ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2015125 Jahre Diphtherieheilserum: „Das Behring’sche Gold“

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125 Jahre Diphtherieheilserum: „Das Behring’sche Gold“

Dtsch Arztebl 2015; 112(49): A-2088 / B-1722 / C-1667

Enke, Ulrike

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Von der Publikation bis zur industriellen Herstellung des Diphtherieheilserums vergingen nur vier Jahre, der Erfolg des neuen Heilmittels war durchschlagend.

Darstellung der Gewinnung von Diphtherieheilserum am Pferd (Marburg). Fritz Gehrke, 1906. Fotos: Philipps-Universität Marburg
Darstellung der Gewinnung von Diphtherieheilserum am Pferd (Marburg). Fritz Gehrke, 1906. Fotos: Philipps-Universität Marburg

Vor 125 Jahren, am 4. Dezember 1890, veröffentlichten der Berliner Stabsarzt Emil Behring und der japanische Bakteriologe Shibasaburo Kitasato in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift ihren bahnbrechenden Aufsatz „Über das Zustandekommen der Diphtherieimmunität und der Tetanusimmunität bei Thieren“. In dem nur zwei Seiten umfassenden Artikel wurde nicht nur die Entdeckung des Antitoxins im Blut kranker Tiere bekannt gemacht, sondern auch auf dessen prinzipiell mögliche Übertragbarkeit hingewiesen: Eine neuartige Immunisierungsmethode zur Behandlung von Infektionskrankheiten war entdeckt. Von der Publikation bis zur industriellen Herstellung des Diphtherieheilserums vergingen nur vier Jahre, der Erfolg des neuen Heilmittels war durchschlagend.

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Die Diphtherie, eine hoch ansteckende Infektionskrankheit, deren Erreger Corynebacterium diphtheriae 1884 von Friedrich Löffler (1852–1915) entdeckt worden war, tritt heute in Deutschland dank der Durchimpfung im Kindesalter kaum noch auf. Der Impfschutz bei Klein- und Vorschulkindern beträgt dank der Kombinationsimpfung im ersten Lebensjahr 97 Prozent.

Hohe Kindersterblichkeit

Das war nicht immer so. Von 1881 bis 1886 starben in Preußen jährlich durchschnittlich 25 000 Säuglinge und Kleinkinder im Alter bis drei Jahre an den Folgen der Infektion. Bei Kindern im Alter von drei bis fünf Jahren war die Diphtherie die häufigste Todesursache. Die Kindersterblichkeit stellte ein nach Lösungen rufendes bevölkerungs- und gesundheitspolitisches Problem dar, dem sich städtische und staatliche Behörden annehmen mussten. Die Institutionen bemühten sich, zunächst das Ausmaß der Verbreitung durch Erstellung von Erkrankungs- und Sterbestatistiken zu erfassen; die Erforschung der Krankheitserreger und die Entwicklung von Heilmitteln lag jedoch in den Händen staatlicher und universitärer Forschungsinstitute, wie dem 1891 gegründeten Berliner Institut für Infektionskrankheiten, das unmittelbar dem preußischen Staat unterstand und von dem Bakteriologen Robert Koch (1843–1910) geleitet wurde.

Das nahe der Charité gelegene Koch’sche Institut nahm innerhalb der Forschungsinstitute eine Sonderstellung ein, war es doch außerhalb einer Universität und ohne die Verpflichtung zur Lehre etabliert worden. Der Staat hatte 370 000 Mark investiert, die Fertigstellung erfolgte nach einer außergewöhnlich kurzen Bauzeit von nur sieben Monaten. Mit der Aufgliederung in „Experimentelle“ und „Klinische Abteilung“ vereinigte es Forschung und Patientenversorgung personell und räumlich unter einem Dach und ermöglichte auf diese Weise das Studium der Krankheitserreger und die Therapie der Infektionskrankheiten in einem Haus. Der Robert Koch unterstehende wissenschaftliche Stab war überschaubar klein, die engagierten Mitarbeiter – darunter Paul Ehrlich (1854–1915), Shibasaburo Kitasato (1853–1931), Richard Pfeiffer (1858–1945), August von Wassermann (1866–1925) und Emil Behring (1854–1917) – sollten sich schon bald einen Namen in der wissenschaftlichen Welt machen.

Nachweis in Tierversuchen

Zu den bedeutenden Forschungen des Instituts zählten die Arbeiten zur Immunitätslehre. Schon in Kochs Hygienischem Institut an der Berliner Universität hatten sich Emil Behring und der japanische Gastwissenschaftler Kitasato über längere Zeit mit der Immunisierungsfrage beschäftigt. Den theoretischen Hintergrund bildete die Beobachtung, dass es beim Auftreten von Seuchen immer Individuen gab, bei denen die Krankheit nicht oder nur in abgeschwächter Form zum Ausbruch kam; sie waren gegen diese immun. Durch die Arbeiten von Émile Roux (1853–1915) und Alexandre Yersin (1863–1943) am Pariser Institut Pasteur war seit 1888 bekannt, dass nicht das Diphtheriebakterium, sondern das vom Bakterium gebildete Toxin die Krankheitssymptome auslöste. Im Herbst 1890 gelang es den Berliner Forschern, bereits mit Diphtherie beziehungsweise Tetanus infizierte Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Mäuse zu heilen oder gesunde Tiere derart vorzubehandeln, dass sie später nicht mehr erkrankten. Als wichtigstes Ergebnis hielten sie fest, dass Immunität derjenigen Tiere, die gegen Tetanus immunisiert wurden, auf der Fähigkeit des Blutserums beruht, „die toxischen Substanzen, welche die Tetanusbacillen produciren, unschädlich zu machen“.

In Berlin konzentrierten sich Behring und Kitasato darauf, die Immunität künstlich herzustellen und im Tierversuch das Gegenmittel gegen die Bakteriengifte zu finden, das man als Anti-Toxin im Blutserum erkrankter Tiere vermutete. Am 23. November 1890 konnte Behring in sein Labortagebuch notieren: „Ist das Blut der immunen Thiere im Stande die Giftwirkung aufzuheben. Jawohl!“ – Das Blutserum als Heilmittel war entdeckt.

Portrait Emil von Behring, 1902
Portrait Emil von Behring, 1902

Bereits elf Tage später, am 4. Dezember 1890, erschien in der einflussreichen Deutschen Medizinischen Wochenschrift das Resümee der von Behring und Kitasato durchgeführten Versuche. Die Wissenschaftler erläuterten hier ihre These, dass die Blutflüssigkeit immuner Tiere die giftigen Substanzen, welche von den Bakterien produziert werden, „unschädlich machen“ kann. Zudem seien die Gift zerstörenden Eigenschaften des Blutserums erstens beständig und zweitens, obwohl heterolog, auch im Körper anderer Lebewesen wirksam. Beide Punkte waren wesentlich, eröffneten sie doch die Möglichkeit, das Antitoxin enthaltende Tierblut für therapeutische Zwecke, also auch für die Behandlung erkrankter Menschen, nach den Prinzip der passiven Immunisierung, einzusetzen.

Vom Tierversuch bis zur therapeutischen Anwendung am Menschen waren jedoch noch einige Hindernisse zu überwinden. Zunächst mussten Blutlieferanten mit größerem Blutvolumen als dem der kleinen Labortiere gefunden werden. Die Produzenten des Antitoxin enthaltenden Blutes waren zunächst Hunde, Schafe und Ziegen. Ende 1891 erfolgte die erste Erprobung des Serums an kindlichen Patienten in der Berliner Chirurgischen Universitätsklinik, wo gegen die drohende Erstickung durch die vom Diphtherietoxin erzeugten Pseudomembranen Tracheotomien durchgeführt wurden. Diese ersten Einsätze konnten jedoch nicht überzeugen, da die verwendeten Wirkstoffmengen noch zu gering waren. In der Folge nutzten chirurgische und Kinderkliniken auch außerhalb Berlins kostenlos zur Verfügung gestellte Heilserumlieferungen, um damit die an Diphtherie Erkrankten zu impfen.

Durchgehend positive Resultate bei der Krankenbehandlung konnten erst dann verzeichnet werden, als das Problem der Dosierung des Antitoxins geklärt war – eine Aufgabe, die Kochs damaliger Mitarbeiter Paul Ehrlich erfolgreich übernahm. Schließlich, am 7. September 1894, berichtete der Pädiater Otto Heubner, der seit November 1892 Diphtherieheilserum von Behring bezog, auf dem Internationalen Hygiene-Kongress in Budapest in einem öffentlichen Vortrag über seine praktischen Erfahrungen „am Krankenbett“ – Erfahrungen, die er zunächst in Leipzig und dann in der Charité in Berlin mit dem Einsatz des Diphtherieheilmittels hatte sammeln können.

Lohnende Investition

Das von Behring entwickelte Mittel, von Heubner als „das Behring’sche Gold“ bezeichnet, löste die klassische Behandlung durch Luftröhrenschnitt ab und führte im Gegensatz zur kurzzeitigen Linderung eines Symptoms, nämlich der Schluckbeschwerden und der Atemnot, zur Heilung der Krankheit. Das Serum sei, wie Heubner in seinem Vortrag betonte, unschädlich und entsprach damit der ärztlichen Devise Primum non nocere, es rufe keine gravierenden Nebenwirkungen hervor, aber es helfe sofort. Das „Behring’sche Gold“ war „Gold wert“.

Behrings zahlreiche Veröffentlichungen weckten auch das Interesse der Industrie. Im Mai 1892 kam es zu einem Treffen mit dem Vorstandsmitglied der Farbwerke Höchst, August Laubenheimer (1848–1909), der Behring die fabrikmäßige Herstellung des Diphtherieheilserums anbot – zu für diesen finanziell sehr günstigen Bedingungen. Laubenheimer, ein promovierter Chemiker, hatte die therapeutische – und wirtschaftliche – Bedeutung des Diphtherieheilserums erkannt. Für die 1863, also knapp dreißig Jahre zuvor gegründeten Farbwerke bedeutete die Investition in ein Heilmittel auf organischer Basis eine profitable Absatzerweiterung.

Um in dem neuen Geschäftsfeld, in der recht komplizierten Serumproduktion, die mithilfe von Bakterienkulturen und Blutserum liefernden Schafen und von in Anschaffung und Unterhalt erheblich teureren Pferden erfolgte, zu reüssieren, musste auch Expertenwissen eingekauft werden, das neben Behring Paul Ehrlich zur Verfügung stellte. Ehrlich hatte sich intensiv mit der Wertbestimmung von Heilmitteln beschäftigt und durch ausgeklügelte Mess- und Prüfverfahren den fortschreitenden Grad der Immunität bestimmt und zahlenmäßig beschrieben. Ehrlichs Forschungen hatten dazu beigetragen, dass eine dem Gewicht und Alter der Kinder angemessene Dosierung des Serums berechnet werden konnte, und durch ihn waren die Farbwerke schließlich auch in der Lage, abgestufte, dem Krankheitsgrad angepasste Dosierungen des Heilmittels anzubieten und eine Standardisierung des Heilmittels zu ermöglichen.

Schon in seinem ersten Vertragsjahr 1892 erhielt Behring für seine Dienste von den Farbwerken 3 000 Mark für Immunisierungsmaterial, für das Folgejahr (1893) wurden ihm 10 000 Mark für Versuche zugebilligt. Zudem richteten die Farbwerke 1896 für den seit 1895 an der Marburger Universität lehrenden Wissenschaftler vor Ort ein privates Serumforschungsinstitut ein, für welches er jährlich 40 000 Mark zum Unterhalt erhielt. Im Gegenzug verpflichtete sich Behring, auch zukünftige Forschungsergebnisse und Produktverbesserungen zur Verfügung zu stellen.

Im Sommer 1894 begann man in Höchst in einer eigens dafür errichteten Serumanlage mit der Produktion und ab August 1894 mit dem Vertrieb, die offizielle Einweihung in Anwesenheit von Robert Koch, Emil Behring und anderen fand am 24. November 1894 statt. 57 Pferde waren in Behandlung, bis zum Ende des Jahres wurden bereits über 75 000 Fläschchen des Serums verkauft. Sofort nach Einführung der Serumtherapie sank die Sterblichkeit an Diphtherie auf ein Fünftel der Zahlen von 1893.

Obwohl bei der Entwicklung des Diphtherieheilserums zahlreiche Forscher aus Kochs wissenschaftlichem Umfeld beteiligt waren, war es letztendlich Behring, der auf vielfältige Weise gewürdigt und dekoriert wurde, national durch die Nobilitierung und international durch den 1901 erstmals verliehenen Nobelpreis für Medizin.

Notiz aus dem Labortagebuch Behrings vom 23. No- vember 1890: „Ist das Blut der immunen Thiere im Stande die Giftwirkung aufzuheben. – Ja- wohl!“
Notiz aus dem Labortagebuch Behrings vom 23. No- vember 1890: „Ist das Blut der immunen Thiere im Stande die Giftwirkung aufzuheben. – Ja- wohl!“

Dank an den Entdecker

Der aus Höchst in alle Welt versandte Impfstoff trug Behrings Namen. Das Produkt war so sehr mit der Person des Erfinders verbunden, dass immer wieder dankbare Eltern Briefe in die Marburger Behring-Villa schickten, in denen in der Regel die Schwere der Erkrankung geschildert wurde und die Erleichterung über die lebensrettende Wirkung des Blutserums zum Ausdruck kam.

Den Briefen wurden nicht nur Gruppenbilder der durch die Impfung geretteten Kinderschar, sondern auch Lebensmittel oder Portraits Behrings beigelegt, die vom verehrten „Herrn Geheimrat“ signiert und zurückgesandt werden sollten. Der Personenkult ging so weit, dass die Berliner Illustrirte Zeitung anlässlich des 60. Geburtstags Reporter und Fotografen nach Marburg beorderte, die nach Art einer Homestory unter der Überschrift „Wohltäter der Menschheit“ vor Ort vom Leben und den Wirkungsstätten des Forschers berichten sollten. Gedichte wurden zu Ehren des Bezwingers der Diphtherie verfasst, und ein prominenter Bankier, dessen Tochter geheilt wurde, fasste bildhaft zusammen, dank Behrings hochgenialer Erfindung habe die „Geissel der Kinder . . . den Stachel verloren“.

1913 stellte Behring auf dem Kongress für Innere Medizin das Diphtherieschutzmittel TA (= Toxin-Antitoxin) zur aktiven Immunisierung (Schutzimpfung) nach Erprobungen in Magdeburg und Marburg der ärztlichen Öffentlichkeit vor. Trotz der Aufnahme in die Produktion bei den Behringwerken Marburg und Bremen vermochte es sich wegen seiner hohen Nebenwirkungsrate nicht durchzusetzen. Erst mit der Entwicklung eines Toxoidimpfstoffs durch den Franzosen Gaston Ramon (1886–1963) im Jahr 1923 konnte die prophylaktische Impfung gefahrlos durchgeführt werden. Das Antitoxin als Immunserum vom Pferd wird bis heute bei der sofortigen spezifischen Therapie der Diphtherie eingesetzt; durch schnelle Verabreichung des Antitoxins wird das noch nicht zellgebundene Toxin neutralisiert. Zusätzlich werden in der parallel eingeleiteten antibiotischen Therapie die Toxin produzierenden Keime vernichtet.

Die WHO bemüht sich aktuell im Rahmen ihres „Expanded Programme of Immunization“, die Diphtherie in Europa auszurotten. Allerdings haben in Deutschland etwa 50 Prozent der Erwachsenen wegen der versäumten Auffrischungsimpfungen keinen ausreichenden Impfschutz.


Dr. phil. Ulrike Enke
Emil-von-Behring-Bibliothek
Arbeitsstelle für Geschichte der Medizin
Philipps-Universität Marburg
ulrike.enke@staff.uni-marburg.de

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