ArchivDeutsches Ärzteblatt21/1999Nephropathia Epidemica: Ein tückisches Souvenir aus Nordeuropa

MEDIZIN: Kurzberichte

Nephropathia Epidemica: Ein tückisches Souvenir aus Nordeuropa

Dtsch Arztebl 1999; 96(21): A-1414 / B-1200 / C-1128

Wagner, Bodo; Forslund, Terje

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LNSLNS Nephropathia Epidemica ist eine durch das Puumalavirus ausgelöste Infektionskrankheit, die besonders in Nordeuropa vorkommt. Die Viren werden vom Zwischenwirt, der Waldwühlmaus, mit den Exkrementen ausgeschieden und vom Menschen eingeatmet. Die Krankheit beginnt mit grippeartigen Symptomen und geht in ein passageres Nierenversagen über. Auch ophthalmologische und neurologische Symptome kommen vor, begleitet von einer Thrombozytopenie, die zu gefährlichen Blutungen führen kann. Erhöhte Entzündungsparameter, steigende Serumkreatininwerte, mikroskopische Hämaturie und Proteinurie gehören dazu. Bildgebende Verfahren zeigen eine Nierenschwellung. Die Diagnose wird durch Antikörpernachweis bestätigt. Die Therapie ist symptomatisch, gelegentlich muß dialysiert werden. Nach durchgemachter Krankheit besteht lebenslange Immunität. Tourismus kann zu einem vermehrten Auftreten der Erkrankung auch in Deutschland führen und diagnostische Schwierigkeiten in der Praxis bereiten.
Schlüsselwörter: Nephropathia Epidemica, Puumalavirus, Clethrionomys glareolus, Hantavirus, HFRS


Nephropathia Epidemica:
A Disease Common in Northern Europe
Nephropathia Epidemica (NE) is a virus infection mostly observed in countries of Northern Europe. The reservoir of the etiologic agent, the Puumala virus, is the bank vole (Clethrionomys glareolus). The disease is transmitted by inhalation of dried-up small virus-containing droplets from excrements of the bank vole. The symptoms of NE are initially influenza-like which are accompanied with a transient renal failure after some days. Ophthalmologic, cerebral and abdominal symptoms may be present together with severe thrombocytopenia which may cause dangerous haemorrhagic complications. The laboratory findings consist of slightly increased C-reactive-protein concentrations and elevated blood sedimentation rate, increasing levels of serum creatinine concentration, together with microscopic haematuria and middle-grade proteinuria. A diffuse swelling of the kidney can be observed. The diagnosis of NE is verified by an IgG-antibody test. No specific therapy is available. Symptomatic treatment may include a short course of haemodialysis. Following recovery from NE a life-long immunity persists. With the increasing number of tourists visiting Northern countries, NE might be brought to other countries, which may cause diagnostic difficulties for the general practioner.
Key words: Nephropathia Epidemica, Puumala virus, Clethrionomys glareolus, Hantavirus, HFRS


Die Krankheitsgruppe, die als "hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HRFS)" bezeichnet wird und klinisch aus der Triade Fieber, Hämorrhagien und akuter Niereninsuffizienz besteht, wird durch sogenannte Hantaviren verursacht. Unter den HRFS-auslösenden Hantaviren sind die Hantaan, Seoul-, Dobrava/Belgrad- und Puumalaviren am bekanntesten.
Der natürliche Wirt des Hantaanvirus, welches eine sehr schwere Krankheitsform verursacht, ist die streifige Feld- oder Brandmaus (Apodemus agrarius). Wirt des Seoulvirus sind Ratten (Rattus norwegicus und Rattus rattus), des Dobrava/Belgradvirus die gelbhalsige Feldmaus (Apodemus flavicollis), und der des Puumalavirus ist die Waldmühlmaus (Clethrionomys glareolus) (Abbildung, Tabelle 1). Ein weiteres, eng mit dem Puumalavirus verwandte Virus, das Tulavirus, wurde vor einigen Jahren in der Nähe Moskaus identifiziert (13).
Die durch das Puumalavirus verursachte, europäische Form des hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom, die vorwiegend in Nordeuropa vorkommt, wurde 1934 erstmals gleichzeitig von zwei verschiedenen schwedischen Forschern (9, 15) beschrieben. 1945 schlug Myhrman "Nephropathia Epidemica (NE)" als Namen dieser Krankheit vor (10). Auch der Name "Nephritis Epidemica" wird in der Literatur gelegentlich für diese Krankheit verwendet.
Virusbeschreibung
Das Puumalavirus ist ein umhülltes RNA-Virus. Das Genom ist ein Einzelstrang, der aus drei sogenannten SMLSegmenten (S = small; M = medium, L = large) besteht. Das S-Segment enthält den Kode für ein Nukleokapsidprotein mit der Molekülmasse von 52 kD. Das M-Segment kodiert für zwei G1- und G2-Glykoproteine, aus denen das Hüllenmaterial besteht. Ein virales RNA-Polymerase-Enzym wird von dem L-Segment kodiert (2).
Epidemiologie und Übertragung
Die NE kommt in Europa am häufigsten in Skandinavien und Finnland vor, obwohl mehrmals einzelne Fälle und sogar Epidemien auch in anderen Ländern beschrieben wurden (7, 11). Da viele Puumalavirus-Infektionen subklinisch verlaufen, ist eine genaue Angabe der Neuerkrankungen nicht möglich. Aufgrund epidemiologischer Berechnungen wird angenommen, daß es in Finnland zu etwa 4 000 Neuinfektionen jährlich kommt, von denen lediglich nur ein Viertel diagnostiziert wird. Bei fünf Prozent der Gesamtbevölkerung, in manchen Gebieten sogar bis zu 20 Prozent, können Antikörper gegen das Puumalavirus nachgewiesen werden (8). In Finnland, wo die Nephropathia Epidemica endemisch vorkommt, tritt sie besonders in allen südlichen und mittleren Gebieten auf, in den nördlicheren Gegenden nur sehr selten. Im Frühling und Herbst wird regelmäßig ein Infektionsgipfel registriert, obwohl sporadische Fälle auch im Sommer und Winter auftreten. Die Nephropathia Epidemica kommt in allen Altersgruppen vor.
Der Überträger der Nephropathia Epidemica, die Waldwühlmaus, lebt im Wald und im Heu sowie in Kellern und Schuppen der Sommerhäuser. Das Virus wird vom Wirt über Exkremente (Stuhl und Urin) ausgeschieden. Nachdem die virushaltigen Exkremente im Frühjahr und Sommer eingetrocknet sind, werden die Viruspartikel durch Einatmen auf den Menschen übertragen. Bauern, Waldarbeiter, Soldaten im Felddienst sowie Personen, die sich häufig bei den Sommerhäusern aufhalten (Touristen und beispielsweise Reinigungspersonal), sind für eine Infektion besonders gefährdet. Etwa zwei Drittel der Erkrankten sind männlichen Geschlechtes, was auf verstärkte Exposition zurückgeführt wird (8). Eine Übertragung von Mensch zu Mensch kommt nicht vor.
Klinisches Bild und Krankheitsverlauf
Nach einer Inkubationszeit von zwei bis vier Wochen treten die ersten Symptome auf. Der Krankheitsbeginn erinnert an eine Influenza mit hohem Fieber, später kommen Muskel-, Kopf- und Bauchschmerzen sowie Erbrechen hinzu. Eine möglicherweise vielgestaltige abdominelle Symptomatik kann Gallenkrankheiten oder beispielsweise eine Appendizitis vortäuschen. Auch neurologische Befunde wie Meningismus, Enzephalitissymptome, epileptiforme Anfälle und Guillian-Barré-Syndrom können in schweren Fällen erhoben werden (1). Ebenfalls kann sich ein petechiales Ekzem entwickeln.
Aufgrund erhöhter Kapillarwandpermeabilität kommt es durch Abnahme des peripheren Widerstandes bereits im Frühstadium der NE zu einem Sinken des arteriellen Blutdruckes. Im Gegensatz zum Koreafieber ist ein schweres Kreislaufversagen jedoch sehr selten. Häufig kommen akute Augensymptome wie Myopie, Konjunktivitis, Linsenluxation vor, seltener auch Photophobie. Es wird angenommen, daß die Myopie durch vorübergehendes Ödem und Schwellung der Linse in Verbindung mit erniedrigtem intraokularen Druck hervorgerufen wird (8).
Charakteristischerweise entwickelt sich eine vorübergehende Niereninsuffizienz mit stark erniedrigter Urinproduktion bis hin zur vollständigen Anurie, so daß eine Dialyse erforderlich werden kann. Nach einigen Tagen bis Wochen setzt eine Polyuriephase mit großem Urinvolumen bis zu mehreren Litern täglich ein. Im allgemeinen erfolgt eine Normalisierung der Nierenfunktion nach zwei bis drei Wochen, gelegentlich aber noch viel später.
Auch andere Organsysteme können betroffen sein; zu den selteneren Manifestationen gehören Hepatitis, Myoperikarditis und Arthritis (8) (Tabelle 2).
Obwohl die NE gewöhnlich als benigne Krankheit aufgefaßt wird, können bei bis zu fünf Prozent der Fälle auch schwere gastrointestinale Blutungen oder disseminierte intravaskuläre Koagulopathie vorkommen (14). Auch ein akutes Lungenversagen kann sich entwickeln. Intrazerebrale Blutungen als Folge einer Verbrauchsthrombozytopenie sind beschrieben (1, 5). Völlige Wiederherstellung erfolgt im Normalfall innerhalb von drei bis vier Wochen. In schweren Fällen können jedoch Symptome noch Monate anhalten. Nach durchgemachter NE besteht lebenslang Immunität. Letale Ausgänge kommen mit einer Häufigkeit von unter 0,2 Prozent vor (5, 8).
Pathophysiologie
Die pathophysiologischen Mechanismen im Verlauf der NE sind weitgehend ungeklärt, aber es ist bekannt, daß, wie ebenfalls bei den anderen Formen der Hantavirusinfektionen, Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor a, Akute-Phase-Protein, Prostaglandin, Leukotriene, Komplementsystem, Histamin, Bradykinin; Endothelin und das Renin-Angiotensin-System beteiligt sind (3, 4) (Textkasten).
Allgemeine Diagnostik
Die Konzentration des C-reaktiven Proteins ist mäßig bis stark gesteigert, was eine Verwechslung der NE mit einer Bakterieninfektion ermöglicht. Auch die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit kann mäßig erhöht sein. Eine leichte Anämie und Leukozytose sind häufig. Charakteristischerweise besteht eine ausgeprägte Thrombozytopenie, die in gewissen Fällen (< 10 000/mm3) zu gefährlichen Blutungen führen kann.
Die Serumkonzentrationen von Kreatinin und Harnstoff steigen etwa drei bis acht Tage nach Erkrankungsbeginn an, während der später einsetzenden Polyuriephase sinken die Serumkreatinin- und Harnstoffkonzentrationen langsam bis auf Normalwerte zurück. Erbrechen oder Durchfall im Verlauf der Erkrankung können zu Hyper- oder Hypokaliämie führen. Das Ausmaß der metabolischen Azidose ist abhängig vom Schweregrad der Niereninsuffizienz.
Im Harn tritt eine mittelgradige Proteinurie und mikroskopische Hämaturie auf. Makroskopische Hämaturie wird im Verlauf der NE selten beobachtet. Ebenfalls können die Leberenzymwerte leicht erhöht sein. Auch eine Hypokalzämie kann beobachtet werden, obwohl die Ausscheidung von Kalzium im Urin erniedrigt ist. Es wird vermutet, daß Kalzium in den Extrazellulärraum abströmt. Ebenfalls die Serumalbuminkonzentration ist erniedrigt und könnte im Zusammenhang mit der erniedrigten Kalziumkonzentration stehen (Tabelle 3).
Die Flüssigkeitsretention kann in der Röntgen-Thoraxaufnahme parenchymatische Veränderungen hervorrufen oder sich sogar als frei pleurale Wasseransammlungen darstellen. Weitere bildgebende Verfahren, wie zum Beispiel Ultraschall, CT und NMR zeigen Nierenschwellung ohne weitere Befunde. Die Nephrographie erscheint wegen der oft asymmetrischen Funktion der Nieren zur Diagnostik der NE nicht geeignet (8).
Im Material der Nierenbiopsie stehen interstitielle Veränderungen mit Ausschwemmen von roten Blutzellen in das Interstitium sowie tubuläre Veränderungen im Vordergrund. Der Glomerulusapparat bleibt von der Erkrankung meistens unberührt und unauffällig. Wegen des bei der NE erhöhten Blutungsrisikos gehört die Nierenpunktion nicht zu den Routineuntersuchungen.
Virusnachweis
Die Diagnose der NE wird bestätigt durch den Nachweis spezifischer IgM- und IgG-Antikörper gegen das Puumalavirus. Es werden indirekte Immunofluoreszenztechnik (IFA) oder ELISA angewendet (6). Das Resultat wird innerhalb von ein bis zwei Tagen erhalten und ermöglicht eine Differenzierung zwischen akuter Infektion oder früher durchgemachter Erkrankung. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ist zur Diagnostik der NE bislang noch nicht erfolgreich durchgeführt worden (8).
Therapie
Eine spezifische Therapie der NE gibt es bislang noch nicht, alle therapeutischen Maßnahmen richten sich auf die symptomatische Behandlung. Je nach Schweregrad der Niereninsuffizienz, besonders bei ausgeprägter Azidose und Hyperkaliämie oder beim Vorliegen urämischer Symptome sowie bei drohendem akuten Lungen- oder Herzversagen (Atemnot, Lungenödem), werden Dialyse und Ultrafiltration eingesetzt. Intensivmedizinische Behandlung kann erforderlich werden. Besonders in der Polyuriephase muß der Wasser- und Elektrolythaushalt streng kontrolliert werden.
Praktisch relevant ist, daß die Gabe von nicht steroidalen antiinflammatorischen Schmerzmitteln kontraindiziert ist, da diese das klinische Bild und besonders die Niereninsuffizienz verschlimmern können. Zur eventuellen Schmerztherapie und Fiebersenkung kann Paracetamol gegeben werden.
Ein Impfstoff ist bereits in der Entwicklung, wird aber noch nicht klinisch angewendet. Vermutlich wird eine Impfung nur für Personengruppen mit einem erhöhten Infektionsrisiko (Landwirte, Waldarbeiter, Laborpersonal, Militär) sinnvoll sein. Bei Kontakt mit potentiell infektiösem Staub (zum Beispiel beim Reinigen der Sommerhäuser) scheint eine einfache Atemschutzmaske der beste Infektionsschutz zu sein.
Resümee
Auch wenn in Mitteleuropa vereinzelt Fälle von NE diagnostiziert werden, ist wegen des unspezifischen klinischen Bildes und der Seltenheit der Erkrankung davon auszugehen, daß viele Fälle unentdeckt bleiben. Zur Vermeidung aufwendiger Ausschlußdiagnostik oder gar unnötiger operativer Eingriffe ist eine frühzeitige Erkennung der Krankheit wichtig.
Heute, in der Zeit eines ausgeprägten Nordeuropa-Tourismus, ist es durchaus denkbar, daß eine NE aus dem Urlaub mitgebracht wird und in der deutschen Praxis diagnostische Schwierigkeiten bereiten kann. Bei anamnestisch und klinisch begründetem Verdacht einer NE bietet der Antikörpernachweis rasche und zuverlässige diagnostische Hilfe.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1414-1417
[Heft 21]
Literatur
1. Alexeyev OA, Morozov VG: Neurological manifestations of hemorrhagic fever with renal syndrome caused by Puumala virus; review of 811 cases. Clin Infect Dis 1995; 20: 255-258.
2. Brummer-Korvenkontio M, Vapalahti O, Vaheri A: Zoonosivirukset (Zoonoseviren). In: Tilikainen AS, Vaara M,Vaheri A: Lääketieteellinen Mikrobiologia. Helsinki: Duodecim 1993; 649651.
3. Cosgriff T: Mechanisms of disease in Hantavirus infection: Pathophysiology of hemorrhagic fever with renal syndrome. Rew Infect Dis 1991; 13: 97-107.
4. Forslund T, Liisanantti R, Saijonmaa O, Fyhrquist F: Raised plasma endothelin-1 concentration in patients with nephropathia epidemica. Clin Nephrol 1993; 40: 69-73.
5. Forslund T, Saltevo J, Anttinen J et al.: Complications of nephropathia epidemica: three cases. J Intern Med 1992; 232: 87-90.
6. Hedman K, Brummer-Korvenkontio M: Rapid diagnosis of hantavirus disease by an IgG-avidity assay. Lancet 1991; 2: 1353-1355.
7. Kulzer P, Schaefer RM, Heidbreder E, Heidland A: Hemorrhagic fever with renal syndrome: endemic or unrecognised pandemic? Lancet 1993; 2: 313.
8. Mustonen J, Brummer-Korvenkontio M, Vaheri A: Myyräkuumeen kliininen kuva ja diagnostiikka (Klinisches Bild und Diagnostik des Maulwurfsfiebers). Duodecim 1995; 111: 1419-1425.
9. Myhrman G: En njursjukdom med egenartad symptombild (Eine Nierenkrankheit mit eigenartigem Symptombild). Nord Med Tidsskr 1934; 7: 793-794.
10. Myhrman G: En ny infeksjonssjukdom i Nordsverige och Nordfinland (Eine neue Infektionskrankheit im nördlichen Schweden und nördlichen Finnland). Nord Med 1945; 28: 2571-2572.
11. Osterhaus ADME, Groen J, Uyt deHaag FGCM et al.: Hantavirus nephropathy in Netherlands. Lancet 1989; 334: 338-339.
12. Pärssinen O, Klemetti A, Rossi-Rautiainen E, Forslund T: Ophtalmic manifestations of epidemic nephropathy. Acta Ophtalm 1993; 71: 114-118.
13. Plyusnin A, Vapalahti O, Lankinen H et al.: Tula virus: a new detected hantavirus carried by European common voles. J Virol 1994; 68: 7833-7839.
14. Settergren B, Juto P, Trollfors B, Wadell G, Norrby SR: Clinical characteristics of nephropathia epidemica in Sweden: prospective study of 74 cases. Rev Infect Dis 1989; 11: 921-927.
15. Zetterholm SG: Akuta nefriter simulerande akuta bukfal (Akute Nephritiden, die einen akuten Bauch vortäuschen). Läkartidningen 1934; 31: 425-429.
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Bodo Wagner
Anestesiologian ja Tehohoidon Klinikka
Kuopion Yliopistollinen Sairaala
PL 1777 FIN-70211 Kuopio, Finnland


Tabelle 1
Erreger, Zwischenwirte und Vorkommen der wichtigsten HFRS
Virus Zwischenwirt Vorkommen
Hantaan Apodemus agrarius China, Korea, Südsibirien,
Zentralasien, Europa
Seoul Rattus norwegicus weltweit, Stadt- und
Rattus rattus Laborepidemien
Dubrava/Belgrad Apodemus flavicollis Kleinasien, Balkan
Puumala Clethrionomys glareolus Europa, vor allem Skandinavien, Rußland,
Kleinasien
HFRS = hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom

Tabelle 2
Klinisches Bild und mögliche Befunde der Nephropathia Epidemica
Allgemeinsymptome hohes Fieber
Kopf-, Bauch-, Muskelschmerzen
Erbrechen, Durchfall
Blutdruckabfall
Nephrologische Symptome vorübergehende Niereninsuffizienz
möglicherweise völlige Anurie
später ausgeprägte Polyurie
Neurologische Symptome Enzephalitis-Symptome
Meningismus
epileptiforme Anfälle
Guillian-Barré-Syndrom
Ophthalmologische Symptome Konjunktivitis
Photophobie
Myopie, Linsenluxation
Hämatologische und vaskuläre Petechien
Symptome gastroenterologische Blutungen
disseminierte intravaskuläre Gerinnung
Sonstige Hepatitis
Myoperikarditis
Arthritis


Pathophysiologisch beteiligte Faktoren bei der Nephropathia Epidemica


Interleukin
Tumor-Nekrose-Faktor a
Akute-Phase-Proteine
Prostaglandin
Leukotriene
Komplementsystem
Histamin
Bradykinin
Endothelin
Renin-Angiotensin-System

Tabelle 3
Allgemeine Laborbefunde im Verlauf der Nephropathia Epidemica
Allgemeine Entzündungsparameter mäßig bis massiv erhöhtes CRP
erhöhte BSG
Blutbild leichte Anämie
Leukozytose
Thrombozytopenie
Elektrolyte Hyper-, Hypokaliämie
Hypokalziämie bei Hypokalziurie
Retentionswerte Serumkreatininanstieg
leichte bis ausgeprägte Harnstofferhöhung
Säure-Basestatus metabolische Azidose
Sonstige leichte Erhöhung der Leberenzyme
Hypoalbuminämie
mittelgradige Proteinurie
mikroskopische Hämaturie
CRP = C-reaktives Protein
BSG = Blutsenkungsgeschwindigkeit


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