ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 2/2015Lungenfibrose: Eine Komplikation des Diabetes?

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Lungenfibrose: Eine Komplikation des Diabetes?

Dtsch Arztebl 2015; 112(43): [14]; DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.04

Kopf, Stefan; Nawroth, Peter P.

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LNSLNS

Die Lunge stand bisher weniger im Fokus der diabetesassoziierten Folgeerkrankungen. Erhöhte Glukosekonzentrationen induzieren jedoch oxidativen Stress, der auch zur Fibrosierung des Organs führen kann.

Querschnittsstudien zeigen, dass das Risiko für die Entwicklung einer Lungenfibrose bei Diabetikern etwa so hoch ist wie für Raucher. Dies gilt für Typ-1- und für Typ-2-Diabetes. Die Vermutung, dass die Lungenfibrose eine Komplikation dieser Erkrankung ist, wird nicht nur dadurch gestützt, dass bei diesen beiden verschiedenen Krankheitsentitäten das Risiko für eine Lungenfibrose gleichermaßen erhöht ist, sondern dass auch das Erscheinungsmuster der Lungenfibrose bei Diabetikern besonders häufig einem Honeycomb-Muster entspricht. Ergänzt wird die Hypothese dadurch, dass auch im Mausmodell durch Diabetes eine Lungenfibrose induzierbar ist.

Was ist eine Diabeteskomplikation?

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Der Diabetes mellitus wird anhand der erhöhten Plasmaglukose, eines pathologischen oralen Glukosetoleranztest beziehungsweise anhand eines erhöhten HbA1c-Wertes > 6,5 Prozent definiert (1). Wenn man die erhöhte Glukose als auslösendes Agens sieht, müssten alle Erkrankungen, die vermehrt bei Patienten mit Diabetes mellitus nachweisbar sind, auch als diabetischer Spätschäden anerkannt werden. Außerdem würde man ebenfalls erwarten, dass nur die Erkrankung als diabetischer Spätschaden anerkannt werden kann, die durch eine gute Blutzuckereinstellung zu 100 Prozent verhindert werden kann.

Letzteres ist aber nur für das diabetische Koma eindeutig bewiesen (2), bei allen anderen etablierten diabetischen Spätschäden, sei es bei Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, kann eine „gute“ Blutzuckereinstellung zwar das Risiko des Spätschadens etwas reduzieren, aber nicht zu 100 Prozent, auch nicht zu 80 Prozent (3, 4). (Siehe auch Artikel „Dogmatisierung des HbA1c“ Seite 4)

Im Gegenteil, bei „zu guter oder aggressiver“ Blutzuckersenkung zeigt sich ein erhöhtes Risiko für Mortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, retinale Blutungen oder behandlungsinduzierte Polyneuropathie (TIND) (59). Das heißt, dass anders als sonst in der Biologie, wo man die 100-prozentige Hemmung des Effektes eines Mediators als Nachweis der Kausalität verlangt, wird dies beim Diabetes mellitus noch nicht so gesehen – weder für die makrovaskulären noch für die mikrovaskulären Komplikationen des Diabetes.

Allerdings kann die fehlende 100-prozentige Reversibilität von Spätschäden durch Glukosesenkung nicht als Argument benutzt werden, dass dies kein diabetischer Spätschaden ist. Dies ist wichtig für dieses Thema.

Bekannte Pathomechanismen

Die Lungenfibrose ist eine häufige Erkrankung, sie wird in der Regel mit Nikotinkonsum und anderen inhalativen Noxen assoziiert, aber auch mit gastro-intestinalem Reflux und familiärer Prädisposition (1012). Häufig sind idiopathische Formen, die Ursache also unbekannt ist.

Das aktuelle Modell der Lungenfibrose basiert auf einer inflammatorischen Reaktion im Lungeninterstitium, welche eine gestörte Kollagenbildung nach sich zieht (11, 13). Die alveolaren Epithelzellen (AEC) bilden zum größten Teil die alveolare Oberfläche. Die aktuelle Hypothese beinhaltet, dass durch einen alveolaren Schaden und Apoptose des Alveolarepithels es zu einer erhöhten vaskulären Permeabilität kommt (11, 13). Dadurch können Fibrinogen und Fibronectin eine Wundheilungsmatrix bilden.

Anschließend führen epidermale Wachstumsfaktoren und Matrix-Metalloproteinasen (EGFs, MMP1 und MMP7) zu einer Infiltration und Aktivierung von Epithelzellen (11, 13). Unter Freisetzung von Chemokinen und Wachstumsfaktoren werden Fibroblasten und deren Progenitorzellen aktiviert. Zusätzlich produzieren die AEC Typ II TGFbeta, was dazu führt, dass eine abnorme Kollagensynthese entsteht. Dies wiederum führt zu Apoptose von Epithelzellen und zur Vernarbung im Lungengewebe, welche sich histopathologisch zu der Honigwabenstruktur führt (honeycombing) (11). Diese sind als typischen Veränderungen im HR-CT zu erkennen (12, 14) (Abbildung 1). Bei der Schädigung des Alveolarepithels scheinen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und oxidativer Stress eine wichtige Rolle zu spielen. Studien bei Probanden, welche mit Silikosen und Asbest arbeiten, zeigten vermehrt oxidativen DNA-Schaden (1517).

Beispiel des typischen Honigwabenmusters anhand eines HR-CT
Beispiel des typischen Honigwabenmusters anhand eines HR-CT
Abbildung
Beispiel des typischen Honigwabenmusters anhand eines HR-CT

Gleiches gilt für die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose, welche als Standardmodel für die Lungenfibrose in experimentellen Versuchen gilt (18). Daher wird ein oxidativer DNA-Schaden bei der Pathogenese diskutiert.

Lungenfibrose und Diabetes

Es stellt sich daher die Frage, ob Typ-1- und Typ-2-Diabetes (sowie die metabolischen Vorläuferstörungen) eine Ursache für die erhöhte Inzidenz der Lungenfibrose bei Diabetikern sein können. Studien zeigten, dass sowohl makro- als auch mikrovaskuläre Spätschäden häufig vor Manifestation des Diabetes auftreten (1922), so dass in die Überlegungen zum Thema Lungenfibrose und Diabetes langfristig auch die Diabetesvorstufen mit einbezogen werden müssten. Zu Beginn der 1990er Jahre zeigten histopathologische Untersuchungen bei Diabetespatienten eine Verdickung der alveolaren Basalmembran, der alveolaren Kapillaren und Fibrose (23). Somit wurde die Lunge in den Fokus der möglichen diabetischen Spätschäden gerückt.

Es gibt mehrere Querschnittsstudien, die eine Assoziation des Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 mit Störungen der pulmonalen Funktion zeigen bei den Parametern:

  • forcierte Vitalkapazität (FVC),
  • 1-Sekunden-Kapazität und
  • Single-Breath-Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) (2427).

Klein et al. zeigte in einer Metaanalyse, dass die Lungenfunktion in diesen drei Parametern (vor allem die FVC) bei Diabetespatienten häufiger eingeschränkt sind als bei Nichtdiabetikern. Diese Veränderungen waren invers korreliert mit der Blutzuckereinstellung aber positiv assoziiert mit Diabetesdauer. Diese Ergebnisse wurden von Van den Borst et al. bestätigt, mit der Erkenntnis, dass bei Diabetespatienten die restriktive Lungenfunktionseinschränkung (FVC und DLCO) das Hauptproblem zu seien scheint (24, 28) (Grafik). Dies gilt für Typ-1- und Typ-2-Diabetes unabhängig von Nikotinkonsum und Adipositas.

Durch Meta-Analyse durchschnittlich ermittelter Unterschied in der 1-Sekunden Kapazität, Vitalkapazität und Diffusionskapazität in Diabetespatienten im Vergleich zu vorhanden Kontrollen
Durch Meta-Analyse durchschnittlich ermittelter Unterschied in der 1-Sekunden Kapazität, Vitalkapazität und Diffusionskapazität in Diabetespatienten im Vergleich zu vorhanden Kontrollen
Grafik
Durch Meta-Analyse durchschnittlich ermittelter Unterschied in der 1-Sekunden Kapazität, Vitalkapazität und Diffusionskapazität in Diabetespatienten im Vergleich zu vorhanden Kontrollen

Die Honigwabenform der Lungenfibrose findet man bei allen Diabetestypen gehäuft (29). Dies könnte ein Argument dafür sein, dass eine gemeinsame pathogenetische Ursache vorhanden ist. Dies bestätigen die Studien, in denen inhaliertes Insulin getestet wurde, denn viele Patienten wurden wegen schon bestehender Lungenfunktionsstörung erst gar nicht in die Studie eingeschlossen (30, 31). Es zeigte sich auch, dass zumindest nasal inhaliertes Insulin einen Einfluss auf die Lungenfunktion und -morphologie hatte (32).

Daher stellt sich nicht nur die Frage, ob dies eine diabetische Komplikation ist, sondern auch, ob diese eine Folge des Insulins bei Typ-1-Diabetes und der Insulinresistenz und erhöhter zirkulierender Insulinspiegel bei Typ-2-Diabetes sind. Langzeitstudien bezüglich Entstehung und Progression von Lungenfibrose bei Diabetespatienten stehen weiterhin aus.

Pathogenetische Vorstellung

Bei Diabetespatienten liegt ein erhöhter oxidativer Stresslevel vor, so dass oxidative DNA-Schäden bei Diabetes und vor allem bei mikrovaskulären Spätschäden gehäuft vorkommen (3335). Somit liegt die Hypothese nahe, dass ROS ebenfalls oxidative DNA-Schäden in Alveolarzellen bei Diabetespatienten hervorrufen. Experimentelle Daten in Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes hatten vermehrt oxidative DNA-Schäden in der Lunge (36).

Studien zeigten ebenfalls, dass bei Diabetes mellitus das köpereigene Abwehrsystem für oxidativen Stress (Cytochrom P450, superoxid dismutase, Catalase, Glutathionperoxidase und Glyoxalase I und II) herabgesetzt ist, was zur schweren Zellschädigung und Tod führt (3741). Ein wichtiger Faktor dieses oxidativen Stresses ist die Entstehung von sogenannten „Advanced glycation end“-Produkten (AGE-Proteine) (37, 40, 42). Diese AGE-Proteine entstehen aus reaktiven Metaboliten (zum Beispiel Methylglyoxal) aus dem Glucose- und Lipidstoffwechsel, welche durch freie Reaktionen mit Aminosäuren verschieden modifizierte Proteine bilden. AGE-Proteine binden wiederum an einem Rezeptor für AGE-Produkte (RAGE), was eine inflammatorische Signalkaskade in den Zellen auslösen kann (37, 40, 42). AGE-Proteine fallen bei Patienten mit Diabetes mellitus vermehrt an und spielen eine wichtige Rolle in der Entstehung von diabetischen Spätschäden (37, 39, 40, 42).

Andere Studien zeigen, dass bei Patienten mit Lungenfibrose der Rezeptor RAGE supprimiert ist, so dass potenziell denkbar wäre, dass das Fehlen von RAGE eine Ursache für die Entstehung einer Lungenfibrose wäre (43, 44). In der Zukunft werden klinische Studien und Tierversuche zeigen, ob einige der Patienten mit ideopathischer Lungenfibrose in Wahrheit eine „diabetische Lungenfibrose“ haben.

Ausblick

  • Epidemiologische Daten und Querschnittsstudien legen nahe, dass es sich bei der Lungenfibrose um eine diabetische Spätkomplikation handelt.
  • Lungenfibrose kommt bei Diabetikern genauso gehäuft vor wie bei Rauchern.
  • Erste Hinweise aus dem Mausmodel zeigen, dass der Rezeptor für AGE-Proteine (RAGE) eine wichtige Rolle in der DNA-Reparatur einnimmt.
  • Experimentelle Studien im Mausmodell und klinische prospektive Studien sind nötig, um die Lungenfibrose als diabetische Spätkomplikation zu etablieren.

DOI: 10.3238/PersDia.2015.10.23.04

Dr. med. Stefan Kopf

Prof. Dr. med. Peter P. Nawroth

Medizinische Klinik Heidelberg, Innere Medizin 1 – Endokrinologie und Klinische Chemie, Heidelberg

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4315

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Beispiel des typischen Honigwabenmusters anhand eines HR-CT
Beispiel des typischen Honigwabenmusters anhand eines HR-CT
Abbildung
Beispiel des typischen Honigwabenmusters anhand eines HR-CT
Durch Meta-Analyse durchschnittlich ermittelter Unterschied in der 1-Sekunden Kapazität, Vitalkapazität und Diffusionskapazität in Diabetespatienten im Vergleich zu vorhanden Kontrollen
Durch Meta-Analyse durchschnittlich ermittelter Unterschied in der 1-Sekunden Kapazität, Vitalkapazität und Diffusionskapazität in Diabetespatienten im Vergleich zu vorhanden Kontrollen
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