ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2016Diabetes mellitus: Von Genclustern, Antigomeren und fetaler Hirnprägung

MEDIZINREPORT

Diabetes mellitus: Von Genclustern, Antigomeren und fetaler Hirnprägung

Dtsch Arztebl 2016; 113(8): A-329 / B-277 / C-277

Reisdorf, Simone

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Unabhängig von allen Risikofaktoren wird der Startpunkt für den Typ-2-Diabetes wohl bereits im Mutterleib gesetzt. Primärprävention kann deshalb nicht früh genug beginnen.

Die intrauterine Hyperglykämie führt zu einem erhöhten Diabetesrisiko der Nachkommen – unabhängig von ihrer genetischen und epigenetischen Ausstattung. Foto: picture alliance
Die intrauterine Hyperglykämie führt zu einem erhöhten Diabetesrisiko der Nachkommen – unabhängig von ihrer genetischen und epigenetischen Ausstattung. Foto: picture alliance

Einzelne Genvariationen sind für die Voraussage des individuellen Diabetesrisikos nicht hilfreich, die Betrachtung ganzer Gencluster schon. Neben den codierenden Genen spielt die Epigenetik (Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen) eine wichtige Rolle. Und die erste Prägung zum Typ-2-Diabetes erfährt man wohl bereits durch Hyperglykämie im Mutterleib. Wie sich diese Erkenntnisse als Chancen für die Primärprävention nutzen lassen, wurde in einem von MSD und Berlin-Chemie unabhängig unterstützten Symposium auf dem Diabeteskongress in Berlin diskutiert.

„Die meisten diabetesassoziierten Genpolymorphismen betreffen nicht-codierende Gene“, betonte Prof. Dr. med. Hans-Ulrich Häring, Universitätsklinikum Tübingen. „Und die Variationen codierender Gene beeinflussen die Betazellfunktion, Insulinresistenz oder Adipositas längst nicht so stark wie früher vermutet. Selbst die Genveränderung mit dem wohl größten Einfluss erhöht das Diabetesrisiko gerade einmal auf das 1,4-fache.“ Damit zielte Häring auf den Einzelnukleotid-Polymorphismus rs7903146 am Gen für den Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2).

„Bei Trägern dieses Polymorphismus ist die Inkretinwirkung gehemmt, deshalb wird nach Nahrungsaufnahme zu wenig Insulin ausgeschüttet“, so Häring. Und auch die Diabetestherapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten schlage bei homozygoten Trägern weniger gut an (1). Bei etwa zehn bis zwölf Prozent aller Prädiabetiker liege diese Genvariante homozygot vor.

„Diese Genvariation befindet sich im Kontext anderer Variationen“, sagte der Tübinger Endokrinologe. Als Beispiel nannte er Polymorphismen am Neuron-derived orphan receptor 1 (NOR-1). Eine ungünstige Variante kommt bei etwa vier Prozent der Prädiabetiker vor. Trifft sie mit dem Polymorphismus von TCF7L2 zusammen, dann können beide in einen Crosstalk* treten und die Inkretinresistenz weiter verstärken. Umgekehrt gibt es aber auch eine Variante von NOR-1, die die TCF7L2-bedingte Inkretinresistenz weitgehend kompensiert, indem sie auf inkretinunabhängigem Wege für eine verstärkte Insulinsekretion sorgt (2).

Komplexe Genmuster

„Die inkretinabhängigen Effekte durch TCF7L2- und NOR-1-Variationen werden nur bei erhöhten Glukosespiegeln sichtbar“, führte Häring weiter aus (3). Das lasse den Umkehrschluss zu, dass niedrige Blutzuckerspiegel vor dem Circulus vitiosus von Inkretinresistenz und weiterem Blutzuckeranstieg schützen. So könnten Prädiabetiker mit hohen Glukosespiegeln und einer ungünstigen Kombination von TCF7L2- und NOR-1-Polymorphismen von einer frühen medikamentösen Blutzuckersenkung profitieren. „Durch Gabe etwa von SGLT-2-Inhibitoren oder Insulin wird ihre Inkretinsekretion wieder besser stimulierbar“, sagte Häring.

„Solche komplexeren Genmuster von Prädiabetikern können genutzt werden, um sie frühzeitig und maßgeschneidert zu behandeln“, fasste Häring zusammen. Die sehr kleinen Gruppen von Patienten mit mehreren jeweils gleichen Genvariationen könnten am besten in multizentrischen Projekten untersucht werden, betonte er und nannte das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung als ein Beispiel für die bundesweite Kooperation.

Prof. Dr. med. Markus Stoffel, Zürich, rückte die Epigenetik in den Fokus, insbesondere die nicht-codierenden Micro-RNAs (miRNAs oder miR): „Sie beeinflussen die Genexpression und damit den Phänotyp ganz entscheidend.“ Mehr als 500 miRNAs wurden bislang bei Mensch und Tier gefunden und in der Reihenfolge ihrer Sequenzierung durchnummeriert. Die meisten codierenden Gene werden laut Stoffel durch eine oder mehrere miRNAs gesteuert, andererseits kann eine miRNA für verschiedene Gene „zuständig“ sein. „miRNAs regulieren ganze Gen-Netzwerke“, so Stoffel. „In der Regel sorgen sie für eine Downregulation der Gene; sie verhindern die Translation der Messenger-RNA.“ Physiologisch ist dies ein sinnvoller Kontrollmechanismus. Bei nachteiliger genetischer Ausstattung oder starkem Umweltstress (wie etwa Fehlernährung) können miRNAs aber überaktiv werden und selbst Krankheitsursache sein.

miRNAs können mit Hilfe sogenannter Antagomire (synthetisch hergestellter, genau komplementärer Oligonukleotide) ausgeschaltet werden. Diese Methode kann einerseits in der Forschung genutzt werden. Andererseits bietet sich hier ein therapeutischer Ansatz: „Fehlerhafte miRNAs können in absehbarer Zukunft auch beim Menschen durch Antagomire ‚stillgelegt‘ werden“, ist Stoffel überzeugt. Eines von zahlreichen Beispielen für die pathologische Hochregulation von miRNAs findet sich bei adipösen Mäusen (und Menschen mit Fettleber): Bei ihnen sind miRNA 103 und 107 (miR-103/miR-107) hochreguliert, dies ist mit Hyperglykämie verbunden (4).

Caveolin-1 wirkt verstärkend

Stoffel präsentierte eigene präklinische Studien: „Als Zielstruktur von miR-103 fanden wir Caveolin-1.“ Caveoline sind Proteine in der Plasmamembran verschiedener Zelltypen, etwa der Adipozyten. Sie kommen nur in speziellen cholesterinreichen Membranabschnitten, den Caveolen, vor. Dort finden sich auch viele Insulinrezeptoren, und in der Tat wirkt Caveolin-1 verstärkend auf den Insulinsignalweg.

Wird nun bei Mäusen miR-103 überexprimiert, dann wird Caveolin-1 im Gegenzug inhibiert, wie Stoffel in einer noch unveröffentlichten Studie zeigen konnte. Bei Einsatz eines miR-103-Antagomirs dagegen steigt der Caveolin-1-Spiegel wieder an, die Insulinsensitivität der Tiere wird verbessert, ihr Blutzuckerspiegel normalisiert, sie haben kleinere, reifere Adipozyten und weniger Fettmasse. Dieses Prinzip funktioniert bei genetisch bedingt adipösen Mäusen und bei exzessiv überernährten Tieren gleichermaßen, was von klinischem Interesse sein dürfte: First-in-Man-Studien zu miR-103-Antagomiren sind bereits im Gange.

Um die Weichen von vornherein richtigzustellen, müsste die Primärprävention des Typ-2-Diabetes sogar schon vor der Geburt beginnen: „Bei mindestens 4,4 Prozent der Schwangeren in Deutschland tritt ein Gestationsdiabetes auf“, betonte Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, Tübingen. „Und schon die intrauterine Hyperglykämie führt zu einem erhöhten Diabetesrisiko der Nachkommen, unabhängig von ihrer genetischen und epigenetischen Ausstattung.“ Fritsche präsentierte dazu eine prospektive Studie aus Dänemark. Hier wurde die Glukosetoleranz junger Erwachsener untersucht, deren Mütter einen Typ-1-Diabetes, Gestationsdiabetes mellitus (GDM) oder zumindest ein hohes genetisches Risiko für Typ-2-Diabetes hatten. Eine vierte Gruppe mit metabolisch unauffälligen Schwangeren diente zur Kontrolle.

1 066 Schwangerschaften wurden erfasst. 597 Nachkommen konnten im Alter von 18 bis 27 Jahren nochmals kontaktiert und mit einem oralen Glukosetoleranztest (oGTT) untersucht werden. „21 Prozent derjenigen, die einem erhöhten genetischen Risiko und einer intrauterinen Hyperglykämie zugleich ausgesetzt waren, zeigten als Erwachsene eine gestörte Glukosetoleranz“, so Fritsche. „Zudem hatten zwölf Prozent derjenigen nur mit hohem genetischem Risiko sowie elf Prozent derjenigen ohne genetische Prädisposition, aber mit intrauteriner Hyperglykämie durch mütterlichen Typ-1-Diabetes, und schließlich nur vier Prozent der Nachkommen der Kontrollgruppe zu hohe Blutzuckerwerte“ (5).

Ob die Prägung des Gehirns durch Hyperglykämie tatsächlich schon im Mutterleib beginnt, untersuchten Fritsche und Kollegen mit Hilfe der fetalen Magnetenzephalographie. Damit werden die vom Feten erzeugten magnetischen Felder im Hirn nichtinvasiv und ohne Strahlenbelastung erfasst; gemessen wird in Ruhe und nach einem akustischen Reiz. Fritsche ermittelte jeweils die Latenzzeit bis zur Reaktion des Fetus auf die Geräusche. Die Messungen erfolgten vor, während und nach einem oGTT in der Spätschwangerschaft. In einer Studie zeigte sich, dass Kinder insulinsensitiver Schwangerer unter Glukosebelastung im oGTT schneller reagierten als zuvor – und deutlich schneller als die Kinder insulinresistenter Frauen (6).

Gehirnreaktion im Fokus

An einer weiteren, noch nicht publizierten Studie nahmen Frauen mit und ohne manifestem Gestationsdiabetes teil. Hier war der Unterschied unter Glukosebelastung sogar noch deutlicher, es gab einen Abfall der Latenzzeit bei den Kindern der Stoffwechselgesunden versus einen Anstieg bei den Kindern der GDM-Mütter. Fritsche erläuterte: „Während Kinder stoffwechselgesunder Mütter nach Nahrungsaufnahme eine physiologische Insulinmenge ausschütten, die ihre Gehirnreaktion verbessert, ist die postprandiale Reaktion des Gehirns bei Kindern diabetischer Mütter vermindert. Dies könnte darauf hindeuten, dass hier eine verminderte postprandiale Wirkung des Insulins auf das fetale Gehirn vorliegt, also eine frühe Insulinresistenz.“

Das hat langfristige Folgen: „Während Hyperinsulinämie und Insulinresistenz im fetalen Körper bekanntermaßen zu Makrosomie führen, gehen wir davon aus, dass die Insulinresistenz im fetalen Hirn Folgeerkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes im späteren Leben der Kinder begünstigt“, so Fritsche. „Unabhängig von allen anderen Risikofaktoren wird der Startpunkt für den Typ-2-Diabetes wohl bereits im Mutterleib gesetzt.“ Umso wichtiger sei die Prävention und konsequente Therapie des Gestationsdiabetes, aber auch die engmaschige Betreuung schwangerer Typ-1-Diabetikerinnen.

Simone Reisdorf

*Crosstalk = Interaktion zwischen verschiedenen Transkriptionsfaktoren

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0816
oder über QR-Code.

1.
Zimdahl H, et al.: Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetologia 2014; 57: 1869–75 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Weyrich P, et al.: Common polymorphisms within the NR4A3 locus, encoding the orphan nuclear receptor Nor-1, are associated with enhanced β-cell function in non-diabetic subjects BMC Med Genet 2009; 10: 77 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Ordelheide AM, et al.: Nor-1, a novel in-
cretin-responsive regulator of insulin genes and insulin secretion. Mol Metab 2013; 2: 243–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Trajkovski M, et al.: MicroRNAs 103 and 107 regulate insulin sensitivity. Nature 2011; 474: 649–53 CrossRef MEDLINE
5.
Clausen TD, et al.: High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008; 31: 340–6 CrossRef MEDLINE
6.
Linder K, et al.: Maternal insulin sensitivity is associated with oral glucose-induced changes in fetal brain activity. Diabetologia 2014; 57: 1192–8 CrossRef MEDLINE
1.Zimdahl H, et al.: Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetologia 2014; 57: 1869–75 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Weyrich P, et al.: Common polymorphisms within the NR4A3 locus, encoding the orphan nuclear receptor Nor-1, are associated with enhanced β-cell function in non-diabetic subjects BMC Med Genet 2009; 10: 77 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Ordelheide AM, et al.: Nor-1, a novel in-
cretin-responsive regulator of insulin genes and insulin secretion. Mol Metab 2013; 2: 243–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Trajkovski M, et al.: MicroRNAs 103 and 107 regulate insulin sensitivity. Nature 2011; 474: 649–53 CrossRef MEDLINE
5.Clausen TD, et al.: High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008; 31: 340–6 CrossRef MEDLINE
6.Linder K, et al.: Maternal insulin sensitivity is associated with oral glucose-induced changes in fetal brain activity. Diabetologia 2014; 57: 1192–8 CrossRef MEDLINE

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