ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2016Klinische Wirksamkeit von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen

MEDIZIN: Originalarbeit

Klinische Wirksamkeit von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen

Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien

The clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines—a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Dtsch Arztebl Int 2016; 113(9): 139-46; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0139

Ewald, Hannah; Briel, Matthias; Vuichard, Danielle; Kreutle, Veronika; Zhydkov, Andriy; Gloy, Viktoria

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Hintergrund: Streptococcus pneumoniae ist jährlich für rund 1,6 Millionen Todesfälle weltweit verantwortlich. Derzeit gibt es keine systematische Übersichtsarbeit zu Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen (PCV), in der die Wirksamkeit in Bezug auf die Reduktion von Infektionskrankheiten und der Gesamtsterblichkeit in verschiedenen Populationen und Settings beurteilt wird.

Methoden: Im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche wurden MEDLINE und Embase nach geeigneten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) durchsucht. Zwei Autoren überprüften unabhängig voneinander 9 498 Titel/Abstracts und 430 Volltexte auf relevante Studien. Die Ergebnisse der Metaanalyse wurden als relative Risiken (RR) mit Random-Effects-Modellen, und bei Ereignisraten unter 1 % als Peto‘s Odds Ratios (OR) dargestellt.

Ergebnisse: Es konnten 21 RCT mit 361 612 Personen eingeschlossen werden. PCV reduzierten das Risiko für invasive Pneumokokken-Erkrankungen (OR: 0,43; 95-%-Konfidenzintervall [0,36; 0,51]), akute Otitis media (RR: 0,93 [0,86; 1,00]), Pneumokokken-spezifische akute Otitis media (RR: 0,57 [0,39; 0,83]), Pneumonie (RR: 0,93 [0,89; 0,97]) und Pneumokokken-spezifische Pneumonie (RR: 0,78 [0,62; 0,97]). Es zeigte sich kein signifikanter Effekt von PCV auf die Gesamtsterblichkeit (RR: 0,95 [0,88; 1,03]) oder auf rezidivierende akute Otitis media (RR: 0,87 [0,72; 1,05]).

Schlussfolgerung: Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe sind mit großen Risikoreduktionen für Pneumokokken-spezifische Infektionskrankheiten, kleineren Risikoreduktionen für Infektionskrankheiten jedweder Ursache und keinem signifikanten Effekt auf die Gesamtsterblichkeit assoziiert.

LNSLNS

Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) sind weltweit einer der wichtigsten Erreger. Pneumokokken-Infektionen sind im erheblichen Maße für Morbidität und Mortalität (1) verantwortlich. Die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) schätzt, dass Pneumokokken weltweit mit jährlich 1,6 Millionen Todesfällen im Zusammenhang stehen, die meisten davon in Ländern mit niedrigem Einkommen (1, 2). Kinder unter 2 Jahren, ältere und immungeschwächte Menschen haben das höchste Erkrankungsrisiko (13).

Es gibt mindestens 90 verschiedene Pneumokokken-Serotypen, die meisten Krankheiten werden durch weniger als 30 davon verursacht (4). Die ersten Pneumokokken-Impfstoffe enthielten Kapselpolysaccharide (PPV) derjenigen Serotypen, welche die meisten Krankheiten verursachten. Da PPV keine ausreichende Immunantwort bei Kleinkindern induziert, wurden Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (PCV) durch die Verknüpfung von Pneumokokken-Kapselpolysaccharid-Material an Trägerproteine (5) entwickelt. Das erste PCV enthielt 7 Serotypen (PCV7), die für 65–80 % schwerer Pneumokokken-Erkrankungen in Industrieländern verantwortlich waren (4).

Mehrere systematische Übersichtsarbeiten (613) evaluierten bereits PCV in der Prävention von Infektionskrankheiten, aber nur wenige führten eine Metaanalyse durch (6, 7). Eine kürzlich erschienene Übersichtsarbeit (10) berichtete ausschließlich über die Prävention der Otitis media bei Patienten, die jünger als 12 Jahre waren. Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe wurden bereits umfassend untersucht (1417) und von der WHO als sicher erklärt (18). Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zur Untersuchung der Effektivität von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen in einem breiten Patientenspektrum hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte fehlt derzeit.

Wir führten eine solche umfassende systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse zu Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen durch. Wir quantifizierten die Effekte in jeder Population, unabhängig von Alter oder Gesundheitszustand, im Vergleich zu Placebo, keine Impfung oder anderen Nicht-Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen hinsichtlich Gesamtsterblichkeit, Pneumokokken- und Impfstoff-spezifischer Infektionskrankheiten, sowie Infektionskrankheiten jedweder Ursache.

Methoden

Ein Protokoll wurde beim „Centre for Reviews and Dissemination“ registriert (CRD42014009005) (19).

Einschlusskriterien und Endpunkte

In der Datenerhebung wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCT) berücksichtigt, in denen Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe allein oder in Kombination mit anderen Impfstoffen gegeben wurden, verglichen mit Placebo, keiner Intervention oder anderen, Nicht-Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen, in jedweder Population unabhängig von Alter oder Gesundheitszustand. Mindestens ein primärer Endpunkt (Gesamtsterblichkeit, Pneumonie, akute Otitis media [AOM], invasive Pneumokokken-Erkrankungen [IPD]) oder sekundärer Endpunkt (wie primäre Endpunkte, aber durch Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische Serotypen verursacht) musste berichtet sein.

Suchmethoden

Es wurde eine systematische Suche in MEDLINE und Embase durchgeführt. Der Zeitraum umfasste Publikationen von Einführung der Datenbank (1946 bei MEDLINE, 1947 bei Embase) bis Oktober 2014. Gesucht wurde nach relevanten randomisierten kontrollierten Studien unabhängig von Sprache und Veröffentlichungsstatus. Die Suchstrategie (eSupplement 1) wurde in Zusammenarbeit mit einer Forschungsbibliothekarin entwickelt.

Darüber hinaus wurde in Referenzlisten eingeschlossener randomisierter kontrollierter Studien nach potenziell relevanten Referenzen gesucht, sowie in bereits identifizierten systematischen Übersichtsarbeiten. Die Autoren kontaktierten Experten auf dem Gebiet, und durchsuchten die Studienregistrierungsplattform der WHO (http://apps.who.int/trialsearch/) nach laufenden oder unveröffentlichten passenden Studien.

Studienauswahl und Datenextraktion

Jeweils zwei Autoren (HE, VG, DV, VK, AZ) prüften unabhängig voneinander Titel und Zusammenfassungen der gefundenen Referenzen, um potenziell relevante Publikationen zu identifizieren. Wenn einer der Autoren eine Publikation als potenziell relevant beurteilte, wurden Volltext-Artikel weitergehend analysiert, die von zwei Autoren (HE, VG) unabhängig bewertet wurden.

Wir extrahierten bevorzugt Ergebnisdaten, die auf klinischen Diagnosen beruhten. Es wurden Daten bevorzugt, die sich auf die Zahl der erkrankten Patienten und nicht auf die Anzahl der Krankheitsepisoden bezogen, und auf Basis des „intention-to-treat“-Prinzips berichtet wurden. Studien, die ausschließlich akute Otitis media als Anzahl der Krankheitsepisoden berichteten, wurden ausgeschlossen. Bei invasiven Pneumokokken-Erkrankungen wurde davon ausgegangen, dass die Anzahl der Krankheitsepisoden der Anzahl von Patienten mit invasiven Pneumokokken-Erkrankungen entspricht. Eine Autorin (HE) extrahierte Daten unter Verwendung eines pilotgeprüften Datenabstraktionsblattes und bewertete das Risiko für Bias (20). Eine zweite Autorin überprüfte dies (VG). Meinungsverschiedenheiten wurden im Konsens oder durch einen dritten Autor (MB) gelöst.

Datensynthese und Datenanalyse

Die Berechnung der relativen Risiken (RR) wurde unter Hinzunahme der entsprechenden 95-%-Konfidenzintervalle (95-%-KI) vorgenommen. Es wurde ein Random-Effects-Modell verwendet, um klinische Heterogenität zu berücksichtigen (21). Für Endpunkte mit Ereignisraten von unter 1 % berechneten wir Peto’s Odds Ratios (OR), die in solchen Fällen besser geeignet sind (20). Die relativen Effektschätzer in Verbindung mit den zugrundeliegenden Risiken der verschiedenen Settings erlauben Klinikern den entsprechenden absoluten Effekt einer Anwendung zu berechnen. Wir präsentieren in der Diskussion ein Beispiel für die Berechnung der „number-needed-to-treat“ (20).

Die Fragestellung der Studie war relativ umfänglich angelegt. Ziel war es, dem Leser einen umfassenden Überblick über das Thema zu geben. Daher beurteilten wir Studienheterogenität durch gründliche visuelle Inspektion der „Forest Plots“ und dem Grad der Inkonsistenz (I2) (20). Im Falle von mittlerer oder hoher Inkonsistenz (I2 ≥ 30 %) führten wir Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen durch, um entsprechende Erklärungen zu finden und gegebenenfalls die Ergebnisse stratifiziert zu präsentieren (20).

Untersucht wurde eine mögliche Publikationsbias mit Hilfe des „Funnel Plots“. Diese Berechnungen wurden durchgeführt, insofern zu einem Endpunkt mindestens zehn randomisierte kontrollierte Studien vorhanden waren (22). Alle statistischen Analysen wurden in Stata 13.1 durchgeführt.

Ergebnisse

Wir prüften 9 498 Titel und Abstracts, bewerteten 430 Volltexte und schlossen 21 randomisierte kontrollierte Studien ein (eGrafik 1). Eine Liste aller eingeschlossenen Studien mit Referenzen befindet sich in eSupplement 2.

Studienauswahlprozess
Studienauswahlprozess
eGrafik 1
Studienauswahlprozess

Allgemeine Studienmerkmale

Patienten wurden im Zeitraum 1995 bis 2008 rekrutiert, die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 0,5–4 Jahre (eTabelle 1). Die 21 berücksichtigten randomisierten kontrollierten Studien teilten sich wie folgt auf:

Studiencharakteristika
Studiencharakteristika
eTabelle 1
Studiencharakteristika
  • 12 randomisierte kontrollierte Studien untersuchten die Daten von Kindern, die jünger als 2 Jahre waren
  • 2 Studien beinhalteten die Daten von Kindern im Alter von 2 bis 15-Jährigen
  • 2 weitere Studien untersuchten die Krankheitsdaten von 16- bis 59-Jährigen
  • 5 Studien wurden an einer Population von über 60-Jährigen durchgeführt.

Die Kinder waren immunkompetent (7 randomisierte kontrollierte Studien [RCT]), aus der allgemeinen Bevölkerung ohne weitere Angaben zum Immunstatus (6 RCT), oder immungeschwächt (1 RCT). Die teilnehmenden 16- bis 59-Jährigen waren immungeschwächt (2 RCT); die über 60-Jährigen waren immunkompetent oder von unklarem Immunstatus (2 RCT). PCV7 wurde in elf Studien, PCV10 und PCV13 in drei Studien, PCV9 und PCV11 in zwei Studien untersucht. Die Kinder, die jünger als 2 Jahre waren, erhielten mindestens drei Impfdosen, sowie Booster (10 RCT). Ein oder 2 Impfdosen wurden in acht Studien gegeben, einschließlich der sieben Studien, die als Studiengruppe Erwachsene berücksichtigt. Drei Studien verwendeten unterschiedliche Dosen in Abhängigkeit vom Alter bei Studienbeginn. In vier Studien wurde PPV23 als Booster zu PCV7 gegeben. Die Kontrollgruppen erhielten Placebo oder keinen Impfstoff (8 RCT), Hepatitis-A- oder -B-Impfstoff (6 RCT), Meningokokken-Impfstoff (2 RCT), oder PPV23 (5 RCT). Einzelheiten zu Setting, Einschlusskriterien, kombiniert verabreichten Impfstoffen und Endpunktdefinitionen der eingeschlossenen Studien befinden sich im eSupplement 3.

Risko für Bias-Beurteilung

Die Generierung der Randomisierungssequenz war adäquat in 13/21 Studien (eGrafik 2). Eine adäquat verdeckte Gruppenzuteilung („allocation concealment“) wurde in 11/21 Studien berichtet. Studienteilnehmer und Studienpersonal waren in 15/21 Studien verblindet, die Endpunkterheber waren in 12/21 Studien verblindet. Eine Unvollständigkeit von Endpunktdaten wurde in 12/21 Studien adäquat adressiert. Wir fanden Evidenz für selektives Berichten von Endpunkten in 2/21 Studien. Drei Studien wurden vorzeitig abgebrochen (2325); Black et al. (23) war die einzige Studie, die aufgrund des vorzeitig gefundenen Nutzens beendet wurde, so dass wir sie mit einem hohen Risiko für die Überschätzung der Effekte beurteilten (26).

Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie
Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie
eGrafik 2
Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie

Wir fanden keine Evidenz für Publikationsbias bei Gesamtsterblichkeit; die Bewertung anderer Endpunkte war wegen der geringen Studienanzahl nicht sinnvoll (eSupplement 3).

Endpunkte

Wir fanden keinen statistisch signifikanten Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf die Gesamtsterblichkeit (Relatives Risiko [RR]: 0,95; 95-%-KI [0,88; 1,03]; p=0,2; I2: 8 %; 19 Studien gepoolt) (Grafik 1).

Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit
Grafik 1
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit

In einer Sensitivitätsanalyse blieben die Ergebnisse nach Ausschluss von Studien, in denen PPV23 verabreicht wurde (2731), ähnlich (RR: 0,95; 95-%-KI [0,87; 1,04]; I2: 18 %). In unter- beziehungsweise über-60-Jährigen (2833) betrug das RR 0,91 (95-%-KI [0,82; 1,00]) beziehungsweise RR 1,0 (95-%-KI [0,95; 1,05]) (p = 0,086 für Interaktion).

Die Gabe des Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs verringerte das Risiko für invasive Pneumokokken-Erkrankungen (OR: 0,43; 95-%-KI [0,36; 0,51]; p < 0,001; I2 = 74 %; 9 Studien gepoolt) (Grafik 2). Das Risiko für Impfstoff-spezifische invasive Pneumokoken-Erkrankungen wurde ebenfalls reduziert (OR: 0,27; 95-%-KI: [0,22; 0,34]; p < 0,001; 10 Studien gepoolt; I2 = 58 %) (eSupplement 5).

Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen
Grafik 2
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen

In Sensitivitätsanalysen zu invasiven Pneumokokken-Erkrankungen wurde eine Studie ausgeschlossen, die nicht erste Episoden, sondern alle Krankheitsepisoden berichtete (34). Dies führte zu einer ähnlichen Risikoreduktion mit niedrigerer Heterogenität (OR: 0,46; 95-%-KI [0,38; 0,55]; I= 51 %). Nach weiterem Ausschluss der Studie, die wegen frühzeitig gefundenem Nutzen abgebrochen wurde und daher gegebenenfalls den Effekt überschätzte (35), wurde kein Hinweis mehr auf Heterogenität gefunden (OR: 0,52; 95-%-KI [0,43; 0,64]; I2 = 0 %).

Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe reduzierten das Risiko für Pneumonie jedweder Ursache (RR: 0,93; 95-%-KI [0,88; 0,97]; p = 0,002; I2 = 50 %; sieben Studien gepoolt) (Grafik 3). Eine randomisierte kontrollierte Studie berichtete über Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische Pneumonien und zeigte ein reduziertes Risiko durch Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (RR: 0,78; 95-%-KI [0,62; 0,97] beziehungsweise RR: 0,63; 95-%-KI [0,47; 0,85].

Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie
Grafik 3
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie

In einer Sensitivitätsanalyse wurde die Studie ausgeschlossen, die aufgrund des frühzeitig gefundenen Nutzens abgebrochen wurde (35). Dies erklärte die entdeckte Heterogenität nicht (I2 = 58 %). Die visuelle Prüfung der Forest-Plots ließ vermuten, dass die randomisierte kontrollierte Studie von Klugman et al. (36) wesentlich zur Heterogenität beitrug. Ihr Ausschluss erklärte die gefundene Heterogenität, ohne dass sich der Effekt nennenswert änderte (RR: 0,95; 95-%-KI [0,92; 0,97]; I2 = 0 %).

Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe reduzierten das Risiko für akute Otitis media jedweder Ursache (RR: 0,93; 95-%-KI [0,86; 1,00]; p = 0,038; I2 = 28 %; drei Studien gepoolt). Zwei Studien berichteten über Pneumokokken-spezifische akute Otitis media (RR: 0,57; 95-%-KI [0,39–0,83]; p = 0,003; I2 = 11 %). Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe verringerten das Risiko für die Impfstoff-spezifische akute Otitis media signifikant (RR: 0,51; 95-%-KI [0,43–0,60]; p < 0,001; I2 = 0 %; fünf gepoolte Studien) (eSupplement 5). Über rezidivierende akute Otitis media jedweder Ursache wurde in zwei Studien berichtet (RR: 0,87; 95-%-KI [0,72–1,05]; p = 0,135; I2 = 7 %).

Diskussion

Diese systematische Übersichtsarbeit zeigte, dass Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe das Risiko für folgende Erkrankungen reduzierte:

  • invasive Pneumokokken-Erkrankungen
  • Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankungen
  • akute Otitis media jedweder Ursache
  • Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische akute Otitis media
  • Pneumokokken- und Impfstoff-spezifische Pneumonie.
  • Pneumonie jedweder Ursache

Es fanden sich große Effekte auf die Impfstoff-spezifischen Endpunkte, während die Effekte auf Infektionskrankheiten jedweder Ursache kleiner waren. Es konnte kein signifikanter Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf die Gesamtsterblichkeit oder rezidivierende akute Otitis media festgestellt werden, obwohl es einen Trend zur Risikoreduktion für beide Endpunkte gab. Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse ließ vermuten, dass der Trend zu einer Senkung der Sterblichkeit auf die unter 60-Jährigen limitiert war. Mehr Daten sind notwendig, um diese Trends zu bestätigen.

Die Inzidenz von Pneumokokken-Erkrankungen variiert stark je nach Studien-Setting und Population, zum Beispiel für ambulant erworbene Pneumonien in Europa zwischen 1,6 und 11,6 pro 1 000 oder für invasive Pneumokokken-Erkrankungen zwischen 11 und 27 pro 100 000 (18, 37). In Anwendung der relativen Effektschätzer ergab sich eine „number-needed-to-treat“ (NNT) für Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe von 2 857, um eine Pneumonie zu verhindern (angenäherte jährliche Inzidenz in Deutschland von 0,5 % [38]), eine NNT von 175 439 Kindern um einen Fall von invasiver Pneumokokken-Erkrankungen zu verhindern (angenäherte Inzidenz von invasiven Pneumokokken-Erkrankungen bei Kindern in Deutschland im Jahr 2010 von 0,01 % [39, 40]) oder eine NNT von 79 für akute Otitis media (angenäherte jährliche Inzidenz von 18 % für Kinder, die unter 5 Jahre sind [e1]).

Stärken und Limitationen der Arbeit

Diese systematische Übersichtsarbeit behandelte umfassend alle Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe in sämtlichen Populationen und Settings und hatte das Ziel, alle relevanten randomisierten kontrollierten Studien zu identifizieren. Die derzeit verfügbare Evidenz wurde quantitativ in Metaanalysen zu patientenrelevanten Endpunkten zusammengefasst. Wir entschieden uns für einen breiten Ansatz, um den Lesern einen informativen Überblick über die verfügbaren Daten zu geben. Die inhärente klinische Heterogenität (verschiedene Valenzen der Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe, Populationen, Settings) wurde sorgfältig in stratifizierten Analysen berücksichtigt. Untersucht wurde die statistische Heterogenität in allen Metaanalysen; wenn Heterogenität festgestellt wurde, wurde versucht, dafür empirisch eine Erklärung zu finden. In den meisten der Metaanalysen fand sich trotz breiter Einschlusskriterien wenig oder keine Heterogenität. Allerdings entdeckten wir beträchtliche Heterogenität in Metaanalysen für invasive Pneumokokken-Erkrankungen, Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankungen und Pneumonie jedweder Ursache. Die Heterogenität der Metaanalysen für invasive Pneumokokken-Erkrankungen und Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankungen konnte durch den Ausschluss von zwei Studien erklärt werden; eine, bei der die Zahl der ersten Episoden über die Anzahl der Gesamtepisoden angenähert wurde (34) und eine, die wegen frühzeitig gefundenen Nutzens abgebrochen wurde (35) und dadurch wahrscheinlich den Effekt überschätze (26). Die in der Metaanalyse zu Pneumonie jedweder Ursache entdeckte Heterogenität konnte jedoch nicht in einer solchen Sensitivitätsanalyse erklärt werden. In einer weiteren explorativen Analyse waren wir jedoch in der Lage die randomisierte kontrollierte Studie von Klugman et al. als Quelle der Heterogenität zu identifizieren. Wir fanden kein spezielles Merkmal, durch das sich die Studie von Klugman et al. von den anderen randomisierten kontrollierten Studien unterschied. Die Effektschätzer dieser Metaanalysen bleiben glaubwürdig, da wir die Ursachen der Heterogenität identifizieren konnten und sich die Ergebnisse durch einen Ausschluss der entsprechenden Studien in Sensitivitätsanalysen kaum veränderten. Die detaillierten Studiencharakteristika in eTabelle 1 zusammen mit der methodischen Qualitätsbewertung und den Forest-Plots ermöglichen es den Lesern, nachzuvollziehen, welche Valenz der Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe, der Population und des Settings zu den jeweiligen Metaanalysen beigetragen haben.

Insgesamt waren die Risiken für Selektions-, Performance- und Detektions-Bias in den eingeschlossenen Studien niedrig beziehungsweise unklar. Es gab einige Hinweise für Performance-, Attrition- und Reporting-Bias, aber die Ergebnisse blieben in Sensitivitätsanalysen robust (Daten nicht gezeigt). Wir fanden keine Evidenz für Publikationsbias hinsichtlich Gesamtsterblichkeit; jedoch kann eine Publikationsbias nicht sicher ausgeschlossen werden, da es für die meisten Endpunkte zu wenige Studien gab, um Funnel-Plot-Analysen sinnvoll durchzuführen.

Herdeneffekt und Serotyp-Replacement könnten die Ergebnisse beeinflusst haben. Der Herdeneffekt verringert das Risiko einer Infektion sowohl in geimpften als auch in ungeimpften Patienten durch verminderte Übertragungsraten und verminderte Ansiedelung im Nasopharynx mit Impfstoff-spezifischen Pneumokokken (e2). Dies führt zu kleineren Effekten beim Vergleich von Interventions- und Kontrollgruppen, weil Kontrollgruppenpatienten durch eine indirekte Schutzwirkung auch von der Impfung profitieren. In der Übersichtsarbeit fanden wir jedoch große Effekte von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf Impfstoff-spezifische Endpunkte. Nach der Unterdrückung Impfstoff-spezifischer Serotypen kann die Prävalenz von Pneumokokken-Serotypen, die nicht im Impfstoff enthalten sind, und anderen, Nicht-Pneumokokken-Erregern, durch Serotyp-Replacement zunehmen (e2). Dies kann zu geringeren Effekten in Endpunkten führen, die unabhängig von den Impfstoff-spezifischen Pneumokokken sind. In der Tat fanden wir größere Effekte von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen auf Impfstoff-spezifische akute Otitis media oder der Impfstoff-spezifische Pneumonie als auf akute Otitis media oder Pneumonie jedweder Ursache.

Vergleiche mit anderen systematischen Reviews

Es gibt bereits mehrere systematische Übersichtsarbeiten zu Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen (6, 7, 9, 13, e3, e4). Allerdings lag bei nur drei der systmatischen Übersichtsarbeiten eine Metaanalyse zugrunde (6, 7, 13) und nur zwei beschränkten sich auf den Einschluss von randomisierten kontrollierten Studien (6, 7). Diese beiden verglichen die Anwendung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen mit Placebo oder einem anderen Impfstoff ausschließlich bei Kindern, die jünger als 2 Jahre waren. Die Ergebnisse waren unseren ähnlich (es folgen Ergebnisse der jüngsten der drei Übersichtsarbeiten [7]) für:

  • invasive Pneumokokken-Erkrankungen (RR: 0,38; 95-%-KI [0,22; 0,67]),
  • Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankungen (RR: 0,20; 95-%-KI [0,12; 0,34])
  • Pneumonie (RR: 0,94; 95-%-KI [0,9; 0,98]).

Darüber hinaus berichtete die jüngste Metaanalyse (7) auch ähnliche Effekte für die:

  • Gesamtepisoden der akuten Otitis media (RR: 0,86; 95-%-KI [0,68; 1,00]),
  • Impfstoff-spezifischen akuten Otitis media (RR: 0,43; 95-%-KI [0,37; 0,5]),
  • Pneumokokken-spezifische akute Otitis media (RR: 0,63; 95-%-KI [0,51; 0,79]),
  • rezidivierende akute Otitis media (RR: 0,9; 95-%-KI [0,84; 0,96]).

Insgesamt sind diese Ergebnisse im Einklang mit unseren; kleine Unterschiede können sich durch inkonsistente Definitionen von akuter Otitis media, Unterschiede in der Zählweise (alle Episoden versus alle ersten Episoden) und in der Anzahl eingeschlossener randomisierter kontrollierter Studien ergeben.

Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien verglich die Inzidenz von Impfstoff-spezifischer invasiver Pneumokokken-Erkrankung vor und nach der Einführung eines 2 + 1-PCV7-Einnahmeprotokolls (13). Sie legte nahe, dass PCV7 hinsichtlich Impfstoff-spezifischer invasiver Pneumokokken-Erkrankungen, bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, wirksam ist (RR: 0,1; 95-%-KI: [0,04; 0,3]).

Eine neuere systematische Übersichtsarbeit mit einer Literaturrecherche aus dem Jahr 2010 wurde über mehrere Artikel veröffentlicht (11, 12, e5e10) und adressiert Pneumonie jedweder Ursache und Pneumokokken-spezifische Pneumonie, Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokken-Erkrankung, Impfstoff-spezifische Besiedlung, Immunogenität und indirekte Effekte der Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe bei Patienten, die jünger als 15 Jahre sind. Eine weitere aktuelle systematische Übersichtsarbeit (10) aus dem Jahre 2014 fokussierte sich ausschließlich auf Otitis media bei Kindern, die jünger als 12 Jahre waren. Diese Übersichtsarbeiten berichteten zwar über dieEffektivität von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen in einigen Studien, doch die Ergebnisse blieben unschlüssig, weil die Daten nicht in Metaanalysen gepoolt wurden. In der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit poolten wir Ergebnisse für ein breites Spektrum an Patienten relevanten Endpunkten, untersuchten sorgfältig Heterogenität und setzten unsere Ergebnisse durch Beispiele für NNTs für Deutschland in Kontext.

Schlussfolgerungen

Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse fand signifikante Risikoreduktionen durch Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe für Pneumonie jedweder Ursache, und Impfstoff-spezifische Pneumonie, invasive Pneumokokken-Erkrankungen und akute Otitis media. Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Gesamtsterblichkeit gefunden.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 26. 5. 2015, revidierte Fassung angenommen: 2. 11. 2015

Anschrift für die Verfasser
Hannah Ewald MPH
Basel Institute for Clinical Epidemiology and Biostatistics
Universitätsspital Basel
Hebelstraße 10
CH-4031 Basel, Schweiz
Hannah.Ewald@usb.ch

Zitierweise
Ewald H, Briel M, Vuichard D, Kreutle V, Zhydkov A, Gloy V: The clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines—a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 139–46.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0139

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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eGrafik und eTabellen:
www.aerzteblatt.de/16m0139 oder über QR-Code

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Basel Institut für Klinische Epidemiologie und Biostatistik, Departement für Klinische Forschung, Universitätsspital Basel, Schweiz: Ewald, MPH, Briel, MD, MSc, Gloy, PhD
Department of Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, ON, Canada: Briel, MD, MSc, Vuichard MD
Departement für Endokrinologie, Diabetologie & Metabolismus, Universitäts- und Kantonsspital Aarau, Schweiz: Kreutle, MD
Kantonsspital Aarau, Schweiz: Zhydkov, MD
Institut für Nuklearmedizin, Universitätsspital Bern, Schweiz: Gloy, PhD
Die Autoren danken Heike Raatz und Philipp Schütz für ihre Hilfe bei der Initiierung des Projektes und Kübra Özoglu für ihre ausgezeichnete administrative Unterstützung und Hilfe bei der Literaturverwaltung.
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit
Grafik 1
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Gesamtsterblichkeit
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen
Grafik 2
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf invasive Pneumokokken-Erkrankungen
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie
Grafik 3
Effekt von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen versus Kontrollgruppe auf Pneumonie
Studienauswahlprozess
Studienauswahlprozess
eGrafik 1
Studienauswahlprozess
Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie
Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie
eGrafik 2
Risiko für Bias-Beurteilung für jede eingeschlossene Studie
Studiencharakteristika
Studiencharakteristika
eTabelle 1
Studiencharakteristika
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  • Andere Ereignisreduktionen
    Dtsch Arztebl Int 2016; 113(33-34): 559; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0559a
    Traut, Volker
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2016; 113(33-34): 559; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0559b
    Ewald, Hannah; Gloy, Viktoria; Briel, Matthias

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