ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2015Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern: Edoxaban hat Vorteile gegenüber Warfarin plus Gentest

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern: Edoxaban hat Vorteile gegenüber Warfarin plus Gentest

Heinzl, Susanne

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Polymorphismen der Gene CYP2C9 und VKORC1 ändern Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und damit die Empfindlichkeit gegenüber Warfarin. Die Europäische Zulassungsbehörde empfiehlt deshalb bei bekanntem Genotyp eine besonders sorgfältige Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Alternativen zu VKA sind die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK), die vor allem bei Patienten mit ungünstigem Genotyp sinnvoll sein könnten. Dieser Fragestellung wurde in einer Subgruppenanalyse der ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie nachgegangen (1).

In der randomisierten, doppelblinden Studie wurden 21 105 Patienten mit Vorhofflimmern und einem CHADS2-Score von ≥ 2 mit Edoxaban 30 mg oder 60 mg/Tag oder mit Warfarin (Ziel-INR: 2,0 bis 3,0) behandelt. Eine Subgruppe von 14 348 Patienten wurde genetisch analysiert. Von den 4 833 genotypisierten Patienten unter Warfarin wurden 61,7 % als normale Responder, 35,4 % als empfindlich und 2,9 % als hochempfindlich eingestuft. Die empfindlichen und hochempfindlichen Responder hatten im Vergleich zu normalen ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko (Hazard-Ratio: 1,31 und 2,66). In den ersten 90 Therapietagen gab es unter Edoxaban im Vergleich zu Warfarin signifikant weniger Blutungen, wobei die Risikoreduktion gegenüber den empfindlichen und hochempfindlichen Warfarin-Respondern besonders ausgeprägt war. Nach 90 Tagen Therapie war die Verringerung des Blutungsrisikos durch Edoxaban vs. Warfarin in allen Genotypgruppen ähnlich.

Die genetische Analyse auf einen Polymorphismus von CYP2C oder VKORC1 könnte also bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Optimierung der Therapieauswahl genutzt werden. Die vordefinierte Subanalyse der Studie zeigte, dass bei solchen Patienten Edoxaban 60 mg/Tag wirksam und sicher ist. Prospektive Untersuchungen, in denen Warfarinempfindliche oder -hochempfindliche Teilnehmer randomisiert mit Warfarin oder NOAK behandelt werden, stehen noch aus (2).

Fazit: „Einerseits erscheint eine Genotypisierung vor einer Antikoagulation bei VHF-Patienten sinnvoll, um die Behandlungssicherheit zu erhöhen, andererseits haben pharmakogenetische Strategien zur optimalen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten nicht zur Reduktion schwerer Blutungskomplikationen geführt“, erläutert Priv.-Doz. Dr. med. Friedhelm Späh, Leitender Oberarzt am Helios-Klinikum Krefeld. „Darüber hinaus treten die meisten Blutungen unter einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten bei optimalen INR-Werten zwischen 2 und 3 auf.“ Fast 40 % der VKA-Patienten hätten ein erhöhtes Blutungsrisiko vermutlich durch genetische Polymorphismen, bei den NOAKs seien diese nicht nachweisbar. „Auch unter diesem Aspekt sind NOAKs unverändert die beste Option bei der Antikoagulation des Vorhofflimmerns, wie es bereits die ESC-Leitlinie 2012 feststellte.“ Ein weiterer Punkt: „Eine Polymorphismus-Analyse von mindestens 3 Sequenzen für CYP2C9 und 2 Sequenzen für VKORC1 kostet je nach EBM zwischen 300 und 400 Euro.“ Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

  1. Mega L, et al.: Genetics and the clinical response to warfarin and edoxaban: findings from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet 2015; 385: 2280–7.
  2. Wu AHB: Pharmacogenomic testing and response to warfarin. Lancet 2015; 385: 2230–1.

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