Chronische myeloische Leukämie: Absetzen der Therapie zurzeit nur experimentell

Die Prognose von CML-Patienten hat sich nach Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren dramatisch verbessert. Bei Erreichen einer tiefen molekularen Remission stellt sich nun die Frage, ob und wann man von einer Heilung sprechen kann.

Foto: Aaron Pollack SPL Agentur Focus

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung und stellt biologisch, diagnostisch und therapeutisch ein Modell für zielgerichtete Therapien dar.

Ein Produkt der zytogenetischen Translokation t(9;22) ist das Fusionsprotein BCR-ABL mit gesteigerter Tyrosinkinase-Aktivität mit der Folge einer unkontrollierten Zellproliferation und Reduktion der Apoptose. In Mausmodellen wurde die pathogenetische Bedeutung von BCR-ABL für die Leukämieentstehung bewiesen.

Daraus ergab sich der Therapieansatz, durch Hemmung der gesteigerten Enzymaktivität die Krankheitsprogredienz zu verringern. Unter Hunderten von Kandidatenmolekülen wurde in präklinischen Untersuchungen Imatinib als erster potenter und selektiver Hemmer der BCR-ABL-Tyrosinkinase-Aktivität ausgewählt und ein Durchbruch in der Therapie der CML erzielt (1).

In den 90er Jahren wurden unter Therapie mit Interferon-alpha bei circa 10 bis 15 Prozent der Patienten komplette zytogenetische Remissionen festgestellt. Trotz nachweisbarer Resterkrankung war in Einzelfällen auch nach Absetzen der Therapie eine stabile Remission zu beobachten (2).

Nach Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) im Jahre 2001 stieg die Rate der Patienten mit kompletter zytogenetischer Remission deutlich an.

Durch Nutzung der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in der Verlaufskontrolle kann die Resterkrankung erheblich sensitiver gemessen werden. Widersprüchliche Ergebnisse der PCR auf BCR-ABL-Transkripte wiesen den Weg zur internationalen Standardisierung der PCR-Ergebnisse und Einführung der „International Scale“.

Zunehmend häufiger wurden negative PCR-Ergebnisse beobachtet und eine „Heilung“ der CML beschrieben. Die technologische Weiterentwicklung und standardisierte Messung der PCR-Sensitivität relativierten die Bezeichnung „komplette molekulare Remission“. Bei der Mehrheit der Patienten ist mit sensitiven Methoden eine Resterkrankung nachweisbar. Zur besseren Charakterisierung des PCR-Ergebnisses wurden die Bezeichnungen MR⁴, MR^4,5 und MR⁵ (molekulare Remission mit der Sensitivität 4, 4,5 und 5 Größenordnungen) eingeführt (3–5).

Eine Erklärung der verminderten Wirksamkeit der TKI auf persistierende Stammzellen ist die schwache BCR-ABL-Expression (das heißt: das fehlende Target) sowie die Aktivierung BCR-ABL-unabhängiger Signalwege. Somit ist die RNA-basierte quantitative PCR zur Erfassung der tatsächlichen Resterkrankung suboptimal; genomische PCR-Methoden sind zur Analyse der persistierenden Stammzellen überlegen (6, 7).

Unter Therapie mit Interferon-alpha wurden bei einzelnen Patienten tiefe molekulare Remissionen (BCR-ABL <0,01%) beobachtet, die auch nach Absetzen der Therapie aufrechterhalten werden konnten. Diese Erfahrungen führten zur ersten systematischen Studie zum Absetzen des TKI Imatinib („Stop Imatinib“, STIM), die zwischen 2007 und 2009 in Frankreich rekrutierte und deren erste Ergebnisse 2010 publiziert wurden. Nach 55 Monaten Verlaufsbeobachtung waren 39 Prozent der Patienten in tiefer molekularer Remission.

Die Daten der STIM-Studie erfuhren unter den Wissenschaftlern, aber auch unter Patienten hohe Aufmerksamkeit (8). Weitere prospektive Studien zum Absetzen der TKI schlossen sich an (Tabelle).

Tabelle

Aktuelle Studien zum Absetzen der Tyrosinkinase-Inhibitoren-Therapie bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie MR und MR

Gleichzeitig konnte die CML-IV-Studie der Deutschen CML-Studiengruppe einen Überlebensvorteil von Patienten in tiefer molekularer Remission (MR^4,5) unter Imatinib gegenüber Patienten in kompletter zytogenetischer Remission ohne gutes molekulares Ansprechen nachweisen (9). Der Einsatz von Zweitgenerationsinhibitoren in der Erstlinie (Dasatinib und Nilotinib) führte zu einer deutlichen Erhöhung des Anteils der Patienten in tiefer molekularer Remission (10, 11). Somit entstand bei Ärzten und Patienten neben den Zielen „Überleben“ und „Verträglichkeit der Therapie“ der Ausblick auf die Möglichkeit des Absetzens der Medikation.

Tiefe molekulare Remission bringt allein keine Sicherheit

Die publizierten vorläufigen Ergebnisse der Absetzstudien sind vielversprechend. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass diese Studien mit hohen Ansprüchen an die Logistik, Datenqualität und Verlaufskontrolle durchgeführt wurden. Nach einem Rezidiv wurden bei erneutem TKI-Einsatz bei nahezu allen Patienten wiederum tiefe molekulare Remissionen erzielt. Deshalb wird in den gültigen Therapieempfehlungen des Europäischen Leukämienetzes (ELN) ein Absetzen nur in dringenden Ausnahmefällen empfohlen (1). Die tiefe molekulare Remission ist eine Voraussetzung zum Absetzen; bringt aber allein keine Sicherheit.

Weitere Faktoren wurden respektive werden in der STIM- und der EURO-SKI-Studie (12) identifiziert. Es handelt sich um:

• den Prognosescore bei Diagnose
• die Dauer der TKI-Therapie
• die Dauer und Stabilität der tiefen molekularen Remission
• die initiale Geschwindigkeit des Ansprechens
• vorausgegangene Resistenzen
• Geschlecht
• die Compliance der Patienten
• die molekulare Definition des Rezidives
• den eingesetzten TKI
• die Gabe von Interferon-alpha vor, während oder nach der TKI-Therapie

Die exakten Kriterien zum Absetzen ohne Gefährdung des Patienten müssen durch multivariate Analyse der laufenden Studien ermittelt werden. Deshalb muss das Absetzen der TKI zurzeit noch als experimentell angesehen werden.

Die Gabe von Interferon-alpha während oder nach der TKI-Therapie kann durch T-Zell-Aktivierung eine immunologische Kontrolle der minimalen Resterkrankung induzieren (13–16). Dieser Ansatz wird zurzeit in der TIGER-Studie (CML-Studie V der Deutschen CML-Studiengruppe) überprüft.

Klinische Voraussetzungen zum Absetzen der Medikation

Eine wesentliche Voraussetzung zum Absetzen ist die Kenntnis der Art des individuell vorliegenden BCR-ABL-Transkriptes, da die PCR auf spezifische Transkriptarten ausgerichtet ist; eine zielgerichtete Verlaufskontrolle ist nur dann möglich. Bei Unkenntnis eines atypischen Transkriptes kann eine fehlerhafte Verlaufskontrolle zum hämatologischen Rezidiv führen.

Eine weitere Voraussetzung ist die Verlaufskontrolle in einem für die standardisierte Bestimmung der tiefen molekularen Remission zertifizierten molekularbiologischen Labor. Da in der STIM- und EURO-SKI-Studie Rezidive häufig in den ersten sechs Monaten nach dem Absetzen auftraten, wird in diesem Zeitraum eine monatliche PCR empfohlen, im zweiten Halbjahr alle sechs Wochen, danach wie unter TKI-Therapie üblich dreimonatlich.

Erwartet wurde nach dem Absetzen ein Rückgang der unter der TKI-Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen, zum Beispiel der Flüssigkeitsretention und der Muskelkrämpfe unter Imatinib, verbunden mit der Besserung der Lebensqualität. Tatsächlich sind diese Besserungen aufgetreten, bei circa 20 Prozent der Patienten kam es jedoch zu Symptomen nach dem Absetzen, die als „TKI-Absetzsyndrom“ bezeichnet wurden. Dazu gehören nach Absetzen von Imatinib die Verstärkung der Muskelkrämpfe, Gelenk- und Sehnenschmerzen, Auftreten von Akne und Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus (17).

Bedenken der Patienten

Bei grundsätzlich positiver Einschätzung der Patienten zur Möglichkeit des Absetzens der Medikation geben Ergebnisse von Umfragen jedoch auch Auskunft über Bedenken und Ängste der Betroffenen. Die Patienten haben Angst vor einem hämatologischen Rezidiv, der Akzeleration der Erkrankung, der möglichen Unwirksamkeit der wiederaufgenommenen Therapie und vor dem Versagen der Logistik zwischen Arzt, Labor und Patient – das heißt, dass der das drohende Rezidiv anzeigende PCR-Wert nicht rechtzeitig übermittelt und berücksichtigt wird. Der wichtigste von Patienten genannte Vorteil des Absetzens ist die Möglichkeit der Familienplanung für weibliche und männliche CML-Patienten (G. Sharf, persönliche Mitteilung).

Ausblick

Die Möglichkeit des Absetzens der Therapie ist ein großer Fortschritt in der Behandlung der CML. Dieses Angebot könnten nach derzeitigen Einschlusskriterien circa 40 bis 50 Prozent der CML-Patienten erreichen. Bei einer Erfolgsquote von 50 Prozent könnten langfristig circa 25 Prozent aller CML-Patienten therapiefrei sein.

• Um mehr Patienten für dieses Konzept zu erreichen, sollte die Wahl des bei der Erstlinientherapie eingesetzten TKI neben der Möglichkeit der Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit und der Berücksichtigung der Nebenwirkungsrate auch diese Option beinhalten.
• Im Falle des Absetzens eines TKI ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Arzt, Labor und Patient mit unverzüglicher Übermittlung der standardisiert erhobenen PCR-Ergebnisse erforderlich, um ein beginnendes Rezidiv nicht zu übersehen.
• Bei steigender Prävalenz der CML und Tagestherapiekosten von > 100 Euro hat die Absetzoption auch erhebliche sozio-ökonomische Implikationen. Die zusätzlichen PCR-Kosten sind gegenüber den eingesparten Therapiekosten vernachlässigbar.
• Bei den erwähnten Unsicherheiten zum individuellen Risiko und zur Logistik des Absetzens wird eine Beendigung der TKI-Therapie außerhalb kontrollierter Studien oder Register zurzeit nicht empfohlen.
• Die Deutsche CML-Studiengruppe steht als Ansprechpartner zur Verfügung, um Patienten das Absetzen der TKI-Therapie innerhalb kontrollierter Studien unter Einhaltung der erforderlichen Sicherheitsstandards zu ermöglichen.
• Innerhalb der Deutschen CML-Allianz werden kooperative Projekte zwischen den niedergelassenen Hämatologen und den CML-Zentren an Kliniken zum TKI-Absetzen durchgeführt. Eine Beteiligung der Kostenträger an diesen Projekten wäre zu begrüßen. ▄

DOI: 10.3238/PersOnko/2016.02.12.11

Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Ernst

Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie/Onkologie,

Universitätsklinikum Jena

Priv.-Doz. Dr. med. Susanne Saußele

III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim

Interessenkonflikt: Die Autoren erhielten Forschungsunterstützung von den Firmen Novartis, BMS, Pfizer, Ariad und MSD sowie Honorare für Beratertätigkeiten und Vortragshonorare von den Firmen Novartis, BMS, Pfizer und Ariad.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0616

Literatur

1. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122: 872–84

2. Mahon FX, Delbrel X, Cony-Makhoul P, Faberes C, Boiron JM, Barthe C, et al.: Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of inter- feron alfa. J ClinOncol 2002; 20: 214–20

3. Müller MC, Cross NC, Erben P, Schenk T, Hanfstein B, Ernst T, et al.: Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009; 23: 1957–63

4. Cross NCP, White HE, Müller MC, Saglio G, Hochhaus A: Standardized definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26: 2172–5

5. Cross NC, White HE, Colomer D, Ehrencrona H, Foroni L, Gottardi E, et al.: Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia 2015; 29: 999–1003

6. Kumari A, Brendel C, Hochhaus A, Neubauer A, Burchert A: Low BCR-ABL expression levels in hematopoietic precursor cells enable persistence of chronic myeloid leukemia under imatinib. Blood 2012; 119: 530–9

7. Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Bartley PA, et al.: Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR. Leukemia 2010; 24: 1719–24

8. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1029–35

9. Hehlmann R, Müller MC, Lauseker M, Hanfstein B, Fabarius A, Schreiber A, et al.: Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol 2014; 32: 415–23

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11. Cortes J, et al.: Final study results of the phase 3 Dasatinib versus Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) trial (DASISION, CA180–056). Blood 2014; 124: Abstract #152.

12. Saussele S, Richter J, Guilhot J, Müller M, Dietz C, Porkka K, et al.: First interim analysis of a Pan-European Stop trial using standardized molecular criteria: results of the EURO-SKI trial. Haematologica 2014; 99(suppl. 1): 792, Abstract LB2440.

13. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, et al.: Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 363: 2511–21

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17. Richter J, Söderlund S, Lübking A, Dreimane A, Lotfi K, Markevärn B, et al.: Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib: a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome? J Clin Oncol 2014; 32: 2821–3

18. Nicolini FE, Noël M-P, Escoffre M, Charbonnier A, Rea D, Dubruille V, et al.: Preliminary report of the STIM2 study: A multicenter stop Imatinib trial for chronic phase chronic myeloid leukemia de novo patients on Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2013; 122: Abstract 654.

19. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, Agape P, Nicolini FE, Varet B, et al.: Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped Imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol 2014; 32: 424–30

20. Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Yeung DT, et al.: Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 2013; 122: 515–22

21. Mahon F-X, Baccarani M, Mauro MJ, Hughes TP, Saglio G, Savona M, et al.: Treatment-free remission (TFR) following nilotinib (NIL) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTfreedom, ENESTop, ENESTgoal, and ENESTpath. J Clin Oncol 2014; 32(5s (suppl)): abstr TPS7124.