ArchivDeutsches Ärzteblatt5/2016Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen

MEDIZIN: cme

Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Inflammatory bowel disease: Crohn’s disease and ulcerative colitis

Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 72-82; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0072

Wehkamp, Jan; Götz, Martin; Herrlinger, Klaus; Steurer, Wolfgang; Stange, Eduard F.

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Hintergrund: Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen haben in Europa eine Häufigkeit von bis zu 1/198 (Colitis ulcerosa) und von 1/310 (Morbus Crohn).

 Methode: Literaturrecherche in PubMed unter Einbeziehung der deutschen und europäischen Leitlinien sowie Cochrane Reviews kontrollierter Studien.

 Ergebnisse: Typischerweise treten chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen mit den Leitsymptomen Diarrhö, Bauchschmerzen und, bei Colitis ulcerosa, peranaler Blutung auf. Die komplexe immunologische Störung hat genetische und umweltbedingte Ursachen. Eine defekte mukosale Barriere gegenüber kommensalen Darmbakterien spielt eine zentrale Rolle. Die Diagnosestellung erfolgt mittels Labor, Sonographie, radiologischen und vor allem endoskopischen Methoden. Die meisten Crohn-Patienten sprechen auf Budesonid oder systemische Steroide an, weniger wirksam sind Aminosalizylate. Gegebenenfalls müssen im refraktären Schub Antikörper gegen Tumornekrosefaktor (TNF) oder neuerdings auch gegen das Zellmembranprotein Integrin gegeben werden. Bei Colitis ulcerosa werden zunächst Aminosalizylate eingesetzt und im Bedarfsfall auch Steroide beziehungsweise TNFα- oder Integrin-Antikörper. Die Remissionserhaltung erfordert oft eine Immunsuppression mit Thiopurinen und/oder Antikörpern. Nach Ausschöpfen konservativer Optionen sind chirurgische Interventionen notwendig.

 Schlussfolgerungen: Die Behandlung chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen erfordert differenzierte Therapien und eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Internisten und Chirurgen.

LNSLNS
Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme
Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme

Die Erstmanifestation beider chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen (CED), Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, liegt meist im jungen Erwachsenenalter, kann aber prinzipiell ab der frühen Kindheit in jedem Altersabschnitt auftreten. Trotz auffälliger Klinik mit den Leitsymptomen Diarrhö, Bauchschmerzen und, bei Colitis ulcerosa peranaler Blutung, ist die Diagnosestellung bisweilen verzögert. Morbus Crohn kann von der Mund- bis Anusregion den gesamten Gastrointestinaltrakt transmural befallen, die Colitis ulcerosa betrifft vorwiegend die Mukosa des Kolon. Extraintestinale Manifestationen an Gelenken, Augen und Haut ergänzen das klinische Bild, bisweilen vor Ausbruch der eigentlichen Darm­er­krank­ung. Eine ausführliche Monographie zu CED erschien kürzlich (1). Bezüglich der Besonderheiten pädiatrischer Patienten verweisen wir auf einen im Deutschen Ärzteblatt publizierten Übersichtsartikel (2).

Aufgrund von mehreren Aspekten gewinnen CED derzeit an Aufmerksamkeit.

Erstens sind beide mit einer Prävalenz in Europa bis zu 1/198 für Colitis ulcerosa und von 1/310 für Morbus Crohn nicht so selten (3). In den meisten epidemiologischen Studien wird eine weitere Zunahme der Inzidenz beobachtet. Zweitens wird die Behandlung der Patienten nach Erweiterung der Therapieoptionen um die monoklonalen Antikörper gegen TNF und Integrine komplexer.

Lernziele

Ziele dieses Beitrags sind es, den Leser vertraut zu machen mit den:

  • neuen pathophysiologischen Konzepten bei CED
  • diagnostischen Grundlagen
  • medikamentösen Optionen
  • Grundlagen der Chirurgie.

Methodik

Dieser Artikel beruht auf einer Literatursuche in PubMed mit den Stichwörtern „Crohn´s disease“ und „ulcerative colitis“. Zu beiden Erkrankungen liegen aktuelle deutsche (4, 5) und europäische (69) Leitlinien vor, die berücksichtigt wurden. In der Diagnostik der CED beschränkt sich die Datenlage meist auf Fallserien, die Therapieempfehlungen beruhen allerdings in der Regel auf kontrollierten Studien beziehungsweise deren Metaanalysen, bevorzugt Cochrane Reviews.

Pathophysiologie der CED

Die Konzepte zur Erklärung entzündlicher Darm­er­krank­ungen haben sich in den letzten Jahren gewandelt. Zwillingsstudien (e1) zeigten bei M. Crohn eine größere Bedeutung der genetischen Prädisposition (10) im Vergleich zu Umweltfaktoren als bei Colitis ulcerosa. Die Erkrankungen sind mit über 160 Risikogenen assoziiert, die vorwiegend in der Interaktion von Mikroben mit dem Darm eine Rolle spielen (e2) und vom Phänotyp abhängig sind (e3). An Umweltfaktoren sind Antibiotikagaben in der Jugend und bei Morbus Crohn Rauchen bedeutsam (e4). Somit wird der kommensalen Mikroflora mittlerweile als Auslöser und Unterhalter eines chronischen Entzündungsprozesses eine zentrale Bedeutung zugemessen (1113, e5, e6). Die normalerweise friedliche Kohabitation mit etwa 1014 Mikroorganismen und mindestens 1 000 verschiedenen bakteriellen Spezies im menschlichen Gastrointestinaltrakt ist ein erstaunliches Phänomen, besonders im terminalen Ileum und Kolon, den Prädilektionsstellen für M. Crohn und Colitis ulcerosa mit höchster Bakterienkonzentration. Es besteht eine „Dysbiose“ der Mikroflora (e7), ohne sichere primäre Rolle (e8), vor allem finden sich allerdings bei CED-Patienten im Gegensatz zu Gesunden, Bakterien direkt auf und im Schleimhautepithel (12, e9, e10). Die frühere Interpretation als klassische Autoimmunerkrankung gilt als überholt (e11), stattdessen geht man mittlerweile von komplexen Barriere-Erkrankungen aus. Die Schleimhautbarriere besteht aus der Epithelzellschicht und der aufgelagerten antibakteriellen Mukusschicht, die sich aus Becherzell-Muzinen und epithelial sezernierten körpereigenen Peptidantibiotika (Defensinen) zusammensetzt (Grafik) (13, e12). Bei der Colitis ulcerosa wird eine defekte, dünnere Mukusschicht beobachtet (e13). Bei Morbus Crohn mit Dünndarmbeteiligung scheint insbesondere die Paneth-Zelle in der Kryptenbasis und eine gestörte Defensinbildung (1315) eine zentrale Rolle zu spielen. Verschiedene Defekte bei der Bakterienerkennung (NOD2), der Autophagie, des endoplasmatischen Retikulum-Stresses und der Monozytenfunktion (e14) führen zu einer Störung der antimikrobiellen Abwehr und Veränderung des Mikrobioms (14, 15). Eindringende Bakterien induzieren eine Entzündungsreaktion, bei der dann verschiedene Zellen der angeborenen (Granulozyten, Makrophagen, dendritische Zellen) und adaptiven Immunität (T-Zellen) eine wichtige Rolle spielen (16, e15).

Schleimhautbarriere bei Gesunden und bei M. Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa
Schleimhautbarriere bei Gesunden und bei M. Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa
Grafik
Schleimhautbarriere bei Gesunden und bei M. Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa

Diagnostik

Die (Erst-)Diagnose einer CED ergibt sich aus Anamnese und klinischer Untersuchung in Verbindung mit endoskopischen, histologischen, schnittbildgebenden und laborchemischen Befunden. Einen einzelnen, für sich beweisenden Befund gibt es nicht (6). Typisch sind die chronische Diarrhö, die vor allem bei der Colitis ulcerosa meist blutig ist (e16), abdominale Schmerzen und Gewichtsverlust. Nach Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Medikamenteneinnahme (insbesondere nichtsteroidale Antiphlogistika [NSAR]), Auslandsaufenthalten und Nikotinabusus sollte zur Differenzialdiagnose gezielt gefragt werden. Eine CED sollte auch bedacht werden, bei unklaren Gedeihstörungen bei Kindern (2), Mangelerscheinungen (insbesondere Vitamin-B12-Mangel), bestimmten Hauterscheinungen (Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum) und seronegativen rheumatischen Gelenksbeschwerden (extraintestinale Manifestationen) (4).

Die initiale Labordiagnostik umfasst Blutbild (Anämie und Thrombozytose als Indikatoren der chronischen Entzündung) und Entzündungs-, Nieren- und Leberwerte. Zusätzlich hat sich die Bestimmung von Calprotektin, einem Neutrophilenprotein, im Stuhl etabliert (17). Calprotektin ist unspezifisch bei gastrointestinalen Entzündungen erhöht, kann aber auch unter Therapie als nicht-invasiver Verlaufsparameter herangezogen werden. Der initial erforderliche Ausschluss infektiöser Enteritiden (inklusive Clostridium difficile) muss gegebenenfalls im erneuten akuten Schub wiederholt werden, insbesondere, weil diese unter CED-Therapie atypisch verlaufen können (18).

Die Endoskopie ist der Goldstandard in der Initialdiagnostik der CED (Abbildung 1) (19). Bei Verdacht auf M. Crohn muss das terminale Ileum intubiert werden, weil die Mehrzahl der Patienten hier Schleimhautveränderungen aufweist (e17). Bei schwerem Schub einer Colitis ulcerosa, mit Entzündungsmaximum fast immer im Rektum, ist zur Akutbeurteilung häufig eine Sigmoidoskopie ausreichend. Die Histologie bringt wichtige Zusatzinformationen, Architekturstörungen bestätigen die Diagnose. Gelegentlich wird die Abgrenzung der CED untereinander sowie von anderen (zum Beispiel infektiösen) Darm­er­krank­ungen erst durch die Verlaufsbeurteilung möglich, dies betrifft nach fünf Jahren weniger als 10 % der Patienten (e18). Bei Erstdiagnose soll eine Beurteilung des oberen Gastrointestinaltrakts mit Hilfe der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Biopsie durchgeführt werden (4), weil der ausgedehnte Befall beim Morbus Crohn mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist (e19). Eine Sonographie und eine Magnetresonanztomographie-(MRT-)Enterographie des Dünndarms komplettieren die initiale Ausbreitungsdiagnostik (Abbildung). Wir setzen die Sonographie außerdem häufig zur Verlaufsbeobachtung ein (4). Insbesondere zur Fistel- oder Abszessdarstellung ist jedoch die MRT (oder in der Notfalldiagnostik die Computertomographie) der Sonographie überlegen (e20). Die MRT ist auch gut geeignet zur Diagnostik von Stenosen: Sie zeigt neben deren Ausdehnung und der prästenotischen Dilatation auch Wandverdickung und Perfusion (zur Unterscheidung einer fibrotischen von einer entzündlichen Stenose). Dies erleichtert die Therapieplanung (zum Beispiel antientzündliche Therapie versus Dilatation). Beim toxischen Megakolon bei schwerem akuten Verlauf einer Colitis ulcerosa zeigt sich eine Dilatation des Kolons auf über 6 cm ohne nachfolgende Stenose, die auch auf der Röntgen-Abdomen-Übersicht gut darstellbar ist.

Typische Befunde einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung in Endoskopie und Schnittbildtechnik
Typische Befunde einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung in Endoskopie und Schnittbildtechnik
Abbildung
Typische Befunde einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung in Endoskopie und Schnittbildtechnik

In der Verlaufsbeobachtung geht das klinische Ansprechen häufig mit einer Normalisierung vormals pathologischer Laborwerte einher. Bei Diskrepanz hilft die Endoskopie bei der Entscheidung zur Therapieintensivierung oder -modifikation. Die hohe Co-Prävalenz des Reizdarmsyndroms bei bis zu einem Drittel der Patienten (5, e21, e22) muss bei Beschwerden, die trotz mukosaler Abheilung persistieren, bedacht werden. Bei unklarem klinischen Bild müssen Stenosen (vor allem beim Morbus Crohn) und Karzinome (vor allem bei der Colitis ulcerosa und Colitis Crohn), insbesondere unter Immunsuppression auch Infektionen (zum Beispiel Zytomegalievirus, Clostridium difficile) ausgeschlossen werden. Im langjährigen Krankheitsverlauf einer Colitis ulcerosa und Colitis Crohn (ab 8–10 Jahren nach Erstmanifestation) ist die Koloskopie Goldstandard zur Dysplasie-Überwachung. Die Überwachung mittels Chromoendoskopie mit Methylenblau oder Indigokarmin ist der Weißlichtendoskopie überlegen (e23). Ob hier eine risikogruppenadaptierte Überwachung (alle 1–5 Jahre), wie in europäischen Leitlinien empfohlen (19), oder eine Überwachung aller Patienten im Abstand von 1–2 Jahren, wie es die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) empfehlen (5), besser geeignet ist, ist letztlich noch nicht evidenzbasiert zu beantworten. Umschriebene neoplastische Läsionen können unabhängig von ihrer Einstufung als sporadisch oder Colitis-assoziiert endoskopisch entfernt werden, wenn die komplette Resektion, die Tumorfreiheit des übrigen Darms und die gute weitere Überwachung gesichert sind (19).

Der natürliche Verlauf kann stark variieren und je nach Patient einen nur milden Verlauf nach initial schwerem Schub, eine langsam oder schubweise zunehmende Krankheitsaktivität, chronisch anhaltende oder chronisch intermittierende Symptome zeigen (e24e26). Nach einem ersten akuten CED-Schub besteht eine über 40-%-Chance auf einen remittierenden Verlauf mit längeren Ruhephasen zwischen Krankheitsschüben (e19). Bei etwas über 20 % der Patienten kommt es zu einem steroidrefraktären Verlauf, die übrigen sind steroidabhängig, das heißt beim Versuch der Steroidreduktion kommt es rasch zum Rezidiv. In populationsbasierten Studien zur Colitis ulcerosa war etwa die Hälfte der Patienten fünf Jahre nach Erstdiagnose beschwerdearm bis -frei (e27), während beim M. Crohn die Komplikationsrate und der negative Einfluss auf die Lebensqualität stärker ausgeprägt scheinen (e17). Ob die Mortalität durch die CED insgesamt erhöht ist, ist umstritten (e28e31), sie steigt jedoch insbesondere bei einer gleichzeitig bestehenden primären sklerosierenden Cholangitis an (e32).

Therapie der CED

Die leitliniengerechte medikamentöse Therapie basiert durchgehend auf kontrollierten Studien und Metaanalysen, eine Übersicht über die Evidenzgrade der wichtigsten Therapieempfehlungen findet sich in Tabelle 1. Jede Therapie sollte individuell an Lokalisation und Verlauf angepasst und anhand des klinischen Ansprechens gesteuert werden, da es zu einer endoskopisch gesteuerten Therapieeskalation keine hinreichenden Studien gibt. Bestrebungen, sofort bei Diagnosestellung eine maximale Immunsuppression inklusive Antikörpern einzuleiten, haben sich auch in den Leitlinien nicht durchgesetzt, weil sie für viele Patienten eine nebenwirkungsträchtige Übertherapie bedeuten würden. Die Standardtherapie ist somit eine klinisch gesteuerte Stufentherapie von eher nebenwirkungsarmen Medikamenten bis hin zu einer aggressiven Immunsuppression (eGrafik 1 und 2). Da der individuelle Krankheitsverlauf nicht vorhersagbar ist, sollten die Patienten eng angebunden und bei unbefriedigendem Therapieansprechen eine zügige Therapieeskalation durchgeführt werden. Damit werden komplizierte Krankheitsverläufe früh detektiert, und vor allem wird eine kostspielige Antikörpertherapie unkomplizierter Patienten vermieden.

Evidenzgrade in der CED-Therapie*
Evidenzgrade in der CED-Therapie*
Tabelle 1
Evidenzgrade in der CED-Therapie*
Algorithmus zur Therapie des M. Crohn
Algorithmus zur Therapie des M. Crohn
eGrafik 1
Algorithmus zur Therapie des M. Crohn

Morbus Crohn

Ein Therapiealgorithmus zu Remissionsinduktion und -erhaltung bei M. Crohn findet sich in eGrafik 1.

Remissionsinduktion bei schubweisem Verlauf

Bei Befall der Ileozökalregion ist das vorwiegend topisch wirksame Budesonid Therapie der ersten Wahl. Einer aktuellen Studie zufolge ist allerdings Mesalazin in einer Dosierung von 4,5g/Tag beim milden bis mittelschweren Befall der Ileozökalregion gleichwertig (20). Sulfasalazin wird wegen der schlechteren Verträglichkeit nur noch selten verwendet, kann aber bei Colitis Crohn zum Einsatz kommen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden Arthritisbeschwerden. Bei isoliertem Rektum-/Sigmoidbefall können als Lokaltherapie Klysmen, Rektalschaum oder Suppositorien mit Steroiden oder Aminosalizylaten eingesetzt werden. Bei Versagen der genannten Therapieoptionen besteht die Standardtherapie des akuten Schubes in der systemischen Gabe von Steroiden. Die optimal wirksame Dosis liegt bei 1 mg/kg/Körpergewicht (KG), nach Ansprechen sollte diese Dosis stufenweise reduziert werden.

Remissionsinduktion bei Steroidresistenz

Spricht ein Patient auf die systemische Steroidtherapie nicht ausreichend an, stehen die TNFα-Antikörper Infliximab (21) und Adalimumab (22) sowie der Anti-Integrin-Antikörper Vedolizumab (23) zur Verfügung. Infliximab (i.v.) und Adalimumab (s.c.) sind bezüglich der Wirksamkeit äquivalent zu sehen und erreichen bei knapp der Hälfte der Patienten eine Remission. Die Entscheidung zwischen diesen Präparaten wird nach Patientenpräferenz unter Berücksichtigung der Applikationsform erfolgen.

Mit dem Anti-Integrin-Antikörper Vedolizumab ist eine neue Wirkstoffklasse für den therapierefraktären Morbus Crohn zugelassen. Nach sechs Wochen dieser nebenwirkungsarmen Therapie liegt die Remissionsrate bei 14,5 % im Vergeleich zu 6,8 % mit Placebo (p = 0,02), die Stärke des Wirkstoffs liegt eher in der längerfristigen Remissionserhaltung (23).

Remissionserhaltung

Eine remissionserhaltende Therapie ist nicht generell, sondern bevorzugt bei kompliziertem Verlauf indiziert. Trotz häufigem Einsatz (e33) sind Aminosalizylate, im Gegensatz zur Colitis ulcerosa, in der Remissionserhaltung nicht wirksam (24). Bei steroidabhängigen Verläufen ebenso wie bei häufig rezidivierenden Schüben sollte allerdings eine dauerhafte Immunsuppression eingeleitet werden, in erster Linie mit den Thiopurinpräparaten Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (25). Bei Unverträglichkeit ist Methotrexat eine Alternative (e34). Falls ein Schub erfolgreich mit TNFα-Antikörper behandelt wurde, kann diese Therapie als Remissionserhaltung fortgesetzt werden (e35, e36). In etwa der Hälfte der Patienten kann erfolgreich auf Azathioprin umgestellt werden (e37), bisweilen ist aber eine kombinierte immunsuppressive Langzeittherapie (Thiopurin plus TNFα-Antikörper) notwendig. Diese hat den Vorteil, dass die Thiopurinpräparate die Immunogenität der TNFα-Antikörper verringern können und damit einem Wirkungsverlust teilweise vorbeugen können. Allerdings ist hier eine sorgfältige Abwägung der Risiken notwendig, insbesondere opportunistische Infektionen und auch das Lymphomrisiko sind unter Kombinationsimmunsuppression deutlich erhöht (e38). Aus diesem Grund sollte, wenn klinisch möglich, eine Monoimmunsuppression angestrebt werden. Hier hat die alleinige Weiterführung der Therapie mit Thiopurinpräparaten (zum Besipiel nach sechs Monaten Kombinationsimmunsuppression) auch den Vorteil, dass beim nächsten Schub die TNFα-Antikörper erneut zur Remissionsinduktion zur Verfügung stehen. Steroide sollten in der Remissionserhaltung generell nicht gegeben werden. Bei Therapieversagen kann neuerdings auf das oben erwähnte Vedolizumab zurückgegriffen werden. Postoperativ, beispielsweise nach Ileokoekalresektion, können Metronidazol (e39), Mesalazin (e40) oder, bei kompliziertem Verlauf, ein Thiopurin (26, e40) oder TNFα-Antikörper (e41) eingesetzt werden.

Colitis ulcerosa

Ähnlich wie bei M. Crohn wird bei Colitis ulcerosa die Therapie an die Lokalisation, Schwere der Erkrankung und das Therapieansprechen angepasst (5). Ein entsprechender Therapiealgorithmus findet sich in (eGrafik 2).

Algorithmus zur Therapie der Colitis ulcerosa
Algorithmus zur Therapie der Colitis ulcerosa
eGrafik 2
Algorithmus zur Therapie der Colitis ulcerosa

Remissionsinduktion bei schubweisem Verlauf

Die leichte bis mäßig aktive Proktitis wird zunächst entweder mit Mesalazinsuppositorien (mindestens 500 mg/Tag) oder alternativ mit Mesalazinklysmen oder -schaum behandelt (5, 27, e42). Bei Versagen kann mit topischen Steroiden kombiniert werden. Falls auch dies nicht zum Ziel führt sind Tacrolimus-Suppositorien eine potenzielle Alternative, hierzu gibt es aber nur Fallserien (e43).

Die Therapie der leichten bis mäßig aktiven Linksseitenkolitis und der Pankolitis soll initial mit Mesalazinschaum oder -klysmen in Kombination mit oralen Mesalazinpräparaten (mindestens 3 g/Tag) erfolgen (28).

Falls keine Remission erreicht wird, sollten systemische Kortikosteroide eingesetzt werden (0,5–1,0 mg Prednisonäquivalent) (5). Ein schwerer Schub erfordert meist eine stationäre Behandlung und intravenöse Therapie mit Kortikosteroiden.

Remissionsinduktion bei Steroidresistenz

Führt die Steroidtherapie nicht innerhalb von 3–4 Tagen zum Erfolg, muss zwischen Chirurgie und dem Einsatz von Calcineurininhibitoren wie Ciclosporin (5 mg/kg KG pro Tag) beziehungsweise Tacrolimus (0,15 mg/kg KG pro Tag) (29) oder TNFα-Antikörper (Infliximab, Adalimumab oder Golimumab) (5, e44) entschieden werden. Beide Substanzklassen sind wohl gleich effektiv (30), Vorteil der Calcineurininhibitoren ist die viel kürzere Halbwertszeit und dementsprechend die Möglichkeit der Umsetzung auf den Antikörper bei Therapieversagen. Die Kombination beider Substanzklassen ist kontraindiziert.

Als neue wirksame Substanz ist kürzlich auch bei Colitis ulcerosa das Vedolizumab hinzugekommen (31), das allerdings wegen seiner etwas längeren Anlaufzeit bis zur Wirkung eher für die nicht so schweren Fälle reserviert sein sollte. Bereits zu diesem Zeitpunkt sollte obligat der Chirurg wegen der Option der Kolektomie und Pouchanlage hinzugezogen werden.

Remissionserhaltung

Generell soll bei Colitis ulcerosa eine Remissionserhaltung für mindestens 2 Jahre (gegebenenfalls auch lebenslang) mit Aminosalizylaten erfolgen, bevorzugt mit Mesalazin (32). Die Applikationsform sollte sich wieder nach der Lokalisation richten; allerdings ist eine topische Dauertherapie mit Klysmen oder Schaum bei Patienten nicht sehr beliebt, daher ist die orale Gabe die Regel (mindestens 1,5 g/Tag).

Bei der seltenen (bis 15 %) Mesalazin-Unverträglichkeit (e45) sind E. coli Nissle gleichwertig (e46). Steroide sind ebenso wie bei M. Crohn zur Remissionserhaltung nicht geeignet und wegen Nebenwirkungen als Dauertherapie kontraindiziert.

Nach häufigen Schüben, nach schwerem Schub und verbunden mit dem Einsatz von Reservemedikamenten sowie bei Steroidabhängigkeit sollten ergänzend zu Aminosalizylaten auch Immunsuppressiva eingesetzt werden (5). Meist wird man nach Steroidgabe Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg KG pro Tag) oder 6-Mercaptopurin (1,0–1,5 mg/kg KG pro Tag) verwenden, bei Unverträglichkeit könnte trotz schwacher Evidenzbasis Methotrexat angewandt werden. Dies gilt auch für die Steroidabhängigkeit: Nach etwa drei Monaten sollte unter Immunsuppression versucht werden, die Steroide komplett auszuschleichen.

Prinzipiell sollten auch Calcineurininhibitoren auf Thiopurine umgesetzt werden, sofern der Schub nicht unter Immunsuppression entstand, während TNFα-Antikörper auch zur Remissionserhaltung weitergeführt werden können (e44). Allerdings ist ebenso wie bei M. Crohn die Kombination von TNFα-Antikörper mit Thiopurinen wirksamer als die Einzelsubstanzen allein (e47). Eine Alternative ist wieder Vedolizumab (31) bei refraktären Verläufen.

Chirurgische Therapie

Das chirurgische Vorgehen beruht im Wesentlichen auf Fallserien der Zentren; kontrollierte Studien sind die Ausnahme und müssen oft wegen langsamer Rekrutierung vorzeitig beendet werden (33).

Als Zugangswege im Rahmen der chirurgischen Behandlung von Patienten mit CED haben sich laparoskopische Verfahren als sicher erwiesen und bieten die Vorteile minimal-invasiver Operationstechniken (schnelle Rekonvaleszenz, geringer postoperativer Schmerz), so dass diese Verfahren routinemäßig Anwendung finden (34).

Operatives Vorgehen bei Morbus Crohn

Bei M. Crohn zwingt der Verlauf nach fünf Jahren bei 40 % und nach 10 Jahren bei 70 % der Patienten zu einer operativen Intervention. Abhängig von der Lokalisation des Befundes liegen die chirurgischen Erfolgsraten in einem Zeitraum von 10 Jahren nach Resektion eines Ileumsegmentes bei 90 %, nach Ileozökalresektion bei 40 % und nach Kolonresektion bei 85 % (Tabelle 2). Da die Erkrankung nach Resektion der befallenen Darmabschnitte an der Anastomose beziehungsweise benachbarten Darmanteile in 10–60 % rezidiviert, erfordert dies nach fünf Jahren bei 20 % der Patienten einen weiteren chirurgischen Eingriff (35).

Symptomatische Rezidivraten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Primäroperation bei Morbus Crohn und Notwendigkeit zur chirurgischen Reintervention
Symptomatische Rezidivraten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Primäroperation bei Morbus Crohn und Notwendigkeit zur chirurgischen Reintervention
Tabelle 2
Symptomatische Rezidivraten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Primäroperation bei Morbus Crohn und Notwendigkeit zur chirurgischen Reintervention

Neben der klassischen Manifestation als Ileitis terminalis stellen komplexe entzündliche Veränderungen des M. Crohn im Verlauf des gesamten Dünn- und Dickdarmes mit Abszedierung und Fistelung zur Haut, der Harnblase, interenterisch beziehungsweise zum Duodenum und dem Magen sowie dem Kolon eine Indikation zum operativen Vorgehen dar. Oberstes Prinzip jeglicher chirurgischer Intervention muss die darmsparende Beseitigung des Entzündungsherdes mit Abszessdrainage und Fistelexzision sein (36). Ein Dünndarmileus als Folge einer entzündlichen Obstruktion des Darmlumens führt bei 5–10 % der Patienten zu einer Operation. Im Falle einer chronischen Obstruktion der Dünndarmpassage bei fixierten Stenosen stellt die Differenzialdiagnose zu malignen Stenosen bei 10- bis 12-mal erhöhtem Karzinomrisiko im Vergleich zur Normalbevölkerung eine diagnostische Herausforderung dar (37). Unterstrichen wird diese Tatsache dadurch, dass mehr als 70 % der (sehr seltenen) Dünndarmkarzinome bei diesem Patientengut erst postoperativ diagnostiziert werden. Akute gastrointestinale Blutungen bei M. Crohn sind selten und unterscheiden sich in Diagnose und akutem Management nicht von anderen Blutungen des Darmtraktes.

Bei alleinigem Dünndarmbefall sind die Dünndarmsegmentresektion, die Strikturoplastik, die Ileozökalresektion sowie selten die Gastroenterostomie (bei Duodenalbefall) die operativen Verfahren der Wahl (e48, e49). Im Falle einer Crohn-Colitis hängt das Operationsausmaß vom Befallsmuster ab und wird meist als subtotale beziehungsweise totale Kolektomie und weit seltener als Proktokolektomie mit endständigem Ileostoma ausgeführt (38). Eine Unterbrechung der Darmkontinuität mit Stomaanlage (Diskontinuitätsresektion) sollte die absolute Ausnahme darstellen. Da auch ein kompletter Darmverschluss selten eine akute Intervention erfordert, ist ein konservatives Vorgehen zunächst durchaus vertretbar. Die endoskopische Dilatation ist bei erreichbaren kurzen Stenosen, vor allem Anastomosen-Stenosen, einem Rezidiveingriff vorzuziehen.

Perianale Fisteln zählen zu den häufigsten Komplikationen der Erkrankung. Oberstes Ziel der Behandlung ist neben dem Erhalt der Sphinkterfunktion die Sicherung einer Fisteldrainage mittels Loop- oder Fadenarmierung begleitet von einer medikamentösen Therapie mit Antibiotika und/oder TNFα-Antikörpern und schließlich dem Fistelverschluss. Dennoch sind hohe Rezidivraten bis zu 70 % nicht zu vermeiden. Bei langjährig aktiven Fisteln stellt das Fistelkarzinom eine zwar seltene aber umso schwerwiegendere Komplikation dar (38).

Operatives Vorgehen bei Colitis ulcerosa

Anders als beim M. Crohn liegt die Wahrscheinlichkeit einer Operation bei der Colitis ulcerosa über den gesamten Krankheitsverlauf mit etwa 35 % niedriger. Die fulminante Verlaufsform (15 %) ist bei Versagen der Primärtherapie nach wie vor durch eine Mortalität zwischen 27– 57 % gekennzeichnet, hingegen führt die rein linksseitige Kolitis beziehungsweise Proktitis nur in seltenen Fällen zu einer Operationsindikation (39).

Neben den absoluten Operationsindikationen wie Darmperforation, schweren Blutungen, dem toxischen Megakolon mit oder ohne Perforation sowie dem Kolonkarzinom stellen der therapierefraktäre Verlauf, die Entwicklung von Dysplasien und die Morbidität durch extraintestinale Manifestationen die häufigsten Indikationen zum operativen Vorgehen dar. Methode der Wahl bei aktiver Kolitis ist die subtotale Kolektomie ohne intestinale Anastomose mit passagerem Ileostoma sowie Proktektomie und Pouchanlage im Intervall (dreizeitiges Vorgehen). Im entzündungsfreien Intervall stellt die restaurative Proktokolektomie mit ileo-pouchanaler Anastomose (IPAA) und protektivem Ileostoma die chirurgische Standardtherapie der Colitis ulcerosa dar (zweizeitiges Vorgehen) (e50). Sie ist als einziges Verfahren kurativ, allerdings kommt es etwa in der Hälfte der Fälle wieder zu einer Pouchitis.

Erstmanifestation
Die Erstmanifestation beider chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen, M. Crohn und Colitis ulcerosa, liegt meist im jungen Erwachsenenalter, kann aber prinzipiell ab der frühen Kindheit in jedem Altersabschnitt auftreten.

Pathophysiologie der CED
Zwillingsstudien zeigten bei M. Crohn eine größere Bedeutung der genetischen Prädisposition im Vergleich zu Umweltfaktoren als bei Colitis ulcerosa.

Umweltfaktoren
An Umweltfaktoren sind Antibiotikagaben in der Jugend und bei Morbus Crohn Rauchen bedeutsam.

Autoimmunerkrankung
Die frühere Interpretation der CED als klassische Autoimmunerkrankung gilt als überholt, stattdessen geht man mittlerweile von komplexen Barriere-Erkrankungen aus.

Defensinbildung
Verschiedene Defekte bei der Bakterienerkennung, der Autophagie, des endoplasmatischen Retikulum-Stresses und der Monozytenfunktion führen zu einer Störung der antimikrobiellen Abwehr und Veränderung des Mikrobioms.

Anamnese der CED
Einen einzelnen, für sich beweisenden Befund gibt es nicht. Typisch sind die chronische Diarrhö, die vor allem bei Colitis ulcerosa meist blutig ist, abdominale Schmerzen und Gewichtsverlust.

Initiale Labordiagnostik
Die initiale Labordiagnostik umfasst Blutbild und Entzündungs-, Nieren- und Leberwerte. Zusätzlich hat sich die Bestimmung von Calprotektin, einem Neutrophilenprotein, im Stuhl etabliert.

Bildgebende Verfahren
Es sollte eine endoskopische Beurteilung des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts erfolgen. Eine Sonographie und eine MRT-Enterographie komplettieren die Diagnostik.

Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Standardtherapie ist eine klinisch gesteuerte Stufentherapie von eher nebenwirkungsarmen Medikamenten bis zu einer aggressiven Immunsuppression.

Remissionsinduktion bei Morbus Crohn
Bei Befall der Ileozökalregion ist das topisch wirksame Budesonid Therapie der ersten Wahl. Einer aktuellen Studie zufolge ist Mesalazin in einer Dosierung von 4,5g/Tag beim milden bis mittelschweren Befall der Ileozökalregion gleichwertig.

Remissionsinduktion bei Colitis ulcerosa
Die Therapie der leichten bis mäßig aktiven Linksseitenkolitis und der Pankolitis soll initial mit Mesalazinschaum oder -klysmen in Kombination mit oralen Mesalazinpräparaten erfolgen.

Remissionserhalt bei Colitis ulcerosa
Generell soll bei Colitis ulcerosa eine Remissionserhaltung für mindestens 2 Jahre (gegebenenfalls auch lebenslang) mit Aminosalizylaten erfolgen, bevorzugt mit Mesalazin.

Chirurgische Therapietechnik
Als Zugangswege bei Patienten mit CED haben sich laparoskopische Verfahren als sicher erwiesen und bieten die Vorteile minimal-invasiver Operationstechniken, so dass diese Verfahren routinemäßig Anwendung finden.

Operatives Vorgehen bei M. Crohn
Bei M. Crohn zwingt der Verlauf nach fünf Jahren bei 40 % und nach 10 Jahren bei 70 % der Patienten zu einer operativen Intervention.

Perianale Fisteln
Perianale Fisteln zählen zu den häufigsten Komplikationen bei Morbus Crohn. Oberstes Ziel der Behandlung ist neben dem Erhalt der Sphinkterfunktion der Fistelverschluss.

Interessenkonflikt

Prof. Wehkamp erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD, Takeda, Novartis, Shire, Abbvie und Ardeypharm. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Takeda. Für die Vorträge auf wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er honoriert von Falk Foundation, Abbvie, Takeda, MSD, Roche, Ferring und Shire. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Gelder auf ein Drittmittelkonto von Amgen, Novartis, Falk Pharma und Abbvie. Er ist Mitglied des Boards bei Defensin Therapeutics.

Prof. Götz erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD, Takeda und Pentax. Ihm wurden Teilnahmgebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Takeda, MSD, Abbivie. Für Vorträge erhielt er Honorare von Takeda, MSD; Abbvie und der Falk Foundation e.V. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde er honoriert von Pentax.

Prof. Herrlinger erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von MSD und Takeda. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er honoriert von Falk Pharma, Medac und Abbvie.

Prof. Stange erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Merck, Takeda und Janssen. Er bekam Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für einen Vortrag von Abbvie, Falk, Ferring und Takeda. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Gelder auf ein Drittmittelkonto von Abbvie, Falk, Takeda, Celgene, Gilead, Amgen, Boehringer, Salix und Pfizer.

Prof. Steurer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 28. 6. 2015, revidierte Fassung angenommen: 14. 12. 2015

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Eduard F. Stange
Zentrum Innere Medizin I
Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Robert-Bosch-Krankenhaus
Auerbachstraße 110, 70376 Stuttgart
Eduard.Stange@rbk.de

Zitierweise
Wehkamp J, Götz M, Herrlinger K, Steurer W, Stange EF:
Inflammatory bowel disease: Crohn’s disease and ulcerative colitis.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 72–82. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0072

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Innere Medizin I, Universitätsklinikum Tübingen, Prof. Dr. med. Wehkamp,
Prof. Dr. med. Götz
Asklepios Klinik Nord – Heidberg, Hamburg: Prof. Dr. med. Herrlinger
Abteilungen für Allgemein- und Viszeralchirurgie und für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart: Prof. Dr. med. Steurer, Prof. Dr. med. Stange
Typische Befunde einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung in Endoskopie und Schnittbildtechnik
Typische Befunde einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung in Endoskopie und Schnittbildtechnik
Abbildung
Typische Befunde einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung in Endoskopie und Schnittbildtechnik
Schleimhautbarriere bei Gesunden und bei M. Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa
Schleimhautbarriere bei Gesunden und bei M. Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa
Grafik
Schleimhautbarriere bei Gesunden und bei M. Crohn beziehungsweise Colitis ulcerosa
Evidenzgrade in der CED-Therapie*
Evidenzgrade in der CED-Therapie*
Tabelle 1
Evidenzgrade in der CED-Therapie*
Symptomatische Rezidivraten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Primäroperation bei Morbus Crohn und Notwendigkeit zur chirurgischen Reintervention
Symptomatische Rezidivraten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Primäroperation bei Morbus Crohn und Notwendigkeit zur chirurgischen Reintervention
Tabelle 2
Symptomatische Rezidivraten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Primäroperation bei Morbus Crohn und Notwendigkeit zur chirurgischen Reintervention
Algorithmus zur Therapie des M. Crohn
Algorithmus zur Therapie des M. Crohn
eGrafik 1
Algorithmus zur Therapie des M. Crohn
Algorithmus zur Therapie der Colitis ulcerosa
Algorithmus zur Therapie der Colitis ulcerosa
eGrafik 2
Algorithmus zur Therapie der Colitis ulcerosa
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  • Psychosomatische Aspekte
    Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 462; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0462a
    Pommer, Peter
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 462; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0462b
    Wehkamp, Jan; Götz, Martin; Herrlinger, Klaus; Steurer, Wolfgang; Stange, Eduard F.

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Avatar #599979
Kortner
am Donnerstag, 10. März 2016, 11:21

Dr. Med. Ariane Kortner

Dieser Artikel ist sehr übersichtlich und systematisch gestaltet, es wird ein guter Überblick über das Thema, Pathogenese, Diagnostik und Therapie gut verständlich auf für Nichtspezialisten gegeben.
Einen kleinen Wermutstropfen gibt es dennoch: Einen Fehler in der Terminologie. Mortalität ist an allen Stellen des Artikels durch Letatlität zu ersetzen. Gemeint ist der Anteil der Patienten, die an einer Komplikation /Therapie sterben. mortality (engl.) und Mortalität (dt.) haben eine unterschiedliche Bedeutung.
Avatar #652434
GWFD
am Mittwoch, 10. Februar 2016, 15:09

asymptomatischer (betreffend die rein klinischen Symptome) Morbus Crohn des terminalen Ileums

In Tab. 1 und eGrafik 1 werden beim Morbus Crohn mit Schub mit leichter bis mäßiger Aktivität mit ileozökalem Befall Budesonid als Therapie (bei leichter Aktivität) aufgeführt.
Inzwischen gibt es aber vermehrt sog. Zufallsbefunde eines Morbus Crohn des Ileozökum nach einer elektiven Koloskopie aus anderen Gründen ohne jegliche klinische Symptomatik, d.h. eine rein endoskopische und histologische „Diagnose“ bei Beschwerdefreiheit (z.B. gering aktiver ileozökaler Morbus Crohn von terminalem Ileum und Bauhin’scher Klappe).
Auch hier wird zum Teil Budesonid empfohlen.
Da man mit Kortikosteroiden zwar eine rasche Linderung klinischer Symptome erreichen kann, aber keine sog. Mucosaheilung (Abheilung der Schleimhaut), ist dies bei tatsächlichem Zufallsbefund eigentlich sinnlos, insbesondere da auch Budesonid als Kortikosteroid Nebenwirkungen hat, wenn auch nicht so starke wie bei einer systemischen Gabe. Und andere Therapeutika, die eine Mucosaheilung bewirken können, sind im Vergleich zu nebenwirkungsbehaftet.
Was empfiehlt man also solchen Patienten? Nichtstun und evt. weitere Beobachtung mit erneuter Koloskopie in ? Jahren?

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