ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 2/2015Primärprävention: Diabetes Typ 1: Wie ist der Stand der Insulinimpfung?

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Primärprävention: Diabetes Typ 1: Wie ist der Stand der Insulinimpfung?

Dtsch Arztebl 2015; 112(43): [11]; DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.03

Ziegler, Anette-Gabriele; Zillmer, Stephanie

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Neue Möglichkeiten der Früherkennung eines Typ-1-Diabetes in der präklinischen Phase eröffnen neue Wege für präventive Therapien.

Foto: Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München
Foto: Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München

Seit 1994 werden Impfstudien zur Prävention von Typ-1-Diabetes am Menschen durchgeführt. Als Impfstoff fungieren Betazellantigene – als „Antigen der Wahl“ das Insulin. Den größten Erfolg versprechen sich Forscher nach derzeitigem Wissensstand von primärpräventiven Ansätzen. Es hat sich gezeigt, dass insbesondere die Form der Applikation, die Dosierung und das Erkrankungsstadium von entscheidender Bedeutung für einen Erfolg dieser Therapie sind. Im Mausmodell konnte durch die Gabe von oralem Insulin eine Diabetesmanifestation bereits verhindert werden.

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Der Großteil der präventiven Therapieformen verfolgt das Ziel, den zugrunde liegenden Immunprozess zu modulieren und so die autoimmune Zerstörung der Betazellen zu verhindern. Unter physiologischen Bedingungen herrscht im Immunsystem ein Gleichgewicht zwischen autoreaktiven und regulatorischen T-Zellen. Heute wissen wir, dass beim Typ-1-Diabetes diese natürliche Balance des Immunsystems gestört ist und es daher zu einem Verlust der körpereigenen Toleranz gegenüber Betazellen kommt.

Hinter den Impfstudien steckt folgende Idee: Durch die Gabe von Diabetes-Autoantigen soll die (Auto-)Immunantwort kontrolliert werden. Hierbei ist Insulin das „Antigen der Wahl“ für Interventionen im Bereich der Prävention. Die Tatsache, dass Insulinautoantikörper den anderen Antikörpern als subklinische Krankheitsmarker vorausgehen, ist ein Hinweis darauf, dass Insulin als Schlüsselantigen für die Autoimmunität fungiert (1). Die Gabe des Insulins über die Mukosa soll die Produktion von regulatorischen T-Zellen stimulieren, somit die immunologische Toleranz wiederherstellen und die Betazellen vor Zerstörung schützen (2, 3).

Der große Vorteil dieser antigenbasierten Therapie ist deren große Sicherheit. Nebenwirkungen wie Hypoglykämien oder allergische Reaktionen traten bisher nicht auf. Das Insulin als Antigen ist spezifisch für den Typ-1-Diabetes und hat keinen generalisierten Einfluss auf das Immunsystem. Eine Applikation über die Schleimhäute von Mund und Nase hat sich aus sekundär- und tertiärpräventiven Vorstudien als die beste Methode hinsichtlich der Induktion einer protektiven Immunantwort erwiesen (4, 5).

Insulin-Schluckimpfung für Patienten im Frühstadium

In der Diabetesprävention Typ-1-(DPT-1)-Studie wurden fast 400 Personen mit positiven Inselautoantikörpern im Alter zwischen drei und 45 Jahren behandelt. Es zeigte sich, dass Personen mit Insulinautoantikörpern > 80 IU auf die Insulinimpfung ansprachen und im Durchschnitt 4,5 bis fünf Jahre später einen klinisch manifesten Typ-1-Diabetes entwickelten. Dabei war die verzögernde Wirkung vor allem während der Gabe des Impfstoffes zu sehen und verschwand nach Absetzen der Therapie (6, 7).

Um den Effekt von oralem Insulin in einer zweiten Studie zu validieren, wurde die Oral Insulin Studie (OIT) initiiert. In dieser internationalen Studie werden Verwandte von Personen mit Typ-1-Diabetes im Alter von drei bis 45 Jahren mit positiven Insulinautoantikörpern und mindestens einem weiteren positiven Inselautoantikörper mit oralem Insulin täglich behandelt. Es nehmen bereits mehr als 500 Personen (erst- oder zweitgradige Angehörige von Patienten mit Typ-1-Diabetes) teil, und es können weitere Personen in die Behandlungsstudie aufgenommen werden. Ergebnisse werden in etwa einem Jahr erwartet (8).

Insulin als Nasenspray für Kinder im frühen Diabetesstadium

Verschiedene Präventionsstudien setzen das Insulin in nasaler Verabreichungsform ein, um zu untersuchen, inwieweit das Immunsystem zu einer protektiven Immunreaktion angeregt werden kann. In der INIT-I Studie wurden 38 Teilnehmer (mittleres Alter 10,8 Jahre) mit positiven Inselautoantikörpern über einen Zeitraum von sechs Monaten mit Insulin nasal oder einem Placebo behandelt. Die Behandlung erfolgte für zehn Tage täglich und danach zwei Tage pro Woche. In der insulinbehandelten Gruppe trat eine abgeschwächte T-Zell-Antwort auf Insulin ein, was auf die Entwicklung einer Immuntoleranz hindeutete. Nebenwirkungen oder gar eine Beschleunigung der Diabeteserkrankung traten nicht auf (9).

Auf Basis dieser positiven Ergebnisse startete 2006 die Nachfolgestudie INIT-II. Sie soll an einem größeren Kollektiv (110 Personen im Alter von vier bis 30 Jahren) zeigen, ob sich die Resultate reproduzieren lassen. Voraussetzung für die Teilnahme war, dass bereits ein Angehöriger an Typ-1-Diabetes erkrankt ist und dass mindestens zwei Inselautoantikörper vorliegen. Alle Studienteilnehmer haben die Behandlungsphase inzwischen abgeschlossen. Sie verbleiben für weitere fünf bis zehn Jahre in der Studie, um die Rate der Diabetesentwicklung bei den Teilnehmern zu verfolgen und somit den möglichen Nutzen zu analysieren (10).

Optimaler Zeitpunkt der Insulinimpfung

Ein entscheidender Faktor für den Erfolg der Impfung scheint neben der Dosis auch der Zeitpunkt der Insulingabe (nach oder vor Auftreten von Autoantikörpern) zu sein. Ergebnisse aus drei prospektiven Geburtskohorten mit mehr als 13 000 Kindern legen nahe, dass Kinder in der Lebensphase vor ihrem zweiten Geburtstag besonders empfänglich sind für eine Fehlregulation des Immunsystems gegenüber den insulinproduzierenden Betazellen (12). Deshalb beginnt der Prozess der Autoimmunität größtenteils bereits zwischen dem 9. und dem 24. Lebensmonat (Grafik) (13).

BABYDIAB-Studie: Inzidenz der Inselautoantikörper im Kindesalter
BABYDIAB-Studie: Inzidenz der Inselautoantikörper im Kindesalter
Grafik
BABYDIAB-Studie: Inzidenz der Inselautoantikörper im Kindesalter

In den oben genannten Studien haben mehr als 80 Prozent der Kinder, bei denen vor dem zweiten Geburtstag bereits Autoantikörper nachweisbar waren, im Alter von 15 Jahren einen klinisch manifesten Diabetes entwickelt (12). Das Wissen um das frühe Auftreten der Autoantikörper lässt Forscher nun „umdenken“: Liegt der ideale Zeitpunkt für die Verabreichung einer antigenspezifischen Therapie möglicherweise vor dem Auftreten von Inselautoantikörpern? Die oben genannten Daten legen nahe, dass eine Erfolg versprechende Prävention des Typ-1-Diabetes als Primärprävention erfolgen sollte.

Vor diesem Hintergrund wurde im Jahre 2009 die Pre-POINT Pilotstudie von einer Forschergruppe aus Dresden und München initiiert. Im Rahmen dieser doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde an einem kleinen Kollektiv von 25 Kindern zwischen zwei und sieben Jahren die Sicherheit und immunologische Wirksamkeit von oralem Insulin getestet (14). An dieser Studie nahmen Kinder teil, bei denen noch keine Autoantikörper vorlagen, die jedoch einen Hochrisikogenotyp aufweisen (HLA DR4-DQB1*0302 oder DR4-DQB1*0304) und deren Familienanamnese auf ein hohes Erkrankungsrisiko für Typ-1-Diabetes hindeutet: das heißt, die Kinder haben mehrere erstgradige Verwandte mit Typ-1-Diabetes oder ein diabetisches Geschwisterkind mit identischem HLA-Typ.

Die Kinder wurden zwischen drei und 18 Monate lang täglich mit oralem Insulin (n = 15) oder einem Placebo (n = 10) behandelt. Im Studienverlauf wurde die Dosis des oralen Insulins von 2,5 mg zunächst auf 7,5 mg, dann auf 22,5 mg und zuletzt auf 67,5 mg gesteigert. Jeweils sechs Kinder waren in jeder Dosisgruppe eingeschlossen.

Die höchste Dosierung (67,5 mg) war aus immunologischer Sicht am effektivsten, da sich bei fünf von sechs Kindern dieser Dosisgruppe eine Immunantwort gegen Insulin zeigte. Diese war gekennzeichnet durch eine verstärkte humorale Reaktion gegen Insulin sowie eine erhöhte Genexpression von Foxp3 in insulin-reaktiven T-Lymphozyten, die mit einer regulatorischen Immunantwort im Zusammenhang steht (13). Eine weitere wichtige Erkenntnis der Pre-POINT-Studie ist zudem, dass keine unerwünschten Nebenwirkungen wie Hypoglykämien oder allergische Reaktionen auftraten.

Da Autoimmunität zu einem großen Teil schon in den ersten Lebensmonaten auftritt (Grafik) und deshalb eine Impfung so früh wie möglich sinnvoll ist, sollen die Ergebnisse der Pre-POINT-Studie nun in einer Nachfolgestudie (Pre-Pointearly) bei jüngeren Kindern in der Altersgruppe zwischen sechs Monaten und zwei Jahren getestet werden. Die Studie ist als Pilot-Phase-II-Studie im September deutschlandweit gestartet (Nähere Informationen unter: www.helmholtz-muenchen.de/idf/studienuebersicht/in dex.html).

Geplant ist, die teilnehmenden Kinder über zwölf Monate täglich mit oralem Insulin oder einem Placebo zu behandeln. Wie in der Vorgängerstudie Pre-POINT ist auch eine Dosiserhöhung vorgesehen: In der Gruppe, die das Insulin erhält, sollen zunächst für drei Monate 7,5 mg, für weitere drei Monate 22,5 mg und für abschließende sechs Monate die höchste Dosierung von 67,5 mg Insulin oral verabreicht werden. Eingeschlossen werden können Kinder von sechs Monaten bis zum 3. Geburtstag, die einen erstgradigen Angehörigen (Mutter, Vater oder Geschwisterkind) mit Typ-1-Diabetes haben und bei denen ein Hochrisiko-HLA-Genotyp (HLA DR4-DQB1*0302 oder HLA DR4-DQB1*0304) ohne zusätzliche protektive Haplotypen (DR 11, DR 12, DQB1*0602, DR7-DQB1*0303, DR14-DQB1*0503) vorliegt.

Sind der immunologische Effekt und die Sicherheit einer oralen Insulinapplikation auch im kleinen Kollektiv der Pre-POINTearly-Studie nachweisbar, wäre der nächste Schritt in einer groß angelegten Studie mit oralem Insulin zu zeigen, inwieweit diese Art von Insulinimpfung einen Diabetes Typ 1 dauerhaft verhindern kann.

Voraussetzung für die Durchführung solcher Präventionsstudien ist die Identifizierung von geeigneten Risikopersonen. Dies geschieht mithilfe molekulargenetischer und immunologischer Tests, die eine sehr präzise Einschätzung des Diabetesrisikos ermöglichen beziehungsweise bei bereits bestehender humoraler Inselautoimmunität ein asymptomatisches Vorstadium des Typ-1-Diabetes nachweisen (Grafik). An Diabetesstudien interessierte Personen können so auf ihre individuelle Einschlussfähigkeit für derzeit verfügbare Präventionsstudien getestet werden. Die guten Möglichkeiten der Früherkennung eines Typ-1-Diabetes in der prädiabetischen beziehungsweise präklinischen Phase eröffnen neue Wege für präventive Therapien und tragen darüber hinaus auch dazu bei, lebensbedrohliche Komplikationen bei Manifestation der Erkrankung zu verhindern.

DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.03

Informationen zu den Präventionsstudien bietet das Institut für Diabetesforschung (IDF1) unter prevent.diabetes@lrz.uni-muenchen.de oder 0800/828 48 68 (kostenfrei).

Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler

Stephanie Zillmer

Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Neuherberg

Interessenkonflikt: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4315

1.
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BABYDIAB-Studie: Inzidenz der Inselautoantikörper im Kindesalter
BABYDIAB-Studie: Inzidenz der Inselautoantikörper im Kindesalter
Grafik
BABYDIAB-Studie: Inzidenz der Inselautoantikörper im Kindesalter
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