Konjugatimpfstoffe gegen Pneumokokken – für alle gleichermaßen effektiv?

Pneumococcal conjugate vaccine—equally effective for everyone?

Editorial zum Beitrag: „Klinische Wirksamkeit von Pneumokokken-Konjugat- Impfstoffen“ von Hannah Ewald et al. auf den folgenden Seiten

Die ambulant erworbene Pneumonie (Englisch: Community-acquired pneumonia, [CAP]) ist die am häufigsten zur Hospitalisierung führende Infektionskrankheit in Europa mit einer hohen Morbidität und Sterblichkeit. Daten der Global Burden of Disease Studie ergaben, dass es 230 000 (2,3 %) Todesfälle durch CAP gab, CAP ist damit die fünfthäufigste Todesursache in Europa (1). In Deutschland wurden im Jahr 2014 etwas mehr als 258 000 Patienten mit CAP stationär behandelt, die Krankenhaussterblichkeit lag bei knapp 13 % (2). Eine prospektive Kohortenstudie zeigte zudem, dass es nach einer CAP-Episode über 10 Jahre zu einer gegenüber einer Kontrollgruppe erhöhten Sterblichkeit kommt (3), weil es im Rahmen der Pneumonie zu einer Verschlechterung anderer, insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen kommt. Da die Inzidenz von CAP mit dem Alter ansteigt, wird sich die Zahl der CAP-Fälle aufgrund der sich weltweit verändernden Demografie in Zukunft weiter erhöhen.

Impfungen als einzige realistische Maßnahme

Die Sterblichkeit an CAP hat sich trotz allen medizinischen Fortschritts in den letzten Jahren kaum verändert. Die wesentlichen Erreger der CAP sind gegen alle gängigen Antibiotika sensibel, Resistenzentwicklung beeinflusst die Sterblichkeit nicht (4). Risikofaktoren wie Alter, Komorbidität und Bettlägerigkeit spielen prognostisch eine wesentlich größere Rolle als der Erreger selbst. Daher ist es nicht überraschend, dass die Neuentwicklung von Antibiotika praktisch keinen Einfluss auf Morbidität und Sterblichkeit hat (5).

Impfungen bleiben die einzige realistische Maßnahme, um kurzfristig eine Reduktion der Erkrankungszahlen und damit der Todesfälle zu erreichen. Impfstoffe gegen Pneumokokken (S. pneumoniae), nach wie vor der wichtigste Atemwegserreger (6), und gegen Influenza sind verfügbar. Die Effektivität der Influenzaimpfung, vor allem bei älteren und komorbiden Patienten ist in dieser Hinsicht belegt (7).

Die Effektivität der Pneumokokkenimpfung wird kontrovers diskutiert. Mit dem 23-valenten Polysaccharidimpfstoff (PSV23) und der 13-valenten Konjugatvakzine (PCV13) stehen zwei Impfstoffe zur Verfügung. Aufgrund der schlechten Immunogenität bei Säuglingen und Kleinkindern wird PSV23 in dieser Altersgruppe nicht als alleiniger Impfstoff empfohlen. Bei Erwachsenen liegen eine Reihe randomisiert kontrollierter Studien (RCT) sowie einige Kohorten- beziehungsweise Fall-/Kontrollstudien vor. Für die aufgrund der hohen Krankheitslast wichtigste Patientengruppe der über 60-Jährigen konnte dabei eine Reduktion bakteriämischer Pneumokokken-Erkrankungen (invasive pneumococcal disease [IPD]) nachgewiesen werden. Für die wesentlich häufigere CAP kamen unterschiedliche Metaanalysen zu unterschiedlichen Ergebnissen (8, 9), was dadurch bedingt ist, dass die Zahl der in Studien eingeschlossenen Patienten für Impfstudien eher klein ist und die Studien außerordentlich heterogen sind. Für immunsupprimierte Patienten ist die Effektivität von PSV23 selbst im Hinblick auf die Vermeidung von IPD umstritten, Studien an HIV-positiven Patienten mit besonders hohem Risiko für IPD zeigten gar einen negativen Effekt von PSV23 (10).

Protektive Wirkung

Ewald et al. stellen in dieser Ausgabe des Deutschen Ärzteblatts eine aktuelle Metaanalyse zur Effektivität von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen vor (11). Die Stärke der Arbeit liegt darin, dass nur RCTs beurteilt und aktuelle Studien einbezogen wurden. Die Schwäche der Arbeit ist darin zu sehen, dass die Analyse für verschiedene durch Pneumokokken ausgelöste Krankheitsbilder (IPD, CAP, akute Otitis media) separat durchgeführt wurde, es wurden jedoch alle Altersgruppen – von Säuglingen und Kleinkindern bis zu den > 60-Jährigen – gemeinsam analysiert. Die Kontrollgruppe, mit der der Konjugatimpfstoff verglichen wurde, war in den meisten Studien eine Placebogruppe. In den Studien, in denen ein Vergleich mit PSV23 durchgeführt wurde, waren die Fallzahlen zu klein, um aussagekräftig zu ein. Zudem wurden Impfstoffe mit protektiver Wirkung gegen eine unterschiedliche Anzahl von Serotypen (PCV 7, 9, 10, 11 und 13) gemeinsam ausgewertet, obwohl nicht davon auszugehen ist, dass deren Effektivität gleich ist. In der Gesamtbetrachtung aller Studien mit Pneumokokken-Konjugatimpfungen kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass durch diese Impfung IPD, durch Pneumokokken ausgelöste CAP und Otitis media zu verhindern sind, wobei der präventive Effekt natürlich im Wesentlichen für die im Impfstoff enthaltenen Serotypen gezeigt werden konnte. Einen Unterschied im Hinblick auf Sterblichkeit zeigten sie nicht, allerdings waren die Studien für diesen Endpunkt nicht umfangreich genug.

Eine Reihe von Unbekannten

Das Ergebnis der Metaanalyse scheint auf den ersten Blick für den Pneumokokken-Konjugatimpfstoff zu sprechen. Allerdings hätte ich mir eine etwas differenziertere Analyse gewünscht. Das PCV13 bei Säuglingen und Kleinkindern aufgrund seiner besseren Immunogenität Impfstoff der Wahl ist, ist unumstritten. Seit Einführung der PCV7-Impfung in dieser Altersgruppe ist es zu einem dramatischen Rückgang von IPD und durch Pneumokokken bedingter Sterblichkeit bei Kindern gekommen (12). Parallel zu diesem Rückgang konnte auch eine deutliche Reduktion von Pneumokokken-Erkrankungen bei Erwachsenen registriert werden, weil der Erreger nicht mehr von Kindern auf Erwachsene übertragen wurde. Ein Effekt, der als Herdenimmunität bekannt ist. Ein zweiter Effekt der Kinderimpfung war ein Verschwinden der Impfstoffserotypen und ein Ersatz durch bis dahin nicht dominante Pneumokokken-Serotypen (Serotypenshift). Dem wurde durch die Hinzunahme neuer Serotypen in den Impfstoff Rechnung getragen. Über den Stellenwert von PCV13 für > 60-Jährige gibt es zwischen den Experten der Ständigen Impfkommission und einigen Fachgesellschaften unterschiedliche Einschätzungen, obwohl doch alle in ihrer Argumentation auf dieselbe Datenbasis zurückgreifen.

Gegner einer PCV13-Impfung beim Erwachsenen glauben, dass die Kombination aus Herdenimmunität und Serotypenshift eine PCV13-Impfung beim Erwachsenen unnötig macht, weil gar nicht mehr genügend Fälle mit diesen Serotypen auftreten. Diese Annahme enthält jedoch eine Reihe von Unbekannten. Weder ist klar, wie sich die Herdenimmunität in Folge unserer veränderten Demografie entwickelt, noch ist belegt, dass der für PCV7 zu beobachende Serotypenshift auch bei den sechs zusätzlichen Serotypen in PCV13 zu beobachten ist. Zumindest Serotyp 3 ist praktisch nicht von diesem Shift betroffen. Zudem ist vollkommen unklar, welchen Einfluss die Migration junger, häufig nicht geimpfter Menschen auf die Serotypenverteilung und die Herdenimmunität hat.

Impfmüdigkeit überwinden

Zusammenfassend zeigt die Arbeit von Ewald et al. das hohe Potenzial, dass Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe haben. In Deutschland nutzen wir diese eindeutigen Vorteile von Impfstoffen leider zu wenig. Während die Impftreue im Kindesalter noch halbwegs gut ist, kommen im Erwachsenalter weniger als 20 % einer Impfempfehlung der Fachgesellschaften nach (13).

Die Gründe sind vielfältig und reichen von mangelndem Problembewusstsein über eine mangelnde Aufklärung der Bevölkerung bis zur ideologisch motivierten Impfskepsis. Diese Impfmüdigkeit zu überwinden, muss ein wesentliches Anliegen einer Gesundheitspolitik sein, die die Sterblichkeit aufgrund einer Pneumonie reduzieren möchte.

Interessenkonflikt
Prof. Welte erhielt Honorare für Beratertätigkeit von Astellas, AstraZeneca, Basilea, Bayer, MSD, Novartis und Pfizer. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien, bei denen ein Bezug zum Thema besteht, wurde er honoriert von AstraZeneca, Basilea, Bayer, MSD, Novartis und Pfizer.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Tobias Welte
Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Klinik für Pneumologie
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover

Zitierweise
Welte T: Pneumococcal conjugate vaccine—equally effective for everyone? Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 137–8. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0137

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Literatur

1. Singanayagam A, Chalmers JD, Welte T: Epidemiology of CAP in Europe. Eur Respir Monogr 2014; 63: 1–12

2. AQUA-Instituts GmbH: Qualitätsreport 2014, Göttingen 2015: 26–30.

3. Eurich DT, Marrie TJ, Minhas-Sandhu JK, Majumdar SR: Ten-Year Mortality after Community-acquired Pneumonia. A prospective cohort. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 597–604

4. Ewig S, Klapdor B, Pletz MW, et al.: Nursing-home-acquired pneumonia in Germany: an 8-year prospective multicentre study. Thorax 2012; 67: 132–8

5. Welte T: New antibiotic development: the need versus the costs. Lancet Infect Dis 2016 pii: S1473–3099(16)00068–2. [Epub ahead of print]

6. Welte T, Torres A, Nathwani D: Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012; 67: 71–9

7. Pletz MW, Welte T: Pneumococcal and influenza vaccination. Eur Respir Monogr 2012; 63: 266–84.

8. Moberley S, Holden J, Tatham DP, Andrews RM: Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD000422

9. Huss A, Scott P, Stuck AE, Trotter C, Egger M: Efficacy of pneumococcal vaccination in adults: a meta-analysis. CMAJ 2009;180: 48–58

10. French N, Nakiyingi J, Carpenter LM, et al.: 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-1-infected Ugandan adults: double-blind, randomised and placebo controlled trial. Lancet 2000; 355: 2106–11

11. Ewald H, Briel M, Vuichard D, Kreutle V, Zhydkov A, Gloy V: The clinical effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines —a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 139–46

12. Rückinger S, van der Linden M, Reinert RR, von Kries R, Burckhardt F, Siedler A: Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany. Vaccine 2009; 27: 4136–41

13. Pletz MW, von Baum H, van der Linden M, et al.: The burden of pneumococcal pneumonia – experience of the German competence network CAPNETZ. Pneumologie 2012; 66: 470–5