Radiatio und Immuntherapien: Auf Suche nach Synergien

Bisherige, meist präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von Radiotherapie und Checkpoint-Inhibitoren die Ausbildung einer systemischen Immunantwort fördert und lokale Effekte verstärkt.

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Der antiinflammatorische Effekt der Radiotherapie wird seit langem bei der Behandlung chronischer Entzündungen oder zur Konditionierung vor Stammzelltransplantation eingesetzt. Aktuelle Daten zeigen jedoch, dass ionisierende Strahlung in therapeutischer Dosis auch Immunreaktionen gegen Tumorzellen verstärken kann und damit systemische Wirkungen hat.

Abbildung

Stereotaktische Bestrahlung eines peripheren Bronchialkarzinoms mit 3 × 12,5 Gy. Hochkonformale Dosisdeposition im Tumor. Keine relevante Lungenbelastung.

Eine randomisierte Phase-III-Studie (Impfung mit einem Mucin-Antigen [Stimuvax] nach definitiver Radiochemotherapie beim inoperablen Lungenkarzinom) zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil in der Gruppe der Patienten mit simultaner Radiochemotherapie (1). Indirekte Hinweise kommen aus randomisierten Studien beim Mammakarzinom (2, 3). In den Armen mit zusätzlicher Bestrahlung der Lymphknoten fand sich eine zwar geringe, aber signifikante Abnahme der Fernmetastasierung. Auch beim Lungenkarzinom im Stadium I war das fernmetastasenfreie Überleben nach stereotaktischer Bestrahlung besser als nach Operation (4).

Immer wieder wurden Einzelfälle berichtet, in denen eine Radiotherapie nicht nur lokal, sondern auch distant zu einem klinisch beobachtbaren Tumorrückgang führte (5, 6). Solche Effekte werden als „abscopal“ oder besser „systemische Immunmodulation“ bezeichnet.

In einer aktuellen Studie von Golden et al. (7) wurden Patienten mit metastasierten soliden Tumoren im Rahmen eines zweistufigen Studienprotokolls prospektiv mit 10 × 3,5 Gy an zwei verschiedenen Läsionen bestrahlt und ab der zweiten Woche zusätzlich mit GM-CSF behandelt (Makrophagenaktivierung). Elf von 41 (26,8 Prozent) Patienten zeigten ein abscopales Tumoransprechen.

Grundlage für eine systemische Immunantwort ist die Überwindung des immunsuppressiven Tumormikromilieus und damit die Auslösung oder Verstärkung einer intrinsischen, wohl im Wesentlichen zellulären Immunreaktion. Präklinisch wurde gezeigt, dass ein Teil der lokalen Wirkung ionisierender Strahlung durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird (8) und in Abwesenheit von T-Zellen deutlich größere Dosiswerte zur Erreichung eines therapeutischen Effektes benötigt werden (9). Bestrahlung führt in soliden Tumoren zum proliferativen Zelltod, beziehungsweise zur Zellnekrose mit Freisetzung von Zellfragmenten. Dies unterscheidet sich vom „programmierten Zelltod“, der Apoptose im engeren Sinne, die wesentlich bei Chemotherapie vorkommt.

Bestrahlung bewirkt eine vermehrte Expression von MHC-I-Molekülen, Calreticulin und NKG2D-Liganden (10–12) sowie die Ausschüttung von Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) wie HSP70, HMGB1 und ATP (13, 14). Die Erkennung von DAMPs durch Pattern-Recognition-Rezeptoren (PRRs) wie TLR4 (15), RIG-I (16) und NOD-like-Rezeptoren bewirkt die Aktivierung und Ausreifung von dendritischen Zellen (17), Kreuzpräsentation von Tumorantigenen und schließlich die Ausbildung von tumorspezifischen, zytotoxischen CD8+ T-Zellen. Allerdings wird als Gegenreaktion auch die verstärkte Expression von PD1 / PDL-1-Rezeptoren an der Zelloberfläche beobachtet. Inhibitorisch co-stimulatorische Moleküle wie CTLA-4 und PD-1 verhindern normalerweise eine überschießende T-Zellaktivierung und induzieren eine periphere Immuntoleranz. Hier wirken Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab, Pembrolizumab oder Nivolumab, die beim metastasierten Melanom und Lungenkarzinom erstmals auch klinisch Überlebensverbesserungen erreichen.

Allerdings kann die Inhibition von CTLA-4 in T-Zellerschöpfung und in eine vermehrte Expression von PD-L1 einmünden, was systemische Immunreaktionen limitiert und einen Resistenzmechanismus darstellt. Durch den kombinierten Einsatz von Bestrahlung und Anti-CTLA-4- und/oder Anti-PD-L1/PD-1-Inhibitoren wird dieser Resistenzmechanismus zumindest teilweise überwunden (18). Im Mausmodell führt die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren zu einer vermehrter T-Zellinfiltration im bestrahlten Tumor, einer Herunterregulation der Treg-Population (CD4+) und Stimulierung der Zytokinausschüttung (19). In eleganten Experimenten wurde aber auch die Regression eines kontralateralen, nicht bestrahlten Tumors im selben Tier gezeigt. Alleinige Behandlung mit dem CTLA-4-Checkpoint-Inhibitor war dagegen wirkungslos.

Diese präklinischen Daten scheinen sich in die Klinik zu übertragen: Neben einzelnen eindrücklichen Fallberichten von abscopalen Effekten unter anderem nach 3 × 9,5 Gy beim malignen Melanom (5) oder 5 × 6 Gy bei Lebermetastasen eines NSCLC (6), jeweils in Kombination mit Ipilimumab, berichten Grimaldi et al. in einer Fallserie mit 21 unter Ipilimumab progredienten Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom über insgesamt elf abscopale Reaktionen nach lokaler Radiotherapie (20). In der randomisierten Studie von Kwon et al. beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom war das Überleben nach umschriebener Bestrahlung einzelner Skelettmetastasen und Ipilimumab im Langzeitverlauf gebessert (p = 0,053; [21]).

Eine große Anzahl prospektiver Studien ist unterwegs. Denn viele Fragen sind offen. Sie betreffen:

• die Sequenz (simultan oder sequenziell; [22]),
• die optimale Dosis und Fraktionierung der Strahlentherapie sowie
• die Relevanz in größeren Patientengruppen.
• Es scheint plausibel, dass speziell hohe Einzeldosen zu einem immunogenen Zelltod (ICD) führen. Solche stereotaktischen Präzisionsbestrahlungen sind lokal hocheffektiv (Abbildung 1). Beim frühen Lungenkarzinom werden zum Beispiel Kontrollraten über 90 Prozent erreicht (23). Konventionell fraktionierte Bestrahlungsserien über mehrere Wochen könnten theoretisch ein Problem sein. Denn aktivierte zytotoxische T-Zellen könnten durch wiederholte Bestrahlungen inaktiviert und synergistische Effekte dadurch limitiert werden. Auf der anderen Seite könnten fraktionierte zu Verschiebungen innerhalb des immunnologischen Netzwerks führen. Bisherige präklinische Daten, welche das immunogene Potenzial von Einzeitbestrahlungen und fraktionierten Bestrahlungen vergleichen, sind widersprüchlich (24, 25).

Erschwert wird die Beurteilung durch die geänderte Dynamik von Krankheitsverläufen unter Immuntherapie mit einem oft späteren Therapieansprechen als nach klassischen Chemotherapien (26). Zudem treten unerwartete Toxizitäten wie Hypophysitis, Pneumonitis oder Hepatitis auf (27).

Nichtsdestotrotz deuten die bisher verfügbaren Daten auf eine akzeptable Verträglichkeit der kombinierten Gabe von Radiotherapie und Checkpoint-Inhibitoren hin (28).

Zusammenfassung

• Bisherige, meist präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von Radiotherapie und Immuntherapie die Ausbildung einer systemischen Immunantwort fördern und lokale Effekte verstärken kann.
• Die Dosisintensität und Verträglichkeit moderner Präzisionsbestrahlungen dürfte in diesem Zusammenhang einen wertvollen Baustein speziell in der Therapie oligometastasierter Tumorerkrankungen beisteuern. ▄

DOI: 10.3238/PersOnko/2016.02.12.09

Dr. Jörg Tamihardja

Prof. Dr. med. Michael Flentje

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie

Universitätsklinikum Würzburg

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Honorare für Beratertätigkeiten
von der Firma AstraZeneca.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0616

Literatur

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