ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2016Präklinische Sicherheit von Arzneimitteln: Weniger Studien und Versuchstiere

MEDIZINREPORT

Präklinische Sicherheit von Arzneimitteln: Weniger Studien und Versuchstiere

Dtsch Arztebl 2016; 113(8): A-331 / B-279 / C-279

Bode, Gerd; Olejniczak, Klaus

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Ein verändertes Vorgehen bei Kanzerogenitätsstudien in vitro und in vivo könnte zu einer deutlichen Reduktion der Studien führen und einen wichtigen Beitrag für den Tierschutz leisten.

86 Prozent der im pharmazeutischen Bereich durchgeführten Tierversuche betreffen die Überprüfung von Arzneimitteln auf ihre Unbedenklichkeit, Qualität und Wirksamkeit. Ihre ethische Vertretbarkeit ist umstritten. Foto: iStock Photo
86 Prozent der im pharmazeutischen Bereich durchgeführten Tierversuche betreffen die Überprüfung von Arzneimitteln auf ihre Unbedenklichkeit, Qualität und Wirksamkeit. Ihre ethische Vertretbarkeit ist umstritten. Foto: iStock Photo

Zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln sind Untersuchungen an Zellen, Tieren und Menschen erforderlich. Manche Risiken können am Menschen nicht geprüft werden, so zum Beispiel die Testung auf ein karzinogenes Potenzial. Hierfür fordert der Gesetzgeber im Arzneimittelgesetz (AMG) zwei Langzeitstudien an Nagern, meist an Ratten und Mäusen. Solche Kanzerogenitätsstudien werden gefordert, wenn folgende Kriterien vorliegen:

  • Nicht eindeutig interpretierbare Ergebnisse aus Studien auf genotoxische Eigenschaften.
  • Präneoplastische Befunde aus toxikologischen Studien nach wiederholter Verabreichung.
  • Patienten werden intermittierend (zum Beispiel Stoffe gegen saisonal auftretende Allergien) oder gesamt über sechs Monate behandelt.

Demgegenüber müssen eindeutig genotoxisch wirkende Arzneimittel, die häufig in der Onkologie eingesetzt werden, nicht durch einen Tierversuch bestätigt werden.

Design aus vier Gruppen

Studien auf potenzielle kanzerogene Eigenschaften eines Stoffes erfordern einen hohen Einsatz von Versuchstieren. Das Design dieser Nager-Langzeitstudien besteht aus vier Gruppen: eine Kontrollgruppe und drei Dosisgruppen mit 50 Tieren pro Geschlecht. Zusätzlich werden Tiere für die Dosisfindungsstudie sowie Satellitengruppen für die Toxikokinetik benötigt, sodass > 500 Versuchstiere pro Studie erforderlich sind.

Die niedrige Dosis ist mit der pharmakologischen Dosis vergleichbar, die hohe zeigt eine minimale Toxizität oder entspricht dem mehr als 25-Fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis/Exposition beim Menschen. Unter diesen Bedingungen treten häufig in der späten Phase dieser Studien (zum Beispiel Monat 14–24) Tumoren auf, denn dann kombinieren sich die schwachen Effekte des Pharmakons mit den Reduktionen unseres Repairsystems (Teil des Immunsystems), das im höheren Alter oft beobachtet wird: Die Makrophagentätigkeit, die spontan auftretende mutierte Zellen eliminiert, wird schwächer. Der zeitliche Aufwand von bis zu vier Jahren inklusive Auswertung und der finanzielle Aufwand von 1,5 bis 2 Millionen Euro solcher Studien ist enorm hoch.

Extrapolation auf den Menschen

Wenn in diesen Dosisgruppen eine höhere Tumorinzidenz auftritt oder eine kürzere Latenzzeit für den Nachweis solcher Tumoren festzustellen ist, dann spricht dies für ein karzinogenes Potenzial der Entwicklungssubstanzen, aber zunächst nur für ein karzinogenes Potenzial im Nagerversuch. Diese Resultate müssen dann auf den Menschen extrapoliert und in einer Nutzen-Risiko-Analyse genau bewertet werden. Häufig treten Tumore nämlich nur unter hohen Expositionen auf, die für die klinische Anwendung nicht relevant sind. Auch gibt es speziesspezifische Reaktionen (zum Beispiel Peroxisomenproliferationen), die zu Neoplasien in der Leber führen – aber nur in der Nagerleber, beim Menschen sind solche Reaktionen nicht bekannt.

Die Experten in den International Conferences on Harmonization (ICH) haben nun prädiktivere Modelle vorgeschlagen, die die oft schwierige Evaluierung erleichtern. Immer häufiger werden statt zwei Langzeitstudien nur eine Zweijahresstudie an der Ratte durchgeführt, die dann mit einer Sechsmonatsstudie mit einer transgenen Maus kombiniert wird. Diese transgenen Mäuse sind deshalb empfindlicher gegenüber einem tumorigenen Potenzial, weil bei ihnen entweder die Onkogene aktiviert sind (TgrasH2) oder ein Allel im p53-Gen reduziert ist und damit die Wächterfunktion für das Genom schwächer wird.

In der Praxis nutzte die pharmazeutische Industrie die Alternative des transgenen Modells nur eingeschränkt. Von 144 im zentralen Verfahren zugelassenen Arzneimitteln in den Jahren 1995–2009 wurden lediglich acht in den transgenen Modellen getestet. Bemerkenswert ist weiterhin, dass 65 Prozent der Studien in einer oder in beiden geprüften Spezies positive kanzerogene Effekte zeigte.

Die Bewertung der Resultate in den „European Public Assessment Reports (EPARs)“ und somit auch in der deutschen Fachinformation hinsichtlich kanzerogener Effekte beim Menschen führt oft zu unbefriedigenden Aussagen wie zum Beispiel: „Die Ergebnisse sind für den Menschen nicht relevant, nicht bekannt oder nicht übertragbar. Die Effekte treten nur bei hoher Dosierung/Exposition auf.“ (1)

Regulatorische Akzeptanz

Zur Zeit laufen internationale prospektive Untersuchungen zu weiteren alternativen Ansätzen zu den klassischen Tierversuchen: Danach könnte auf Kanzerogenitätsstudien über zwei Jahre an Ratten verzichtet werden, wenn das zu prüfende Pharmakon folgende Eigenschaften aufweist:

  • Eindeutig negative Ergebnisse in den Standarduntersuchungen auf genotoxische Effekte,
  • keine hormonellen Effekte,
  • keine präneoplastischen Effekte aus sechs bis zwölf Monatsstudien an Ratten.

In den aktuellen Analysen geben pharmazeutische Unternehmen und Behörden Prognosen zum Endergebnis laufender Langzeit-Nager-Studien ab. Sollten sich diese verifizieren, ist damit zu rechnen, dass regulatorische Behörden auf Langzeitstudien mit Nagern verzichten werden. Eine solche regulatorische Akzeptanz könnte nach einer vorläufigen Einschätzung zu einer Reduzierung von 40 Prozent der Studien führen. Ein enormer Beitrag für den Tierschutz wäre damit erreicht. Eine finale Entscheidung wird für 2017 erwartet (24).

Dr. med. Gerd Bode
Prof. Dr. Klaus Olejniczak

Beide Autoren sind Ex-EU Topic Leader für die International Conferences on Harmonization

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0816
oder über QR-Code.

1.
Friedrich A, Olejniczak K: Evaluation of carcinogenicity studies of medicinal products for human use authorised via the centralised procedure (1995–2009). Regul Toxicol Pharmacol 2011; 60: 225–48 CrossRef MEDLINE
2.
Sistare FD, et al.: An analysis of pharmaceutical experience with decades of rat carcinogenicity testing: support for a proposal to modify current regulatory guidelines. Toxicol Pathol 2011; 39: 716–44 CrossRef MEDLINE
3.
ICH guideline S1
4.
Regulatory notice on changes to core guideline on rodent carcinogenicity testing of pharmaceuticals (November 2012), www.ich.org
5.
Doktorova TY, et.al.: Opportunities for an alternative integrating testing strategy for carcinogen hazard assessment? Crit Rev Toxicol 2012; 42: 91–106 CrossRef MEDLINE
1.Friedrich A, Olejniczak K: Evaluation of carcinogenicity studies of medicinal products for human use authorised via the centralised procedure (1995–2009). Regul Toxicol Pharmacol 2011; 60: 225–48 CrossRef MEDLINE
2.Sistare FD, et al.: An analysis of pharmaceutical experience with decades of rat carcinogenicity testing: support for a proposal to modify current regulatory guidelines. Toxicol Pathol 2011; 39: 716–44 CrossRef MEDLINE
3.ICH guideline S1
4.Regulatory notice on changes to core guideline on rodent carcinogenicity testing of pharmaceuticals (November 2012), www.ich.org
5.Doktorova TY, et.al.: Opportunities for an alternative integrating testing strategy for carcinogen hazard assessment? Crit Rev Toxicol 2012; 42: 91–106 CrossRef MEDLINE

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