Blick in die Forschung: Realistische Perspektive auf Heilung

Diabetes mellitus Typ 1: Die Kombination von zwei therapeutischen Antikörpern induziert im Pankreas eine funktionell wieder ausreichende Betazellmasse ohne Krankheitszeichen.

Die Betazellen in den Langerhansschen Inseln unterliegen bei Diabetes mellitus Typ 1 einem stetigen Angriff durch das Immunsystem. Foto: Lennart Nilssen, Boehringer Ingelheim

Der Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) ist eine bis heute nicht heilbare Autoimmunerkrankung. Das Immunsystem greift die insulinproduzierenden Betazellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas an und zerstört sie (1–3). Die Betazellzerstörung beginnt oft Jahre vor dem Auftreten der Krankheitssymptome. Im Moment der Diagnose des T1DM sind bereits viele Betazellen zerstört. Auch die verbleibenden Betazellen unterliegen einem stetigen weiteren Angriff durch das Immunsystem. In der Folge verliert der Patient fast alle Betazellen und kann daher fast kein eigenes Insulin mehr produzieren, so dass er insulinpflichtig wird. Die Behandlung besteht in einer Insulinsubstitution, heutzutage in der modernen Form einer intensivierten Insulintherapie oder als Insulinpumpentherapie (4).

Der T1DM, an der circa 25 000 Kinder und Jugendliche und eine noch wesentlich größere Zahl von Erwachsenen in Deutschland leiden, ist eine von nahezu hundert bekannten Autoimmunerkrankungen. Obwohl bei der Behandlung einiger Entitäten Fortschritte gemacht worden sind (zum Beispiel bei der rheumatoiden Arthritis und bei den inflammatorischen, intestinalen Erkrankungen), so gibt es bis heute für keine Autoimmunerkrankung eine kurative Therapie – auch wenn im Einzelfall Remissionsphasen erreicht werden können (5).

Vor circa 50 Jahren hat in der Onkologie ein Quantensprung stattgefunden. Zu jener Zeit wurden Monotherapien von bösartigen Tumorerkrankungen und Leukämien bei Kindern mit einer Heilungsrate von weniger als 20 Prozent durch Kombinationstherapien ersetzt. Diese sind heutzutage in der Onkologie Standard und erzielen Heilungsraten von 80 Prozent und mehr (6). Wäre es vorstellbar, dass eine solche Erfolgsgeschichte in der Behandlung des T1DM wiederholbar sein könnte?

Die Antwort lautet: Ja! Denn bei der Aufklärung der Pathomechanismen, die zur autoimmunvermittelten Zerstörung der Betazellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas führen, sind große Fortschritte gemacht worden (7, 8). Erstmals besteht eine realistische Perspektive auf Heilung für diese mittlerweile häufigste Erkrankung im Kindesalter (9).

Zwar sind verschiedene große klinische Studien mit Monotherapieansätzen (10) – insbesondere mit dem CD3-Antikörper (11–13) – ohne nachhaltigen Erfolg geblieben. Aus der experimentellen Forschung kommen jedoch mittlerweile handfeste Belege aus Studien an Tiermodellen des humanen T1DM, die für eine bessere Wirksamkeit von Kombinationstherapien sprechen. Dabei handelt es sich um Kombinationen mehrerer Wirkstoffe – im Wesentlichen von therapeutischen Antikörpern, die das Krankheitsgeschehen in der Frühphase der Erkrankung unmittelbar nach Manifestation stoppen können (14). Dadurch gelingt es nicht nur, die weitere Zerstörung von insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas zu stoppen, sondern auch eine Regeneration von insulinproduzierenden Betazellen der Langerhansschen Inseln in Gang zu setzen (8).

Dies führt zu einer weitgehenden Wiederherstellung der funktionellen Betazellmasse im Pankreas. Im Serum ist dies nachweisbar durch eine Erhöhung der C-Peptid-Konzentration bis hin in den Normalbereich, verbunden mit einer Normalisierung der diabetischen Stoffwechsellage. In den infiltrierten Pankreasinseln kommt es zunächst zu einem Sistieren der Produktion von proinflammatorischen, betazelltoxischen Zytokinen, insbesondere von Interleukin-1β (IL-1β) und Tumornekrosefaktor-α (TNFα). Parallel dazu verschwindet die Immunzellinfiltration in den Pankreasinseln. Das Ergebnis ist ein Pankreas mit einer funktionell wieder ausreichenden Betazellmasse – ohne andere Krankheitszeichen (8).

Von entscheidender Bedeutung ist jedoch, dass nur ein sofortiger Therapiebeginn unmittelbar nach Krankheitsmanifestation und Diagnosestellung einen Therapieerfolg sicherstellen kann. Für eine erfolgreiche Regeneration der Betazellmasse ist eine noch verbliebene Betazellreserve im Pankreas von mindestens 25–30 Prozent erforderlich, um eine eigenständige Insulinversorgung des Organismus wieder herzustellen. Je später die Therapie beginnt und umso mehr diese Mindestmenge der noch vorhandenen Betazellen unterschritten wird, umso unwahrscheinlicher wird ein Therapieerfolg.

Erfolgreiche Kombinationstherapien von Patienten mit T1DM in der Frühphase der Erkrankung erfordern die Kombination von mindestens zwei unterschiedlich wirkenden therapeutischen Substanzen. Insbesondere können dies Antikörper gegen den TCR/CD3-Komplex und gegen das proinflammatorische Zytokin TNFα, Anti-CD3 und Anti-TNFα sein (8).

Beide Antikörper sind in Monotherapiestudien beim Menschen bereits als sicher identifiziert worden (5, 11, 12, 13, 15); gerade in niedrigen Dosierungen, in denen sie sich in der Kombinationstherapie in den tierexperimentellen Studien als wirksam erwiesen haben (8). Im Gegensatz dazu sind diese Antikörper in Monotherapien auch in höheren Dosierungen, in denen sie bei Patienten mit T1DM keine ausreichende antidiabetische Wirkung gezeigt haben – trotz teilweise erheblicher begleitender, unerwünschter Effekte – nicht nachhaltig wirksam (11, 12, 13). Dies macht solche Monotherapien insbesondere bei jüngeren Patienten obsolet.

Kombination von zwei therapeutischen Antikörpern

Die Lösung des Problems liegt somit eindeutig in der Kombination von zwei therapeutischen Antikörpern und gegebenenfalls von zusätzlichen Wirkstoffen. Dadurch kann infolge der Dosisreduzierung der Einzelkomponenten in der Kombination ein Therapiererfolg ohne das Risiko schwerwiegender, unerwünschter Wirkungen sichergestellt werden. Aufgabe der klinischen Forschung wird es nun sein, Kombinationstherapieschemata für den Patienten so zu optimieren, dass betroffene Kinder und Erwachsene zügig in den Genuss einer derartigen Therapie zur Heilung des T1DM kommen können.

Für Patienten mit länger bestehendem Diabetes ohne substanzielle Restfunktion des endokrinen Pankreas kommt eine solche Therapie nicht mehr infrage. Alternativen wie eine Gentherapie durch Insulinersatzproduktion in der Leber (16) oder eine Betazellersatztherapie, zum Beispiel aus Stammzellen (17), befinden sich jedoch noch im experimentellen Stadium und werden daher in absehbarer Zeit nicht für die Anwendung am Patienten verfügbar sein.

Für diese Betroffenen kommt derzeit nur eine chirurgische Therapie mittels Pankreas- oder Pankreasinseltransplantation in Betracht (18). Dabei kann es sich in Anbetracht der sehr begrenzten Zahl von Spenderorganen nur um Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium handeln, die mit einer klassischen Insulinsubstitutionstherapie nicht mehr zufriedenstellend behandelt werden können.

Monotherapien sind insbesondere bei jüngeren Patienten obsolet

Dennoch können erfolgreiche Heilungstherapieansätze im Frühstadium der Erkrankung auch die Lebensperspektiven von Patienten mit bereits länger bestehendem T1DM wesentlich beeinflussen – beispielsweise bei erkrankten Frauen und Männern, deren Familienplanung stets von dem Gedanken einer möglichen Erkrankung ihrer Kinder geprägt ist.

Die Verfügbarkeit einer kurativen Therapie würde zudem die Bestimmung von diagnostischen Antikörpern zur Vorhersage einer möglichen T1DM-Erkrankung (19, 20) bei noch gesunden Kindern und Jugendlichen legitimieren. Dies würde auch eine Lösung für das bestehende ethische Dilemma bieten, ein Screening auf Insulinautoantikörper und andere prognostische Antikörper für den T1DM bevölkerungsweit im Rahmen einer der gesetzlichen Vorsorgeuntersuchungen bei Kindern zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr anzubieten, wie das in Bayern in der FR1-Studie geplant ist (21). Der Nachweis derartiger Antikörper im Serum könnte den Betroffenen und ihren Familien die Chance bieten, sich mit verfügbaren kurativen Therapieoptionen vertraut zu machen.

Ob diese in Zukunft bereits zum Zeitpunkt einer Antikörperpositivität (also vor Manifestation einer diabetischen Hyperglykämie) zum Einsatz kommen können, muss unter rechtlichen Gesichtspunkten zügig geklärt werden. Es würde dem Kreis dieser Betroffenen auch eine möglicherweise jahrelange Besorgnis hinsichtlich eines eventuellen Krankheitsausbruchs nehmen. ▄

DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.07

Prof. Dr. med. Sigurd Lenzen

Prof. Dr. med. Anne Jörns

Institut für Klinische Biochemie Medizinische Hochschule Hannover

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) besteht.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4315

Literatur

1. Achenbach P, Winkler C, Haupt F, Beyerlein A, Ziegler AG: Prädisposition, frühe Stadien und Phänotypen des Typ-1-Diabetes. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1100–4

2. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW: Type 1 diabetes. Lancet 2014; 383: 69–82

3. Lenzen S: Die Rolle der Betazelle im Diabetes. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 1123–7 MEDLINE

4. Danne T, Kordonouri O: Diabetes bei Kindern: Selbstständigkeit muss gefördert werden. Dtsch Arztebl 2014; 111 (43): 4–6.

5. Kalden JR: Pathogene Zellen der rheumatischen Entzündung als Ziele moderner Therapien. Z Rheumatol 2015; 74: 8–13

6. Creutzig U, Kluesmann JH: Chronik der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, 2004.

7. Jörns A, Arndt T, Meyer zu Vilsendorf A, Klempnauer J, Wedekind D, Hedrich HJ, Marselli L, Marchetti P, Harada N, Nakaya Y, Wang GS, Scott FW, Gysemans C, Mathieu C, Lenzen S: Islet infiltration, cytokine expression and beta cell death in the NOD mouse, BB rat, Komeda rat, LEW.1AR1-iddm rat and humans with type 1 diabetes. Diabetologia 2014; 57: 512–21

8. Jörns A, Ertekin ÜG, Arndt T, Terbish T, Wedekind D, Lenzen S: TNF-α antibody therapy in combination with the T-cell specific antibody anti-TCR reverses the diabetic metabolic state in the LEW.1AR1-iddm rat. Diabetes 2015; 64: 2880–91

9. Lenzen S: Ein Paradigmenwechsel in der Typ-1-Diabetestherapie. Von der Linderung zur Heilung Diabetologie und Stoff-wechsel 2011; 6: 287–9

10. Schloot NC: Immunintervention zum Betazellerhalt bei Typ-1-Diabetes. Dtsch med Wochenschr 2010; 135: 915–21 MEDLINE

11. Ambery P, Donner TW, Biswas N, Donaldson J, Parkin J, Dayan CM: Efficacy and safety of low-dose otelixizumab anti-CD3 monoclonal antibody in preserving C-peptide secretion in adolescent type 1 diabetes: DEFEND-2, a randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-centre study. Diabet Med 2014; 31: 399–402

12. Aronson R, Gottlieb PA, Christiansen JS, Donner TW, Bosi E, Bode BW, Pozzilli P, Group DI: Low-dose otelixizumab anti-CD3 monoclonal antibody DEFEND-1 study: results of the randomized phase III study in recent-onset human type 1 diabetes. Diabetes Care 2014; 37: 2746–54

13. Herold KC, Gitelman SE, Willi SM, Gottlieb PA, Waldron-Lynch F, Devine L, Sherr J, Rosenthal SM, Adi S, Jalaludin MY, Michels AW, Dziura J, Bluestone JA: Teplizumab treatment may improve C-peptide responses in participants with type 1 diabetes after the new-onset period: a randomised controlled trial. Diabetologia 2013; 56: 391–400

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16. Elsner M, Terbish T, Jörns A, Naujok O, Wedekind D, Hedrich HJ, Lenzen S: Reversal of diabetes through gene therapy of diabetic rats by hepatic insulin expression via lentiviral transduction. Mol Ther 2012; 20: 918–26

17. Naujok O, Lenzen S: Pluripotente Stammzellen zur Zellersatztherapie des Diabetes mellitus. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137: 1062–6 MEDLINE

18. Schloot NC, Roden M, Bornstein SR, Brendel MD: Neue Therapieansätze beim Diabetes mellitus Typ 1. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 172–5

19. Chmiel R, Haupt F, Ziegler AG: Diabetes Typ 1: Inselautoantikörper als diagnostische Marker. Dtsch Arztebl 2013; 110 (46): 16–9

20. Kordonouri O: Inselzellautoimmunität bei Diabetes: wir wissen, was wir nicht wissen. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1105

21. Becker N: FR1da Studie: Testlauf für ein nationales Screening. Dtsch Arztebl 2014; 111 (43): 12–4