eine explizite Schulung zum Thema Hypoglykämien notwendig. Dies gilt übrigens auch bei der Umstellung von einem neuen oralen Diabetesmedikament mit sehr niedrigem intrinsischen Hypoglykämierisiko (DPP-4-Inhibitor, SGLT-2-Hemmer) auf einen Sulfonylharnstoff.

Zudem zeigen neue Studiendaten eine Überlegenheit bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte (zum Beispiel Empagliflozin, siehe Seite 30) oder zumindest eine gute Sicherheitslage bei Nichtunterlegenheit gegenüber vergleichbaren anderen Therapieformen (zum Beispiel DPP-4-Inhibitoren), die Therapieumstellung auf einen Sulfonylharnstoff kann daher für einen Patienten nachteilig sein (37).

Bei dem Marktrückzug des Basalinsulinanalogs Insulin degludec haben Patienten durch die Umstellung ebenfalls Nachteile, da sie auf ein anderes Basalinsulin mit einer anderen Wirkdauer und Wirkkinetik umgestellt werden müssen (810). Dies ist besonders kritisch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, deren Stoffwechsellage aufgrund des kompletten Ausfalls der eigenen Insulinsekretion instabiler ist als bei Typ-2-Diabetes. Für diese Patienten bedeutet die Umstellung zunächst deutlich häufigeres Blutzuckermessen, besonders nachts in der Umstellungsphase, bei Autofahrten, Sport und anderen besonderen Anforderungen. Außerdem muss oft eine Dosisanpassung des Basalinsulins aufgrund der unterschiedlichen Wirkkinetik erfolgen.

Es kann auch sein, dass im Tagesverlauf sogenannte „Basislücken“ mit dem alternativ eingesetzten Insulin entstehen, die optimal dann nur mit der zusätzlichen Gabe eines schnellwirkenden Insulins abgedeckt werden können. Patienten mit in der Umstellung instabiler Stoffwechsellage und erhöhtem Hypoglykämierisiko können in dieser Phase nicht Autofahren oder schwere Maschinen respektive Kontrollfunktionen bedienen. Sie müssen daher für die Umstellungsphase krankgeschrieben werden.

Die Therapie mit Insulin degludec bei Typ-1-Diabetes hat aufgrund dessen sehr langer Wirkung außerdem vielen Patienten eine zusätzliche tägliche Injektion eines Basalinsulins eingespart oder eine Insulinpumpentherapie zur besseren Einstellung unnötig gemacht.

Besonders bei Medikamenten mit hohen Verordnungszahlen sind die zwangsweisen Therapieumstellungen eine Belastung für die Patienten und Behandler. Die hierdurch verursachten „Folgekosten“ (zum Beispiel häufigere Arztbesuche, zusätzliche Schulungstermine, zusätzliche Behandlungskosten durch Umstellungskomplikationen wie Hypoglykämien und hierdurch bedingte Ausfallzeiten) werden von den Kostenträgern eher unterschätzt.

Die DDG weist in diesem Zusammenhang darauf hin, dass Insulin degludec als komplett neu entwickeltes Basalinsulinanalog nach gescheiterten Preisverhandlungen vom Markt genommen wird, gleichzeitig aber (verfahrensbedingt) bereits zugelassene Insuline in anderer galenischer Konzentration sowie Insulin-Biosimilars nicht dem AMNOG-Verfahren unterliegen. Somit haben „Scheininnovationen“ im Sinne der IQWiG-Definition (Insuline in anderer galenischer Konzentration) beziehungsweise Biosimilars einen ungewollten Vorteil haben.

Perspektiven und Entwicklungen

  • Eine frühzeitige Abstimmung des G-BA mit dem BfArM für die Beurteilungsstrategie von neuen Substanzen ist wünschenswert und im Rahmen einer (auch europäischen) Harmonisierung dringend nötig.
  • Dieser Prozess wird auch Einfluss auf die Festlegung der ZVTs in Zukunft haben.
  • Strategische wissenschaftliche Gespräche zwischen G-BA und Fachgesellschaften über neue Wirkstoffgruppen, die noch in der frühen klinischen Entwicklung und vor der Zulassung sind, sind ebenfalls anzustreben.
  • Die begonnene konstruktive Diskussion zwischen G-BA, der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) und den einzelnen Fachgesellschaften sollte konsequent fortgesetzt werden, um die Abläufe und Ergebnisse im AMNOG zu verbessern und damit auch die klinische Versorgung der Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Diabetes optimal und kontinuierlich weiterzuentwickeln.

DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.05

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz

Medizinische Klinik IV, Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Interessenkonflikt: Der Autor ist in Advisory Boards von AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, MSD und hat von diesen Firmen sowie von Berlin Chemie und Sanofi Vortragshonorare erhalten (Zeitraum 2012–2015).

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4315

1.
Gallwitz B, Kellerer M, Matthaei S, Müler-Wieland D, Siegel EG: Nutzenbewertungen in der Diabetologie durch das IQWiG (Institut für Qualität & Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) und den GBA (Gemeinsamer Bundes­aus­schuss) im Rahmen des AMNOG (Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetz). In: Gesundheitsbericht Diabetes 2014, Kirchheim Vlg., Mainz 2014.
2.
Deutsche Diabetesgesellschaft: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/stellungnahmen/stellungnahmen.html (Zugriff 28. 9. 2015).
3.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 Sep 17. (Epub ahead of print) CrossRef MEDLINE
4.
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group: Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232–42 CrossRef MEDLINE
5.
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317–26 CrossRef MEDLINE
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7.
Forst T, Hanefeld M, Jacob S, Moeser G, Schwenk G, Pfützner A, Haupt A: Association of sulphonylurea treatment with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 302–14 CrossRef MEDLINE
8.
Russell-Jones D, Gall MA, Niemeyer M, Diamant M, Del Prato S: Insulin degludec results in lower rates of nocturnal hypoglyc-aemia and fasting plasma glucose vs. insulin glargine: A meta-analysis of seven clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015; 25: 898–905 CrossRef MEDLINE
9.
Einhorn D, Handelsman Y, Bode BW, Endahl LA, Mersebach H, King AB: Patients achieving good glycemic control (HbA1c < 7 %) experience a lower rate of hypoglycemia with insulin degludec than with insulin glargine: a meta-analysis of phase 3A trials. Endocr Pract 2015; 21: 917–26 CrossRef MEDLINE
10.
Nakamura T, Sakaguchi K, So A, Nakajima S, Takabe M, Komada H, Okuno Y, Hirota Y, Nakamura T, Iida K, Kajikawa M, Nagata M, Ogawa W, Seino S: Effects of insulin degludec and insulin glargine on day-to-day fasting plasma glucose variability in individuals with type 1 diabetes: a multicentre, randomised, crossover study. Diabetologia 2015; 58: 2013–9 CrossRefMEDLINE PubMed Central
Neue Diabetesmedikamente und deren Verfügbarkeit nach dem AMNOG-Verfahren
Neue Diabetesmedikamente und deren Verfügbarkeit nach dem AMNOG-Verfahren
Tabelle
Neue Diabetesmedikamente und deren Verfügbarkeit nach dem AMNOG-Verfahren
1.Gallwitz B, Kellerer M, Matthaei S, Müler-Wieland D, Siegel EG: Nutzenbewertungen in der Diabetologie durch das IQWiG (Institut für Qualität & Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) und den GBA (Gemeinsamer Bundes­aus­schuss) im Rahmen des AMNOG (Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetz). In: Gesundheitsbericht Diabetes 2014, Kirchheim Vlg., Mainz 2014.
2.Deutsche Diabetesgesellschaft: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/stellungnahmen/stellungnahmen.html (Zugriff 28. 9. 2015).
3.Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 Sep 17. (Epub ahead of print) CrossRef MEDLINE
4.Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group: Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232–42 CrossRef MEDLINE
5.Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317–26 CrossRef MEDLINE
6.White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327–35 CrossRef MEDLINE
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8.Russell-Jones D, Gall MA, Niemeyer M, Diamant M, Del Prato S: Insulin degludec results in lower rates of nocturnal hypoglyc-aemia and fasting plasma glucose vs. insulin glargine: A meta-analysis of seven clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015; 25: 898–905 CrossRef MEDLINE
9.Einhorn D, Handelsman Y, Bode BW, Endahl LA, Mersebach H, King AB: Patients achieving good glycemic control (HbA1c < 7 %) experience a lower rate of hypoglycemia with insulin degludec than with insulin glargine: a meta-analysis of phase 3A trials. Endocr Pract 2015; 21: 917–26 CrossRef MEDLINE
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