ArchivDeutsches Ärzteblatt21/1999Gentest ermöglicht Diagnose des Familiären Mittelmeerfiebers

MEDIZIN: Kurzberichte

Gentest ermöglicht Diagnose des Familiären Mittelmeerfiebers

Dtsch Arztebl 1999; 96(21): A-1418 / B-1204 / C-1132

Sudeck, Hinrich; Horstmann, Rolf

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LNSLNS Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) ist eine genetisch bedingte Erkrankung mit rezidivierenden Fieberschüben und akuter Peritonitis, häufig auch Pleuritis oder Arthritis, seltener anderen Serositiden, und Entwicklung einer Amyloidose mit nachfolgender Niereninsuffizienz. FMF findet sich vorwiegend in jüdischen, armenischen oder türkischen Familien, deren Vorfahren aus dem Mittelmeerraum stammen. Unlängst wurde ein Gen identifiziert, dessen Mutationen FMF verursachen. Damit wurde es möglich, einen Gentest zu entwickeln und FMF erstmals positiv und nicht nur als Ausschlußdiagnose nachzuweisen. Der Test ist von großer differentialdiagnostischer Hilfe, er sichert insbesondere die Indikation zu der wirksamen Anfalls- und Amyloidoseprophylaxe mit Colchicin.
Schlüsselwörter: Familiäres Mittelmeerfieber, Serositis, Amyloidose, Gentest, DNA-Analyse


Familial Mediterranean Fever
Familial Mediterranean fever (FMF) is an inherited disease of recurrent febrile attacks of acute peritonitis, often also of pleuritis or arthritis and sometimes of other forms of serositis, ultimately leading to amyloidosis with renal failure. FMF is predominantly found in Jewish, Armenian or Turkish families whose ancestors originate from the Mediterranean basin. Recently, a gene was identified that contains mutations causing FMF. Thus, it became possible to develop a DNA test which, for the first time, allows a positive diagnosis of FMF instead of diagnosing it merely by exclusion. The test is of great diagnostic and also therapeutic value, it ensures that prophylactic colchicine administration is indicated. This prevents both, febrile attacks and amyloidosis.
Key words: Familial Mediterranean fever, serositis, amyloidosis, DNA test, DNA analysis


Vor zwei Jahren wurde das Gen gefunden, das Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) verursacht (12, 14). Seine Entdeckung markiert nicht nur eine bemerkenswerte wissenschaftliche Leistung, sie bietet auch eine wertvolle Hilfe bei der klinischen Differentialdiagnose.
Vorkommen und Klinik des FMF
FMF ist eine Erkrankung der Völker des südlichen Mittelmeers (6). Betroffen sind in erster Linie anatolische Türken, nordafrikanische und irakische Juden, Armenier und Drusen, seltener Aschkenasi-Juden und Araber. Mit Immigranten ist FMF nach Deutschland gekommen, und differentialdiagnostisch ist es hier inzwischen von erheblicher Bedeutung. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung oft bereits in der Jugend mit rezidivierenden Anfällen von hohem Fieber und akuter Serositis, die sich spontan innerhalb weniger Tage zurückbilden. Fast immer findet sich eine Peritonitis, in etwa der Hälfte der Fälle besteht zusätzlich eine meist einseitige Pleuritis (Abbildung 1) oder eine akute oder chronisch-destruierende Arthritis, häufig eine Sacroiliitis. Seltene Manifestationen der Anfälle sind erysipelartige Hauterscheinungen, Myositis, Perikarditis, Vaskulitis und Orchitis. Prognostisch entscheidend ist eine begleitende Amyloidose, die langfristig eine Niereninsuffizienz verursacht. Konsequente Behandlung mit Colchicin verhindert die Amyloidose und unterdrückt in der Regel auch das Auftreten der Anfälle. Die Diagnose erfolgt durch den Ausschluß anderer Krankheitsursachen. Da FMF rezessiv vererbt wird, fällt das familiäre Auftreten nicht immer auf. Wegen des Notfallcharakters der Peritonitiden werden die Betroffenen nicht selten mehrfach laparotomiert, bevor die Diagnose gestellt wird. Laboruntersuchungen wie zum Beispiel die Bestimmung der Dopamin-b-Hydroxylase stellten sich als wenig zuverlässig für die Diagnostik heraus (1), ebenso eine Anfallsprovokation durch Infusion des Sympathomimetikums Metaraminol, die zudem für die Patienten nicht ohne Risiko ist (5).
Identifizierung eines FMF-Gens
Die Suche nach dem FMF-Gen wurde im wesentlichen von zwei großen wissenschaftlichen "Konsortien" aufgenommen und praktisch am selben Tag abgeschlossen. Der Weg war mühsam und beschreibt die inzwischen üblich gewordene Suche nach pathogenetisch wichtigen Genen durch "positional cloning". Zunächst wurde der FMF-Defekt durch Kopplungsanalysen auf einen Bereich von einigen Millionen Basenpaaren auf Chromosom 16 lokalisiert (9). Unter Verwendung zusätzlich entwickelter Marker wurde in betroffenen Familien und Populationen gezielt nach aufschlußreichen Rekombinationen gesucht, die den Genort schließlich auf zwei- bis dreihunderttausend Basenpaare einengten (13). Von beiden konkurrierenden Konsortien wurde die gesamte Region komplett sequenziert, um dort Bereiche zu identifizieren, die für ein Protein kodieren, das eine Rolle im Entzündungsprozeß spielen könnte. Schließlich wurde ein Kandidat ausfindig gemacht und Pyrin/Marenostrin genannt. Der Hinweis, daß es sich um den richtigen Kandidaten handelt, ergab sich, als im Marenostrin-Gen Mutationen gefunden wurden, deren homozygotes oder kombiniert heterozygotes Vorkommen mit dem Auftreten der Erkrankung korrelierte. Bislang sind 13 Punktmutationen beschrieben, die die Aminosäuresequenz des Proteins an jeweils einer Position verändern (Tabelle 1). Zwar ist das Marenostrin-Gen vermutlich nicht das alleinige FMF-Gen (12), doch scheint es für den größten Teil der Erkrankungsfälle verantwortlich zu sein.
Die Funktion von Marenostrin ist bislang unbekannt. Ähnlichkeiten in seiner abgeleiteten Aminosäuresequenz mit bekannten Proteinen lassen vermuten, daß es als Transkriptionsfaktor wirken könnte, der regulatorisch die Aktivierungsphase neutrophiler Granulozyten beendet. Bei FMF könnten zum Beispiel die mutationsbedingten Änderungen in der Struktur des Marenostrins die Inaktivierungsfunktion stören und so für eine pathologisch gesteigerte inflammatorische Reaktion verantwortlich sein. Die Pathogenese der Amyloidose wird damit allerdings nicht erklärt.
Genetische Epidemiologie des FMF
Zusätzliche Polymorphismen um das Marenostrin-Gen und deren Verteilung im Mittelmeerraum lassen vermuten, daß die für FMF verantwortlichen Mutationen sehr alt sind, zunächst im Nahen Osten vorhanden waren und sich von dort in biblischer Zeit, also vor über 2000 Jahren nach Europa, Nordafrika und Armenien ausgebreitet haben (Abbildung 2). Der Gendefekt ist heute sehr häufig; bei nordafrikanischen Juden und Armeniern wurden Heterozygotenfrequenzen von bis zu 20 Prozent gefunden (4, 11). Das läßt vermuten, daß der heterozygote Zustand ähnlich wie bei anderen Erbkrankheiten wie zum Beispiel Sichelzellanämie (7) oder Mukoviszidose (8) einen evolutionären Vorteil bietet. Bei FMF wurde eine gewisse Resistenz gegen Asthma bronchiale vermutet (3), doch läßt das umschriebene Verbreitungsgebiet des Gens im Mittelmeerraum am ehesten an den Schutz vor einer regional prävalenten Infektionskrankheit denken. Für diese Hypothese könnte auch sprechen, daß verschiedene Mutationen des Gens in denselben Populationen gefunden wurden. Da sowohl die einzelnen Mutationen als auch die klinischen Zeichen in bestimmten ethnischen Gruppen mit unterschiedlicher Häufigkeit und Intensität auftreten, hat man begonnen, die Art der Mutation als prognostischen Faktor zu verwenden. So deutet sich zum Beispiel an, daß M694V mit einem hohen und V726A mit einem geringeren Risiko für Amyloidose einhergehen könnte (12).
Gentest für FMF
Die bislang gefundenen Mutationen liegen in drei Abschnitten des Marenostrin-Gens. Wir haben Oligonukleotide hergestellt, die in der Polymerase-Kettenreaktion die Amplifikation der Segmente bewirken, die die bisher identifizierten Mutationen umfassen (12). Durch automatisierte Sequenzierung des Amplifikationsprodukts lassen sich die Proben zuverlässig (Grafik) und relativ einfach analysieren. Die klinische Bedeutung des Tests soll mit zwei Beispielen illustriert werden:
« Eine 33jährige Patientin aus dem Kaukasus leidet seit dem 18. Lebensjahr unter rezidivierender Übelkeit, menstruationsabhängigen abdominellen Koliken und Fieber bis 41°C. Seit Beginn der Symptomatik 1983 zahlreiche Kranken­haus­auf­enthalte mit unterschiedlichen Verdachtsdiagnosen, unter anderem Porphyrie. 1983 Appendektomie, 1995 Laparoskopie mit Nachweis von Verwachsungen. 1997 erstmals Verdacht auf FMF, wegen Unsicherheit der Diagnose jedoch keine konsequente Colchicin-Behandlung. Anfang 1998 Untersuchung im Bernhard-Nocht-Institut mit Nachweis mäßiger allgemeiner Entzündungszeichen, einer mikrozytären Anämie und einer grenzwertig vergrößerten Milz; kein Nachweis einer bakteriellen oder viralen Infektion oder einer Kollagenose; Metaraminol-Test negativ, Serum-Amyloid nicht erhöht. Der Gentest ergab eine kombinierte Heterozygotie für M680I und M694V (Grafik).
Eine 30jährige Patientin aus der Türkei leidet seit dem 15. Lebensjahr unter rezidivierenden Anfällen von Fieber mit Schüttelfrost, abdominellen Beschwerden, Arthralgien und thorakalen Schmerzen. Verdacht auf FMF, im Verlauf vorherrschend Symptome einer Sacroiliitis. Beginn einer Colchicin-Behandlung, obwohl diagnostische Unsicherheit blieb, da zwei Metaraminol-Tests ohne eindeutiges Ergebnis verliefen. Anfang 1998 brach die Patientin die Behandlung ab, da sie von der Medikamentenwirkung nicht überzeugt war, sich ein Kind wünschte und eine medikamentöse Fruchtschädigung befürchtete. Eine weiter Untersuchung ergab initial unauffällige Entzündungsparameter, vermindertes Speichereisen, kein erhöhtes Serum-Amyloid. Nach einem akuten Schmerzereignis entwickelte sich ein flüchtiger kleiner Pleuraerguß. Der Gentest ergab eine kombinierte Heterozygotie für M694V und V726A (Grafik). Da Hinweise dafür vorliegen, daß Colchicin keine Gefahr für eine eventuelle Schwangerschaft darstellt (14), wurde die Behandlung mit Zustimmung der Patientin wieder aufgenommen.
Insgesamt haben wir seit Beginn 1998 in 30 Fällen durch den Gentest die Diagnose eines FMF bestätigt. In den beiden beschriebenen Kasuistiken war die Sicherung der Diagnose von besonderer Bedeutung, da sie die Patientinnen von der Indikation der möglicherweise lebenswichtigen Colchicin-Therapie überzeugte.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1418-1421
[Heft 21]


Literatur
1. Ben-Chetrit E, Gutman A, Levy M: Dopamine-beta-hydroxylase activity in familial Mediterranean fever. Lancet 1990; 335: 176.
2. Ben-Chetrit E, Levy M: Familial Mediterranean fever. Lancet 1998; 351: 659-664.
3. Brenner-Ullman A, Melzer-Ofir H, Daniels M, Shohat M: Possible protection against asthma in heterozygotes for familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1994; 53: 172-175.
4. Daniels M, Shohat T, Brenner-Ullman A, Shohat M: Familial Mediterranean fever: high gene frequency among the non-Ashkenazic and Ashkenazic Jewish populations in Israel. Am J Med Genet 1995; 55: 311-314.
5. Huppertz HI, Michels H: Der Metaraminol-Test in der Diagnostik des Familiären Mittelmeerfiebers. Mschr Kinderheilkunde 1988; 136: 243-245.
6. Livneh A, Langevitz P, Zemer D et al.: The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 612-627.
7. Pasvol G, Weatherall DJ, Wilson RJM: Cellular mechanism for the protective effect of haemoglobin S against P. falciparum malaria. Nature 1978; 274: 701-703.
8. Pier GB, Grout M, Zaidi T et al.: Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells. Nature 1998; 393: 79-82.
9. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L et al.: Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992; 326: 1509-1513.
10. Rabinovitch O, Zemer D, Kukia E, Sohar E, Mashiach S: Colchicine treatment in conception and pregnancy: two hundred thirty-one pregnancies in patients with familial Mediterranean fever. Am J Reprod Immunol 1992; 28: 245-246.
11. Rogers DB, Shohat M, Petersen GM et al.: Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989; 34: 168-172.
12. The International FMF Consortium: Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997; 90: 797-807.
13. The French FMF Consortium: Localization of the familial Mediterranean fever gene (FMF) to a 250-kb interval in non-Ashkenazi Jewish founder haplotypes. Am J Hum Genet 1996; 59: 603-612.
14. The French FMF Consortium: A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25-31.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Hinrich Sudeck
Klinische Abteilung
Bernhard-Nocht-Institut
für Tropenmedizin
Bernhard-Nocht-Straße 74
20359 Hamburg


Identifizierte Mutationen des FMF-Gens
E148Q1 E167D T267I P369S F479L
M680I I692del2 M694I M694V K695R
V726A A744S R761H


1) bedeutet den Austausch von Glutaminsäure (E) durch Glutamin (Q) in Aminosäureposition 148; D=Asparaginsäure, T=Threonin, I=Isoleucin, P=Prolin, S=Serin, F=Phenylalanin, L=Leucin, M=Methionin, V=Valin, K=Lysin, R=Arginin, A=Alanin.


2) bedeutet die Deletion von Isoleucin in Aminosäureposition 692.


Punktmutationen im Marenostrin-Gen als Ursache für FMF. Bei kombiniert Heterozygoten wie in den vorliegenden Fällen finden sich die Mutationen auf jeweils nur einem der beiden vorhandenen Allele, deshalb ergibt sich an den betroffenen Positionen eine Mischsequenz aus dem normalen und dem mutierten Allel. A) Betroffene Codons bei Patientin A (obere Sequenzen) mit entsprechenden Kontrollsequenzen (unten): Ein Austausch G —> C verändert das Codon ATG in Position 680 zu ATC und bewirkt damit in dieser Position einen Ersatz der Aminosäure Methionin durch Isoleucin; ein Austausch A —> G auf dem anderen Allel der Patientin bewirkt in Position 694 ATG —> GTG und damit einen Ersatz von Methionin durch Valin. B) Betroffene Codons bei Patientin B: Ein Austausch A —> G verändert das Codon ATG in Position 694 zu GTG und bewirkt einen Ersatz der Aminosäure Methionin durch Valin; ein Austausch T —> C auf dem anderen Allel der Patientin bewirkt in Position 726 GTT —> GCT und damit einen Ersatz von Valin durch Alanin. Der Austausch von Aminosäuren führt vermutlich zu einer Funktionsstörung des betroffenen Proteins Marenostrin

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