ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2015Urosepsis – Ursache, Diagnose und Therapie

MEDIZIN: cme

Urosepsis – Ursache, Diagnose und Therapie

Urosepsis—etiology, diagnosis and treatment

Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 837-48; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0837

Dreger, Nici Markus; Degener, Stephan; Ahmad-Nejad, Parviz; Wöbker, Gabriele; Roth, Stephan

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Hintergrund: Die Sepsis ist eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. 9–31 % aller Septitiden entfallen auf die Urosepsis mit Mortalitätsraten von 20–40 %, was einer vergleichsweise milderen Prognose entspricht. Aufgrund des demografischen Wandels ist mit einer Zunahme an Urosepsis-Patienten zu rechnen.

Methode: Selektive Literatur- und Leitlinienrecherche in PubMed.

Ergebnisse: Enterobakterien und grampositive Erreger sind die häufigsten Auslöser einer Urosepsis. Die Verdachtsdiagnose kann und muss frühzeitig anhand der Klinik, Vitalparameter und Laborchemie gestellt und behandelt werden. In etwa 80 % der Fälle ist eine obstruktive Uropathie für die Entstehung der Urosepsis ursächlich. Für die Diagnostik werden die körperliche Untersuchung, Blutkulturen, Urinuntersuchung, die Bestimmung von Procalcitonin und die Sonographie herangezogen. Eine Verzögerung der antibiotischen Therapie um je eine Stunde verschlechterte in einer Studie die Überlebensrate um durchschnittlich 7,6 %. Lokale Resistenzraten und das zu erwartende Keimspektrum müssen bei der Wahl des Antibiotikums berücksichtigt werden.

Schlussfolgerung: Die Therapie sollte interdisziplinär mit Urologen, Intensivmedizinern und Mikrobiologen erfolgen. Die bessere Prognose von Urosepsispatienten könnte durch die häufig mögliche minimal-invasive Fokussanierung erklärt werden. Neue Biomarker sowie Therapieverfahren müssen durch multizentrische Studien evaluiert werden.

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Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme
Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme

Das Sepsis-Syndrom als „komplexe inflammatorische Wirtsreaktion auf eine Infektion“ ist mit einer hohen Mortalitätsrate vergesellschaftet: Die Sepsis ist die Haupttodesursache intensivpflichtiger Patienten außerhalb kardiologischer/kardiochirurgischer Intensivstationen. Allerdings werden im klinischen Alltag insbesondere frühe Stadien der Sepsis oft verkannt (1, 2).

Abhängig von der geografischen Lage gehen 9–31 % aller Septitiden aus einer Infektion des Urogenitaltraktes und des männlichen Genitals hervor und werden als Urosepsis bezeichnet (3). Aufgrund des demografischen Wandels und dadurch steigenden urologischen Komorbiditäten (beispielsweise Dauerkatheterversorgung) ist mit einer weiteren Zunahme des Anteils der Urosepsis zu rechnen.

Lernziele

Nach dem Studium dieser Übersicht soll der Leser:

  • die Definition der Urosepsis und die Unterscheidung zwischen Sepsis, schwerer Sepsis sowie septischem Schock beherrschen.
  • Risikofaktoren der Sepsis und die häufigsten Ursachen der Urosepsis kennen.
  • die essenzielle Bedeutung des Faktors Zeit hinsichtlich Diagnose und Therapie verstehen.
  • die Pathophysiologie des Sepsissyndroms nachvollziehen können.
  • die diagnostischen Schritte sowie die Bestandteile der kausalen, supportiven und adjunktiven Therapie kennen.

Methode

Eine selektive Literaturrecherche (in PubMed bis 08/2015) sowie folgende Leitlinien wurden zugrunde gelegt:

  • Leitlinie der „Surviving Sepsis Campaign“ (SSC) [Stand 01/2013] (4),
  • Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie [Stand 03/2015] (5),
  • S2k-Leitlinie der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (DSG) und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) [Stand 02/2010] (2), inklusive aller Änderungen [zuletzt 11/2011]. Diese S2k-Leitlinie unterliegt aktuell einer Revision.

Die angegebenen Empfehlungs- und Evidenzgrade erfolgten gemäß der gängigen Definition des Oxford Centre of Evidence Based Medicine.

Definition

Die Sepsis wird von der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (DSG) und der deutschen interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv und Notfallmedizin (DIVI) als eine komplexe inflammatorische Wirtsreaktion auf einen infektiösen Stimulus („systemic inflammatory response syndrome“ [SIRS]); (Kasten) definiert und ist an die Definitionen internationaler Fachgesellschaften (eKasten 1) (2, 6) angelehnt (Empfehlungsgrad: E, Evidenzgrad V).

Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock gemäß der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (2)
Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock gemäß der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (2)
Kasten
Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock gemäß der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (2)
Diagnosekriterien der Sepsis gemäß Konsensus - konferenz der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (7)
Diagnosekriterien der Sepsis gemäß Konsensus - konferenz der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (7)
eKasten 1
Diagnosekriterien der Sepsis gemäß Konsensus - konferenz der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (7)

Ist eine Infektion nachgewiesen oder besteht klinisch der Verdacht auf eine Infektion und sind die SIRS-Kriterien (Kasten) erfüllt, so spricht man von einer Sepsis (Sepsis = Infektion + SIRS) (2, e1).

Kommt es zusätzlich zum Versagen mindestens eines Organs („multi organ dysfunction syndrome“, [MODS]) liegt eine schwere Sepsis vor (schwere Sepsis = Infektion + SIRS + Organdysfunktion) (Kasten) (2, e1). Das Nierenversagen ist dabei durch internationale Konsensusbeschlüsse definiert: akute Oligure (< 0,5 mL/kg/h oder 45 mmoL/L für ≥ 2 h) beziehungsweise Kreatininanstieg um ≥ 0,5 mg/dL (e2).

Der septische Schock ist definiert als Sepsis mit therapierefraktärer Hypotonie oder Hypoperfusion trotz adäquater Volumentherapie beziehungsweise der Notwendigkeit eines Vasopressoreinsatzes (Kasten) (2, e1).

Im Jahr 2003 wurden die SIRS-Kriterien durch eine internationale Konsensuskonferenz neu definiert. Dabei bilden allgemeine, inflammatorische und hämodynamische Parameter eine frühe Organdysfunktion ab und werden als alarmierende Symptome interpretiert (eKasten 1) (7). Eine Mindestanforderung, wie viele Kriterien erfüllt sein müssen, existiert jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht.

Epidemiologie

Die prospektive Querschnittstudie PRÄVALENZ durch das Kompetenznetzwerk Sepsis (SepNet) ermittelte im Jahr 2003 erstmals für Deutschland spezifische Daten zur Epidemiologie der Sepsis (8). Dafür wurde die 1-Tagesprävalenz in 310 Krankenhäusern und 454 Intensivstationen erhoben: Bei 1 348 von 3 877 Patienten (34,8 %) lag eine Infektion vor, wovon 30,8 % eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock aufwiesen. Daraus wurde eine Inzidenz von 85–116/100 000 Einwohner für die Sepsis beziehungsweise 76–110/100 000 für die schwere Sepsis/septischen Schock berechnet, mit einem mittleren Alter von 67 Jahren. Zudem ergab sich eine Mortalitätsrate von 55,2 % für die schwere Sepsis (8), wobei die Mortalitätsraten abhängig vom Infektionsursprung variierten (9).

Die Urosepsis zeigte dabei einen günstigeren Trend, so dass Mortalitätsraten bei schwerer Urosepsis von 20–40 % angegeben werden (5, 10). Allgemein sind Septitiden bei Männern häufiger als bei Frauen (9).

Trotz steigender Inzidenzraten von zum Beispiel 8,7 % pro Jahr in den USA (von 82,7/100 000 Einwohner im Jahr 1979 auf 240,4/100 000 Einwohner im Jahr 2000) verbessern sich die Mortalitätsraten deutlich (9), was auch auf die Initiierung von Leitlinien zurückzuführen ist (4, 11). Martin et al. beschrieben einen Rückgang der Letalität zwischen 1994 und 2000 von 27,6 % auf 17,9 % (9).

Ökonomische Aspekte

Die Sepsis ist mit hohen Behandlungskosten verbunden (e3). Nach Schätzungen belaufen sich die intensivmedizinischen Therapiekosten in Deutschland auf 1,77 Mrd. € pro Jahr und die direkten Kosten aller septischen Erkrankungen auf 5 Mrd. € pro Jahr (12, e4). Analysen von Moerer et al. beschrieben durchschnittliche Behandlungskosten von 25 695 € pro Patient (1 454 €/Tag) (13).

Die indirekten Folgekosten durch Arbeitsausfall, Rehabilitation und Frühberentung belaufen sich auf geschätzte 2,5–3,5 Mrd. € in Deutschland (e5).

Pathogenese und Pathophysiologie

Grundsätzlich entsteht die Urosepsis im Zuge einer Infektion des Urogenitaltraktes. Hierbei sind die häufigsten auslösenden Erreger Enterobakterien:

  • E. coli (52 %)
  • Proteus spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • P. aeruginosa
  • und grampositive Bakterien wie Enterokokken (5 %) (e6).

Das Auftreten einer Bakteriämie infolge einer Harnwegsinfektion ist erhöht bei Risikopatienten (eKasten 2). Eine obstruktive Uropathie ist in 78 % für die Entstehung einer Urosepsis ursächlich (e7). Dabei entfielen in einer Studie von 205 Urosepsisfällen 43 % auf eine Urolithiasis, 25 % auf ein Prostataadenom, 18 % auf urologische Karzinome und weitere 14 % auf andere urologische Erkrankungen (e8).

Risikofaktoren für die Entstehung einer Urosepsis
Risikofaktoren für die Entstehung einer Urosepsis
eKasten 2
Risikofaktoren für die Entstehung einer Urosepsis

Neben der Pathogenität des Erregers sind Art und Ausmaß der Immunantwort verantwortlich für Schwere und Verlauf der Sepsis (Grafik 1) (e9).

Pathophysiologie der Urosepsis
Pathophysiologie der Urosepsis
Grafik 1
Pathophysiologie der Urosepsis

Liegt eine Infektion vor, fungieren Bakterien oder Bestandteile der Bakterienzellwand als „pathogen-associated molecular patterns“ (PAMP), die sich an Rezeptoren („pattern recognition receptors“, [PRR]) an Oberflächen von Makrophagen, Neutrophilen, Endothel- oder Urothelzellen binden (Grafik 1) (10, e10). Über den Transkriptionsfaktor NF-κB kommt es zur Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-12 und TNFα (e11e14). Ausschüttung weiterer Mediatoren (Chemokine, Prostaglandine, Thromboxane oder Leukotriene) vervollständigen das „Mediatorengewitter“ (e6). „high mobility group protein B1“ (HMGB-1), was als „danger-associated molecular pattern“ (DAMP) im Zuge des Zelluntergangs freigesetzt oder von Makrophagen in der späten Sepsisphase produziert wird, bindet ebenfalls an „pattern recognition receptors“ (PRR) (14). Wagenlehner et al. vermuten, dass hier ein potenzieller Unterschied zwischen Urosepsis und Septitiden anderen Ursprunges liegt: Der Gewebsschaden durch operative Eingriffe zur Fokussanierung fällt bei der Urosepsis vergleichsweise gering aus, was bessere Überlebensraten erklären könnte, beispielsweise durch innere Harnleiterschienung (selbsthaltende Katheterschiene im Harnleiter, die den Urin vom Nierenbecken über Harnleiterengen hinweg in die Harnblase drainiert) (Abbildung 1a), Nephrostomie-Anlage (Abbildung 1b) (e15).

Fokussanierung bei obstruktiver Pyelonephritis
Fokussanierung bei obstruktiver Pyelonephritis
Abbildung 1
Fokussanierung bei obstruktiver Pyelonephritis

Auswirkungen auf das Immunsystem

Die infektionsbedingte Aktivierung des Komplementsystems und des angeborenen Immunsystems (Grafik 1) bedingen eine massive initiale proinflammatorische Reaktion des Organismus. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren stimulieren die Bildung von neutrophilen Granulozyten, die wiederum bakterizide Substanzen wie Proteasen und Sauerstoffradikale freisetzen. Zudem werden Lymphozyten zur Antikörpersynthese und zellulären Immunantwort stimuliert. In Endothelzellen wird die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) getriggert, was zu vermindertem Gefäßtonus und Hypotension führt. Zerstörtes Endothel führt durch erhöhte Permeabilität zur Ödembildung (10, 14). Auf diese Initialphase folgt eine gegenläufige antiinflammatorische Phase, die von immunsuppressivem Charakter ist und für die hohe Mortalität im späteren Sepsisverlauf verantwortlich ist: Makrophagen und Neutrophile können hier einer immunen Paralyse unterliegen, Lymphozyten und dendritische Zellen weisen eine erhöhte Apoptose-Rate auf (15).

Auswirkungen auf die Hämostase

Das überaktivierte Komplementsystem ist eng mit dem Gerinnungssystem verbunden. Oberflächenrezeptoren der Endothelzellen sowie der Neutrophilen sind hochreguliert, was die gegenseitige Adhäsion steigert. Zusätzlich wird das Gerinnungssystem durch endotheliale Synthese von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor aktiviert. Dies prädisponiert zu Thrombosen sowie zur „disseminierten intravasalen Gerinnung“ (DIC). Eine Verringerung von Antithrombin-III und des Quick-Wertes sowie eine Thrombozytopenie können erste Hinweise auf eine DIC sein. Gleichzeitig werden Antikoagulatoren wie Protein C inhibiert, was die systemische Gerinnung verstärkt und über Mikrozirkulationsstörungen im Gewebe zur Hypoxie führt (4, 10, 14).

Diese Erkenntnisse spiegeln sich in den Sepsiskriterien bisher nur unzureichend wider. Daher wurde das Staging-Konzept PIRO erarbeitet, dass die Kriterien „Prädisposition, Infektion, Response (Immunantwort) und Organdysfunktion“ umfasst. Dieses Konzept hat noch keine breite klinische Bedeutung, jedoch zeigte eine Arbeit an über 680 Patienten, dass PIRO hinsichtlich der Stratifizierung und Prognosevorhersage sowohl dem etablierten MEDS-Score als auch dem APACHE-II-Score signifikant überlegen war („area under the curve“ [AUC] von 0,889 für intensivpflichtige Behandlung, 0,817 für Organversagen und 0,744 für 28-Tage-Mortalität; p < 0,05) (e16).

Klinik und Diagnose

Eine rasche Diagnose ist essenziell im Hinblick auf eine frühe zielorientierte Therapie („early goal-directed therapy“, [EGDT]) (1). Bei der Urosepsis sollte neben den definierenden Sepsiskriterien (Kasten 1) (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad V) Aufmerksamkeit auf Symptome gelegt werden, die auf die zugrundeliegende Ursache der Infektion hinweisen: Flanken(klopf)schmerzen (mit etwaigen Ausstrahlungen), Dysurie/Pollakisurie, Harnverhaltung, Skrotal- und/oder Prostataschmerzen. Dazu sind eine digital-rektale Untersuchung (Dolenz indikativ für Prostatitis, Fluktuation für Prostataabszess) sowie die Hodenpalpation (Dolenz, Überwärmung, Schwellung indikativ für (Epididymorchitis) unverzichtbar. Ebenso ist auf das Vorhandensein von Kathetern zu achten. Der diagnostische und therapeutische Algorithmus gemäß den Empfehlungen der European Association of Urology (EAU) ist in Grafik 2 dargestellt.

Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Urosepsis
Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Urosepsis
Grafik 2
Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Urosepsis

Blutkulturen

Vor Beginn einer empirischen Antibiotikatherapie sollten Blutkulturen (mindestens 2–3 Pärchen) abgenommen werden, bevorzugt durch aseptische, periphere Venenpunktionen (Empfehlungsgrad C, Evidenzlevel IIb). Die Rate positiver Blutkulturen beträgt allerdings nur knapp 30 % (e17). Deswegen sollte eine adäquate Befüllung der Blutkulturflaschen beachtet werden, weil die Keimnachweisrate volumenabhängig ist (3 % mehr falsch negative Ergebnisse pro Milliliter weniger Blutfüllung [e18]).

Urinuntersuchungen

Obligat bei Urosepsis-Patienten sind die Urinanalyse und das Anlegen einer Urinkultur vor der antibiotischen Therapie (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ic). Limitiert sind die Ergebnisse von Urinkulturen aus Mittelstrahlurin bei einer obstruktiven Pyelonephritis, da der infekttragende Urin häufig proximal der Obstruktion zu finden ist (Sensitivität von 30,2 % bei einer Spezifität von 73 %) (16).

Biomarker

Eine alleinige Diagnose der Urosepsis durch Biomarker ist nicht möglich. Von den verfügbaren inflammatorischen Markern gilt Procalcitonin (PCT) als der am besten evaluierte Parameter. Dementsprechend wird die Verwendung von PCT zum Ausschluss einer schweren Sepsis beziehungsweise zur Sicherung der Diagnose empfohlen (2). Gegenüber dem Akut-Phase-Protein CRP hat sich PCT als zuverlässiger erwiesen (17, 18) und erlaubt die Differenzierung von bakteriellen zu anderen Formen der Infektion (e19). PCT-Konzentrationen < 0,5 ng/mL schließen dabei eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock nahezu aus, bei Konzentrationen > 2 ng/mL ist eine schwere Sepsis oder septischer Schock höchstwahrscheinlich (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad IIb) (2, 19). Ergänzend hierzu konnte ein PCT-cut-off von > 0,25 ng/mL in einer prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie eine Bakteriämie im Rahmen fieberhafter Harnwegsinfektionen mit einer Sensitivität von 95 % (95-%-Konfidenzintervall [0,89; 0,98]) und einer Spezifität von 50 % (95-%-Konfidenzintervall [0,46; 0,55] vorhersagen (20).

Hinsichtlich einer PCT-gesteuerten kausalen Therapie zur Verkürzung der Antibiotikatherapie bei Sepsis-Patienten (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad IIb) konnten mehrere Studien (ProHOSP oder PRORATA) keine erhöhte Mortalität nachweisen (21, 22). Eine Metaanalyse von Heyland et al. (2011) bestätigte die Reduktion des Antibiotikaverbrauchs, konnte allerdings eine bis zu 7 % erhöhte Mortalität bei Verwendung dieser Methode nicht sicher ausschließen (23). Die Ergebnisse der SISPCT-Studie des SepNet (NCT00832039), bei der neben der adjunktiven intravenösen Therapie mit Natriumselenit auch der Einfluss einer PCT-gesteuerten antimikrobiellen Therapie auf das Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock untersucht wird, werden diesbezüglich weitere Erkenntnisse liefern.

Die Zytokinbestimmung von IL-6 ist bereits als Sepsismarker bekannt und auch im Rahmen fieberhafter Harnwegsinfekte erhöht (e20). Im Kontrast zu PCT und CRP hat aber selbst die Bestimmung ganzer Zytokin-Panels bisher keinen Einzug in klinische Standards gehalten (e21).

Die Detektion spezifischer Sepsis-assoziierter µRNAs oder der direkte Nachweis spezifischer bakterieller DNA mit Hilfe der Amplifikationstechniken wie der PCR werden potenziell klinisch relevant werden. Hierzu bedarf es jedoch weiterer klinischer Studien (e22).

Bildgebende Verfahren

Die Sonographie ist die bildgebende Methode der ersten Wahl aufgrund der breiten Verfügbarkeit und schnellen Durchführung (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ic). Sie ermöglicht ein rasches Erfassen etwaig vorliegender Hydronephrosen (Abbildung 2a), Nieren- (Abbildung 2b) oder Prostataabszesse. Diesbezüglich wird empfohlen, Abszessareale sonographisch (oder radiologisch) zu punktieren und das Punktat zur mikrobiologischen Untersuchung einzuschicken (Empfehlungsgrad D, Evidenzgrad V) (e23). Bei Unklarheit, ob eine obstruktive Pyelonephritis oder nur ein fixiert ektatisches Nierenbeckenkelchsystem vorliegt, kann eine diagnostische Nierenbeckenpunktion erwogen werden: Bei fehlendem Druck sowie unauffälligem Urinstreifentest kann der Fokus ausgeschlossen und gegebenenfalls auf eine Nephrostomie verzichtet werden (e24).

Pathologische Sonographie- Befunde bei Urosepsis
Pathologische Sonographie- Befunde bei Urosepsis
Abbildung 2
Pathologische Sonographie- Befunde bei Urosepsis

Bei uneindeutigen sonographischen Befunden wird eine Computertomographie des Abdomens empfohlen, um mit hoher Sensitivität den auslösenden und/oder komplizierenden Faktor einer Urosepsis zu entdecken (e25, e26).

Therapie

Die viel zitierte Arbeit von Rivers et al. 2001 konnte zeigen, dass die bereits erwähnte EGDT zu einer Reduzierung der Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks führt. Gekoppelt an eine rasche Korrektur von Zielparametern (Tabelle 1) konnte bei 260 Patienten die Letalität von 46,5 auf 30,5 % gesenkt werden bei einer „number needed to treat“ (NNT) von 6–8 (1). Kumar et al. bestätigten die Bedeutung des Faktors Zeit (24, 25). Dabei war der Beginn einer kalkulierten antibiotischen Therapie binnen einer Stunde nach Diagnose einer Hypotonie mit einer 80 %-Überlebensrate assoziiert. Eine Verzögerung der antibiotischen Therapie war mit einer durchschnittlich 7,6 % verringerten Überlebensrate pro Stunde vergesellschaftet (79,9 % versus 70,5/42,0/25,4 % nach 1–2/5–6/9–12 h) (25).

Frühe zielorientierte Therapie („early-goal-directed therapy“, [EGDT]) (1)
Frühe zielorientierte Therapie („early-goal-directed therapy“, [EGDT]) (1)
Tabelle 1
Frühe zielorientierte Therapie („early-goal-directed therapy“, [EGDT]) (1)

Aktuell wird das Konzept der „early goal-directed therapy“ (EGDT) durch Ergebnisse der ProMISe-, ARISE- und ProCESS-Studien kontrovers diskutiert, die keinen signifikanten Überlebensvorteil bei strikter Einhaltung des EGDT-Protokolls nachwiesen. Zu berücksichtigen ist dabei, dass die von Rivers et al. als Indikator für hämodynamischen Handlungsbedarf angesehene zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) bei Erstkontakt (Tabelle 1) (1) in keiner der drei Studien < 70 % lag (2628). Solange keine Subgruppenanalysen dieser „Hochrisiko-Patienten“ und weitere Studien vorliegen, sollten die Ergebnisse dieser drei Studien keine endgültige Schlussfolgerung implizieren (e27).

Allgemein gliedert sich die Therapie in die

  • kausale (antimikrobielle Therapie und Fokussanierung)
  • supportive (hämodynamische und pulmonale Stabilisierung)
  • adjunktive (Glukokortikoid- und Insulintherapie) (Grafik 2) (2, 5).

Kausale Therapie

Die antimikrobielle Therapie sollte frühestmöglich (innerhalb einer Stunde) nach Diagnosestellung, jedoch erst nach Abnahme von Blut- und Urinkulturen erfolgen (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ic). Bei der Wahl des Antibiotikums sind lokale Resistenzraten und zu erwartende Keimspektren zu berücksichtigen. Die Empfehlung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft findet sich in Tabelle 2.

Kausale Therapie
Kausale Therapie
Tabelle 2
Kausale Therapie

Aufgrund des kapillären Lecks mit Ödembildung und konsekutiv geringerem Verteilungsvolumen, einer erhöhten Clearance im Zuge der hyperdynamen Kreislaufsituation oder erniedrigter Clearance-Raten bei Vorliegen multipler Organdysfunktion sind dabei grundsätzlich hohe Dosierungen anzustreben, die erst im Verlauf reduziert werden. Vor allem hydrophile und renal eliminierte Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika oder Aminoglykoside) werden dadurch beeinträchtigt (e26, e28). Fluorchinolone hingegen sind konzentrationsabhängig und zeigen sich kaum beeinflusst durch ein verändertes Verteilungsvolumen, weshalb sie nur bei erhöhten Retentionswerten der Niere anzupassen sind (e26, e28). In der MAXSEP-Studie konnte kein Zusatznutzen bei Verwendung einer dualen empirischen Antibiotika-Therapie (Meropenem, n = 298 vs. Meropenem plus Moxifloxacin, n = 302) erbracht werden (e29). Zur potenziellen Deeskalation, zur Verminderung von Resistenzentwicklungen sowie zur Kostenreduzierung sollte das antimikrobielle Regime täglich reevaluiert werden (Empfehlungsgrad E, Evidenzgrad V).

Die Fokussanierung beziehungsweise frühzeitige Kontrolle komplizierender Faktoren ist wichtiger Bestandteil der kausalen Therapie (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad Ic). Bei infizierter Harnstauungsniere erfolgt dies mit Hilfe innerer Harnleiterschienung (Abbildung 1a) oder Nephrostomie-Anlage (Abbildung 1b). Eine Metaanalyse konnte keine Überlegenheit einer dieser beiden Methoden aufzeigen (29), sodass die Wahl der Ableitung individuell getroffen werden sollte.

Bei Uroseptitiden infolge von Restharnbildung oder akuter Harnverhaltung (auch ohne Pyurie) ist ein transurethraler Blasenkatheter anzustreben, bei akuter Prostatitis oder Epididymitis ein suprapubischer Katheter zur Niederdruckableitung. Punktionswürdige Abszesse oder infizierte Lymphozelen werden im Rahmen einer sonographisch (oder radiologisch) gesteuerten Punktion mit einem Pigtail-Katheter drainiert (e23). Bei diesen Entscheidungen sind neben anatomischen Gesichtspunkten (zum Beispiel Harnröhrenengen) die Gerinnungssituation beziehungsweise Antikoagulanzientherapie zu beachten.

Supportive Therapie

Die hämodynamische Stabilisierung des Patienten dient entsprechend der „early goal-directed therapy“ (EGDT) dem Erreichen eines adäquaten zellulären Sauerstoffangebotes: Innerhalb der ersten 15 Minuten nach Diagnoseverdacht sollte mit einer Volumensubstitution mittels kristalloider isotonischer Lösungen begonnen werden, wobei mindestens 30 mL/kg Körpergewicht innerhalb der ersten Stunde anzustreben sind (Cave bei Herzinsuffizienz) (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad Ic).

Basierend auf den Ergebnissen der VISEP-, CRYSTMAS-, 6S- und CHEST-Trial (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad Ia) wird die Verwendung kolloidaler HAES-Lösungen bei schwerer Sepsis und septischem Schock nicht mehr empfohlen (3033). Die Ergebnisse der CRYSTAL-Studie (NCT00318942) hierzu stehen noch aus. Die zusätzliche Gabe von Humanalbumin kann nach den Ergebnissen der SAFE-Studie erwogen werden (Empfehlungsgrad E, Evidenzgrad V) (18).

Ein erniedrigter arterieller Mitteldruck (< 65 mm Hg) trotz Volumensubstitution indiziert die Gabe von Vasopressoren (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ic), wobei Noradrenalin Vasopressor der ersten Wahl ist (Empfehlungsgrad E, Evidenzgrad IIb) (34). Sofern trotz Volumentherapie ein reduziertes Herzzeitvolumen vorliegt, stellt Dobutamin (20 μg/kg/min) im Sinne einer positiv inotropen Therapie das Katecholamin der ersten Wahl dar (Empfehlungsgrad E, Evidenzgrad V) (2). Bei normalisierter Gewebeperfusion und in Abwesenheit einer koronaren Herzerkrankung ist eine Gabe von Erythrozytenkonzentraten empfohlen bei Hb-Werten < 7 g/dL (e30). Der Einsatz von niedrig dosiertem Dopamin (5 μg/kg/min) zur Nephroprotektion wird nicht empfohlen (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad Ia) (33).

Eine pulmonale Stabilisierung mit dem Ziel einer arteriellen Sauerstoffsättigung von > 93 % beziehungsweise einer zentralvenösen Sauerstoffsättigung von ≥ 70 % sollte frühzeitig über eine kontrollierte, lungenprotektive Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina (6 mL/kg Körpergewicht) erfolgen und einen Spitzendruck von 30 mbar nicht überschreiten, sofern eine adäquate Oxygenierung (pulsoxymetrisch > 90 %) nach hämodynamischer Stabilisierung sowie Sauerstoffapplikation per Maske nicht möglich ist (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ic).

Adjunktive Therapie

Die adjunktive Therapie erfolgt gemeinsam mit und zusätzlich zur kausalen respektive supportiven Therapie.

Eine Glukokortikoidtherapie wird kontrovers gesehen: Während randomisierte Studien zunächst positive Effekte (hochdosierte Therapie) bei septischem Schock zeigten (e31e33), wies die CORTICUS-Studie eine (statistisch nicht signifikant) erhöhte Sterblichkeit sowie ein erhöhtes Risiko für Superinfektionen durch niedrigdosierte Steroidgabe auf (36, e34). Lediglich im septischen Schock mit therapierefraktärer Hypotonie trotz Vasopressorengabe und Volumensubstitution kann eine Gabe von Hydrocortison 200 mg/d als Ultima Ratio erwogen werden (Empfehlungsgrad E, Evidenzgrad V).

Eine konventionelle ist der intensivierten Insulintherapie bei Sepsispatienten überlegen: In der VISEP-Studie traten unter intensivierter Insulintherapie in 17 % der Fälle schwere Hypoglykämien auf (Blutglukose < 40 mg/dL) versus 4,1 % unter konventioneller Insulintherapie (30). Zusätzlich zeigte die NiceSugar-Studie eine um 2,6 % erhöhte Sterblichkeit (27,5 versus 24,9 %, p=0,02) im Rahmen der intensivierten Insulintherapie (37). Eine strenge Blutglukoseeinstellung ist daher nicht mehr indiziert (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ib), vielmehr ist ein Zielbereich von > 110 mg/dL und < 180 mg/dL anzustreben unter regelmäßiger Blutglukose-Bestimmung alle 1–2 Stunden (4).

Hinsichtlich einer Selenapplikation als Radikalfänger unterscheiden sich die internationale Leitlinien zur Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks (Leitlinie der SSC) von der aktuellen DSG-Leitlinie: Aufgrund einer Metaanalyse von 9 Studien kleiner Fallzahl kann nach Deutscher Leitlinie eine intravenöse Selengabe erwogen werden (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad Ia) (e35), wohingegen es in der SSC-Leitlinie nicht empfohlen wird.

Die Gabe des rekombinanten humanen aktivierten Protein-C-(rhAPC)-Drotrecogin ist nach den Ergebnissen der PROWESS-SHOCK-Studie und der hiernach erfolgten Marktrücknahme hinfällig (e36).

Ausblick

Neue Therapieverfahren setzen bei der massiven inflammatorischen Zytokinfreisetzung („Mediatorengewitter“) an: Die extrakorporale Zytokinadsorption mittels konzentrationsabhängiger, aber größenselektiver Filterung von Molekülen mittleren Molekulargewichtes (10–50 kDa) im Rahmen kontinuierlicher veno-venöser Hämodialyse führte in ersten Fallberichten zu drastischen Senkungen von initial erhöhtem IL-6, IL-1β und TNF-α sowie reduziertem Vasopressorenbedarf (e37, e38). Vor einer weiteren Evaluation in randomisierten Multicenter-Studien kann aber keine Empfehlung hierzu ausgesprochen werden.

Schlussfolgerung

Durch eine Basisdiagnostik aus körperlicher Untersuchung, Urin- und Blutanalyse sowie der Sonographie ist die Urosepsis meist frühzeitig zu identifizieren und zu behandeln beziehungsweise als Sepsis anderer Genese auszuschließen. Eine rasche Diagnose und eine zumeist minimal-invasive Fokussanierung ermöglichen tendenziell mildere Verläufe der Urosepsis. Trotzdem sind Kompetenznetzwerke, standardisierte Handlungsempfehlungen sowie interdisziplinäre Zusammenarbeit über die Akutsituation hinaus unerlässlich, um die Behandlung der Urosepsis zu verbessern.

Definition

Die Sepsis wird definiert als eine komplexe inflammatorische Wirtsreaktion auf einen infektiösen Stimulus.

Schwere Sepsis

Kommt es zusätzlich zum Versagen mindestens eines Organs („multi organ dysfunction syndrome“, [MODS]) liegt eine schwere Sepsis vor (schwere Sepsis = Infektion + SIRS + Organdysfunktion).

Elemente der inflammatorischen Reaktion

  • auslösende Faktoren
  • erkennende Sensoren
  • Mediatoren der Inflammation
  • Ziele dieser Inflammationsmediatoren.

Pathophysiologie

Im Zuge einer Infektion oder eines Traumas kommt es zur Freisetzung von Pathogenen/Pathogenprodukten, sogenannten PAMPs („pathogen-associated molecular patterns“) und/oder körpereigenen Signalmolekülen, sogenannten DAMPs.

Prävalenz

Trotz steigender Inzidenzraten der Sepsis verbessern sich die Mortalitätsraten deutlich, was auch auf die Initiierung von Leitlinien zurückzuführen ist.

Die häufigsten auslösenden Erreger

E. coli, Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., P. aeruginosa und grampositive Bakterien wie Enterokokken.

Die Rolle der Bakterien

Liegt eine Infektion vor, fungieren Bakterien als „pathogen-associated molecular patterns“ (PAMP), die sich an Rezeptoren, an Oberflächen von Makrophagen, Neutrophilen, Endothel- oder Urothelzellen binden.

Auswirkungen auf das Immunsystem

Die infektionsbedingte Aktivierung des Komplementsystems und des angeborenen Immunsystems bedingen eine massive initiale proinflammatorische Reaktion des Organismus.

Prädisposition für Thrombosen

Oberflächenrezeptoren der Endothelzellen sowie der Neutrophilen sind hochreguliert, was die gegenseitige Adhäsion steigert. Zusätzlich wird das Gerinnungssystem durch endotheliale Synthese von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor aktiviert.

Das Staging-Konzept PIRO

Dieses Konzept umfasst die Faktoren Prädisposition, Infektion, Response (Immunantwort) und Organdysfunktion.

Urinuntersuchung

Obligat bei Urosepsis-Patienten sind die Urinanalyse und das Anlegen einer Urinkultur vor der antibiotischen Therapie. Limitiert sind die Ergebnisse von Urinkulturen aus Mittelstrahlurin bei einer obstruktiven Pyelonephritis.

Biomarker

Eine alleinige Diagnose der Urosepsis durch Biomarker ist nicht möglich. Von den verfügbaren inflammatorischen Markern gilt Procalcitonin (PCT) als der am besten evaluierte Parameter.

Bildgebende Verfahren

Die Sonographie ist die bildgebende Methode der ersten Wahl. Sie ermöglicht ein rasches Erfassen etwaig vorliegender Hydronephrosen, Nieren- oder Prostataabszesse.

Die Therapie gliedert sich allgemein in die

  • kausale (antimikrobielle Therapie und Fokussanierung)
  • supportive (hämodynamische und pulmonale Stabilisierung)
  • adjunktive (Glukokortikoid- und Insulintherapie)

Supportive Therapie

Die hämodynamische Stabilisierung des Patienten dient entsprechend der „early goal-directed therapy“ (EGDT) dem Erreichen eines adäquaten zellulären Sauerstoffangebotes.

Adjunktive Therapie

Die adjunktive Therapie erfolgt „gemeinsam mit“ und „zusätzlich“ zur kausalen respektive supportiven Therapie.

Fazit

Durch eine Basisdiagnostik aus körperlicher Untersuchung, Urin- und Blutanalyse sowie der Sonographie ist die Urosepsis meist frühzeitig zu identifizieren und zu behandeln beziehungsweise als Sepsis anderer Genese auszuschließen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 6. 2015, revidierte Fassung angenommen: 2. 11. 2015

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Nici Markus Dreger
Klinik für Urologie und Kinderurologie
HELIOS Klinikum Wuppertal
Lehrstuhl der Universität Witten/Herdecke
Heusnerstraße 40
42283 Wuppertal
nici-markus.dreger@helios-kliniken.de

Zitierweise
Dreger NM, Degener S, Ahmad-Nejad P, Wöbker G, Roth S:
Urosepsis—etiology, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 837–48.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0837

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Institut für Mikrobiologie und Laboratiumsmedizin, Universität Witten/Herdecke, Zentrum für Forschung in der klinischen Medizin (ZFKM),HELIOS Klinikum Wuppertal: Prof. Dr. med. Ahmad-Nejad
Klinik für Intensivmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal,
Universität Witten/Herdecke: Dr. med. Wöbker
Fokussanierung bei obstruktiver Pyelonephritis
Fokussanierung bei obstruktiver Pyelonephritis
Abbildung 1
Fokussanierung bei obstruktiver Pyelonephritis
Pathologische Sonographie- Befunde bei Urosepsis
Pathologische Sonographie- Befunde bei Urosepsis
Abbildung 2
Pathologische Sonographie- Befunde bei Urosepsis
Pathophysiologie der Urosepsis
Pathophysiologie der Urosepsis
Grafik 1
Pathophysiologie der Urosepsis
Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Urosepsis
Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Urosepsis
Grafik 2
Diagnostischer und therapeutischer Algorithmus bei Urosepsis
Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock gemäß der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (2)
Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock gemäß der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (2)
Kasten
Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock gemäß der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (2)
Frühe zielorientierte Therapie („early-goal-directed therapy“, [EGDT]) (1)
Frühe zielorientierte Therapie („early-goal-directed therapy“, [EGDT]) (1)
Tabelle 1
Frühe zielorientierte Therapie („early-goal-directed therapy“, [EGDT]) (1)
Kausale Therapie
Kausale Therapie
Tabelle 2
Kausale Therapie
Diagnosekriterien der Sepsis gemäß Konsensus - konferenz der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (7)
Diagnosekriterien der Sepsis gemäß Konsensus - konferenz der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (7)
eKasten 1
Diagnosekriterien der Sepsis gemäß Konsensus - konferenz der SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (7)
Risikofaktoren für die Entstehung einer Urosepsis
Risikofaktoren für die Entstehung einer Urosepsis
eKasten 2
Risikofaktoren für die Entstehung einer Urosepsis
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