Photodynamische Therapie: Grundlagen und klinische Anwendung in der Dermatologie

Die Photodynamische Therapie (PDT) ist eine Form der Photochemotherapie, bei der die Interaktion eines Photosensibilisators mit sichtbarem Licht unter Vorhandensein von Sauerstoff durch die Produktion zytotoxischer Substanzen, insbesondere des Singulett-Sauerstoffes, zur Zell- und Gewebeschädigung mit nachfolgender (Tumor-)
Nekrose führt. In der Dermatologie wird zur Zeit weltweit die PDT mit dem endogenen Porphyrinvorläufer 5Aminolävulinsäure klinisch und experimentell zur Behandlung aktinischer Keratosen und superfizieller Hautkarzinome angewendet.
Schlüsselwörter: Sichtbares Licht, Sauerstoff, 5-Aminolävulinsäure, photodynamische Therapie, Hautkrebs

Photodynamic Therapy in Dermatology: Basis and Clinical Use
Photodynamic therapy is a type of photochemotherapy in which the interaction of a photosensibilisator with visible light in the presence of oxygen leads to formation of cytotoxic substances. These subsequentially lead to cell and tissue damage with (tumor) necrosis. In Dermatology photodynamic therapy with 5aminolevulinic acid, an endogenous porphyrin precursor, is now used in research and clinical practice to treat solar keratoses and superficial skin cancers experimentally.
Key words: Visible light, oxygen, 5-aminolevulinic acid, photodynamic therapy, skin cancer

Der Begriff der photodynamischen Therapie (PDT) wurde bereits im Jahre 1900 von O. Raab erarbeitet, indem er erkannte, daß die Interaktion des Farbstoffes Acridin mit sichtbarem Licht unter Vorhandensein von Sauerstoff durch einen zytotoxischen Effekt zur Abtötung von Paramezien führte (9). Die erste onkologische Anwendung der PDT erfolgte 1903 durch A. Jesionek und V. H. Tappeiner, die Hautkarzinome mit dem Farbstoff Eosin und Lichtbestrahlung behandelten. Seit den experimentellen Untersuchungen von W. Hausmann im Jahre 1911 über die sensibilisierende Wirkung des Hämatoporphyrins bestand kontinuierliches Interesse an der Entwicklung von Photosensibilisatoren, die auf Porphyringrundlage beruhten (9). Lipson und Mitarbeiter synthetisierten in den 60er Jahren das komplexe lipophile Porphyringemisch Hämatoporphyrinderivat (HPD), das eine selektive Anreicherung im Tumorgewebe zeigte (9) und in der Folge insbesondere von T. J. Dougherty für klinische PDT-Studien bei unterschiedlichen Tumoren verwendet wurde (1, 8, 9).
Photooxidative Reaktionen
Das Vorhandensein von Sauerstoff ist eine Voraussetzung für die Zytotoxizität der PDT, die auf photooxidativen Reaktionen vom Typ I und Typ II beruht (6, 9). Bei der photooxidativen Reaktion vom Typ I kommt es zu einer direkten Reaktion des durch Licht exzitierten Photosensibilisators mit dem Gewebe. Redoxreaktionen und Radikalkettenreaktionen, die durch Elektronenübertragungen ausgelöst werden, sind hier die Ursache der Zellzerstörung. Bei der photooxidativen Reaktion vom Typ II entsteht nach energetischer Anhebung des Photosensibilisators in den exzitierten Singulett-Zustand und Übergang in den Triplett-Zustand durch Energieübertragung auf molekularen Sauerstoff Singulett-Sauerstoff, der in der Folge mit dem Substrat (Gewebe) reagiert (Grafik 1) (1, 6, 9). Singulett-Sauerstoff ist hoch reaktiv und äußerst zytotoxisch gegenüber vielen biologischen Molekülen und oxydiert Aminosäuren, Nukleinsäuren und ungesättigte Fette und Fettsäuren. Die Produktion von Singulett-Sauerstoff im Rahmen der Typ-II-Reaktion ist hauptverantwortlich für die Zytotoxizität der PDT. Beim energetischen Rückfall des exzitierten Photosensibilisators vom Singulett-Zustand in den Grundzustand wird Licht als Fluoreszenzstrahlung emittiert; die charakteristische rosarote Fluoreszenz weist auf das Vorhandensein von photosensibilisierenden Porphyrinen im Gewebe hin (Abbildung 1) (6, 8, 9). Die Interaktion von Singulett-Sauerstoff mit einem Photosensibilisator führt zu dessen Inaktivierung oder "Lichtbleichung" ("photobleaching") (6, 8, 9).
Wirkmechanismen
Membranen sind die primären Zielstrukturen der PDT (Grafik 2). Die in der PDT verwendeten Porphyrine und Porphyrinderivate binden im Bereich der Plasmamembran, bevor der Transport ins Zellinnere erfolgt (1, 9). Innerhalb weniger Stunden nach PDT kommt es zu licht- und elektronenmikroskopisch sichtbaren Schäden an Zellmembranen mit ballonartigen Ausstülpungen (blebs) an der Plasmamembran und Schäden an den Membranen des Zellkerns, der Mitochondrien, der Lysosomen, des Golgi-Apparats und des endoplasmatischen Retikulums (1, 9). Mitochondriale Schädigungen führen zur spezifischen Hemmung der oxidativen Phosphorylierung, Hemmung der Elektronentransport-Enzyme und Verminderung des zellulären Adenosintriphosphat-(ATP-)Spiegels (1, 9). Diese Schäden führen zur Unterbrechung der Zellteilung und nachfolgender Zellyse. Obwohl auch DNS-Strangbrüche nach PDT auftreten, scheinen diese nicht hauptverantwortlich für den Zelltod zu sein (9). Die durch Porphyrine vermittelte Photosensitivität führt zur Steigerung der Transkription der oxidativen Streßgene des glucose-related protein und der Hämoxygenase mit begleitender Synthese der entsprechenden Proteine (9). Ob die transkriptionelle Steigerung dieser Proteine die PDT-Sensitivität beeinflußt oder als Biomarker der PDT-Effektivität dient, ist noch nicht geklärt. Die meisten Zelltypen sind sensitiv gegenüber PDT, wobei es jedoch nach wiederholten Behandlungen zur Therapieresistenz kommen kann (9). Die dafür verantwortlichen Mechanismen sind von der zellulären Aufnahme des Photosensibilisators unabhängig. Ähnlichkeiten zu den Mechanismen der klassischen multidrug resistance bestehen nicht.
Klinisch ist die PDT durch einen sehr schnell eintretenden Therapieeffekt gekennzeichnet (1, 9, 11). Bereits während oder innerhalb weniger Minuten nach PDT kommt es zu lokalen Reaktionen im Bereich bestrahlter Tumoren, die über eine Koagulationsnekrose zur Tumorrückbildung führen. Als Wirkmechanismen der PDT, insbesondere bei der Photosensibilisierung mit Porphyrinen, werden sowohl selektive Zerstörung von Tumorzellen als auch Schädigung der Endothelien der tumorversorgenden Gefäße mit nachfolgender Tumornekrose diskutiert (1, 9). Stasis in Arteriolen und Venolen mit arterieller Vasokonstriktion, Thrombosierungen von Venolen und perivaskuläres interstielles Ödem scheinen von Bedeutung zu sein. Thrombozyten und neutrophile Granulozyten binden sich an durch PDT geschädigte Membranen und setzen inflammatorische, vasoaktive beziehungsweise gerinnungsmodulierende Substanzen wie die Arachidonsäuremetabolite Prostaglandin (PG)E2, PGI2 und Thromboxan, Willebrand-Faktor, PlättchenAktivierungs-Faktor oder Stickstoffoxyd frei (1, 9). Diese Faktoren sowie direkte Schädigung von Erythrozyten mit nachfolgender Agglutination tragen zum Thrombosierungsprozeß und vollständigen vaskulären Kollaps bei. Die Produktion und Freisetzung der immunmodulierenden Zytokine Interleukin (IL) 1b, IL 2 und Tumornekrosefaktor (TNF) a sind bei der therapeutischen Wirksamkeit der PDT ebenso von Bedeutung (1). TNF kann über einen Effekt auf das Endothel von Tumorgefäßen zur hämorrhagischen Nekrose führen.
Photosensibilisatoren
Photosensibilisatoren zeigen in vivo eine bevorzugte Anreicherung im Tumorgewebe, wobei diese vom Gewebe- und Tumortyp abhängig ist und der Akkumulationsindex (Tumor-/Normalgewebe) der meisten Photosensibilisatoren im Bereich von 2:1 bis 5:1 liegt (9). Die Akkumulation von Photosensibilisatoren ist zumindest teilweise auf deren Affinität zu Low-Density-Lipoproteinen (LDL) zurückzuführen (9). Tumorgewebe nimmt die an LDL gebundenen Photosensibilisatoren bevorzugt durch Endozytose auf. Weitere wichtige Faktoren der Akkumulation eines Photosensibilisators im Tumorgewebe sind dessen verstärkte Aufnahme durch Makrophagen und tumorassoziierte Monozyten und Tumorneovaskularisierung, dessen verstärkte Retention, durch herabgesetzte Löslichkeit im sauren Milieu des Tumorgewebes und dessen verminderter Abtransport aufgrund unterentwickelter Tumorlymphgefäße (9).
Die am besten untersuchten Photosensibilisatoren sind HPD (zum Beispiel Photofrin I), ein komplexes lipophiles Porphyringemisch, und die weiterentwickelte und besser aufgereinigte Form DihämatoporphyrinesterDihämatoporphyrinäther (DHE) (zum Beispiel Photofrin II) (Tabelle) (1, 6-10). Das Lichtabsorptionsspektrum von HPD und DHE ist für Porphrine typisch und zeigt ein Maximum beim Soretband um 400 nm und weitere Banden abnehmender Intensität bei den Wellenlängen um 500, 525, 560 und 630 nm. Die Verabreichung von HPD oder DHE führt zu einer sehr langen, durchschnittlich sechs bis acht Wochen andauernden, extremen Photosensibilisierung der Haut und Augen und unerwünschte phototoxische Reaktionen haben daher die klinische Anwendung der PDT in der Vergangenheit stark eingeschränkt. Als Alternative zu den Photosensibilisatoren der ersten Generation werden zur Zeit Benzoporphyrin-Derivat (BPD), ZinkPhthalozyanin, Aluminiumchlorosulfophthalozyanin (AlClSPz), meso-Tetraphenylporphine (mesoTetraphenylporphinsulfonat [TPPS4]), Chlorine (Chlorin e6, NPe6), Pupurine und kationische Farbstoffe (Phenoxazin) untersucht (1, 6-9), welche im Vergleich zu HPD und DHE deutlich kürzere Photosensibilisierungszeiten aufweisen. So beträgt zum Beispiel die Photosensibilisierungsdauer nach der Gabe von BPD nur ein bis zwei Tage. Die neueren Photosensibilisatoren haben Absorptionsbanden im langwelligeren Bereich (Tabelle) und aufgrund der größeren optischen Penetrationstiefe des Lichtes bei diesen Wellenlängen ist eine wirksame Therapie dickerer Tumoren möglich.
Eine neue Therapiemodalität stellt die von J. Kennedy entwickelte PDT mit endogenen Porphyrinen nach exogener Applikation von 5-Aminolävulinsäure (ALS) dar (2-5, 11, 12). ALS ist ein Vorläufer von Häm im körpereigenen Stoffwechsel und wird durch das Enzym Aminolävulinsynthase aus Glyzin und Succinat gebildet (Grafik 3). ALS selbst ist kein Photosensibilisator, wird aber im Zielgewebe zu Porphyrinen, hauptsächlich Protoporphyrin IX, metabolisiert. Durch die exogene Zufuhr von ALS umgeht man den die Porphyrinsynthese begrenzenden ersten Reaktionsschritt im Hämstoffwechsel. Die Produktion endogener Porphyrine, die normalerweise durch einen negativen Rückkoppelungsmechanismus über die freie Hämkonzentration geregelt ist, kann folglich ungehemmt und rasch ablaufen. Protoporphyrin IX wird als vorletztes Glied der Kette nur relativ langsam durch die Einlagerung von Eisen in Häm umgewandelt und es kommt zu dessen exzessiver Anreicherung (Grafik 3). Die durch ALS verursachte Lichtempfindlichkeit dauert nur 8 bis 24 Stunden an. Topisch verabreicht durchdringt in Öl-in-Wasser-Emulsionen gelöste ALS bevorzugt die abnormale Hornschicht und ermöglicht daher eine hochgradig selektive Sensibilisierung kutaner Tumoren (Abbildung 1). Eine systemische Photosensibilisierung tritt bei der epikutanen Applikation von ALS nicht auf.
Lichtbestrahlung
Als Bestrahlungsquellen bei der PDT kommen argon- oder kupferdampfgepumpte Rhodaminfarbstofflaser zur Anwendung, die optisch verstellbar das Spektrum von 300 bis 1 200 nm umfassen (6, 8). Diese Laser, eingestellt bei einer Wellenlänge von 630 nm, sind für die PDT mit HPD oder DHE (Absorptionsband bei 627 bis 633 nm) optimal geeignet. Der Golddampflaser, der bei einer Wellenlänge von 628 nm emittiert, ist ebenso für die PDT mit Photosensibilisatoren der ersten Generation verwendbar (6). Frequenzverdoppelte Neodym-YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 532 nm sind für oberflächliche Anwendungen der PDT wie bei In-situ-Karzinomen einsetzbar, bei denen eine tiefe Gewebepenetration des Lichtes nicht erforderlich ist. Die Festkörperlaser (solidstate laser) wie der Alexandrit-Laser (Wellenlängenbereich 720 bis 800 nm) und der Titanium-Saphir-Laser (Wellenlängenbereich 700 bis 900 nm) sind vor allem für die PDT mit Photosensibilisatoren der zweiten Generation nutzbar. Die neuartigen, kompakten und preisgünstigen Halbleiter-Dioden-Laser (semiconductor diode laser), insbesondere der Gallium-Aluminium-Arsenid-Laser, der im Bereich zwischen 770 und 850 nm durch Temperaturänderung verstellbar ist, erscheinen ebenso für die PDT mit Photosensibilisatoren der zweiten Generation vielversprechend. Die Entwicklung von Lichtkabinen mit LED (light emitting diodes) (7) könnte zukünftig die Bestrahlung großer Flächen oder die Ganzkörpertherapie bei generalisierten Hautkrankheiten wie Mykosis fungoides (12) ermöglichen. In der Dermatologie werden gerne polychromatische Lichtquellen wie 250-W- oder 500-W-Quarz-Halogen-Lampen herkömmlicher Diaprojektoren oder Xenonstrahler zur PDT verwendet (2-5, 11, 12). Die Vorteile dieser polychromatischen Strahlungsquellen liegen darin, daß sie einerseits wesentlich preisgünstiger als Laser in der Anschaffung sind und andererseits eine homogene Bestrahlung großflächiger Hautareale ermöglichen.
Die Tiefenwirksamkeit der PDT ist durch die optische Penetrationstiefe des Lichtes begrenzt (1, 6, 9), wobei ein optisches Fenster in der Haut für Wellenlängen zwischen 600 und 1 200 nm besteht. Wellenlängen unter 600 nm werden größtenteils durch Hämoglobin und Wellenlängen über 1 200 nm durch Wasser absorbiert. Photonen der Wellenlängen größer als 850 bis 900 nm sind zu energiearm und lösen daher keine photochemischen Reaktionen aus. Mittels Oberflächenbestrahlung ist im Wellenlängenbereich zwischen 600 und 800 nm eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit der PDT nach intravenöser Gabe von Photosensibilisatoren bis zu einer maximalen Gewebetiefe und Tumordicke von 10 mm erzielbar. Im Gegensatz dazu erscheint die Wirksamkeit der topischen PDT nach epikutaner Applikation von ALS auf eine Gewebetiefe von etwa 1 mm begrenzt (4).
Die biologisch wirksame Dosis, die sogenannte "photodynamische Dosis", ergibt sich aus dem Produkt der akkumulierten Photosensibilisatormenge und der Lichtbestrahlungsdosis. Die optimalen Bestrahlungsdosen und -stärken für eine wirksame und selektive PDT sind noch nicht sicher festgelegt (1, 9). In der Regel liegen die Bestrahlungsdosen zwischen 25 und 300 J/cm2. Zu hohe Bestrahlungsdosen führen zur Schädigung des an den Tumor angrenzenden normalen Gewebes und die Selektivität der PDT geht dabei verloren. Fraktionierte Bestrahlungen können die Selektivität einer PDT erhöhen, wobei die verantwortlichen Mechanismen noch nicht geklärt sind (9).
Klinische Anwendung
Unterschiedliche Neoplasien wie spinozelluläre Karzinome, Basaliome, Melanome, Kaposi-Sarkome, lokalrezidivierende Mammakarzinome und Tumoren der Mykosis fungoides wurden mit PDT nach intravenöser Applikation von HPD oder DHE in nicht kontrollierten klinischen Studien palliativ und teilweise sogar kurativ behandelt (1, 6-10). Wilson und Mitarbeiter (10) therapierten 151 Basoliome bei 37 Patienten mit PDT durch DHE und 630-nm-Licht eines Farbstofflasers und beobachteten bei nahezu 90 Prozent der Fälle eine vollständige Remission, wobei sich allerdings bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten eine Rezidivrate von etwa 20 Prozent ergab. Santoro und Mitarbeiter (7) berichteten über ähnliche Ergebnisse nach topischer Anwendung des Photosensibilisators TPPS4 und PDT von 292 Basaliomen bei insgesamt 50 Patienten. Während die PDT mit DHE als Photosensibilisator der ersten Generation in Kanada für Blasenkrebs, in den Niederlanden für Lungen- und Speiseröhrenkrebs, in Japan für Lungen-, Speiseröhren-, Magen- und Gebärmutterhalskrebs staatlich bereits als Behandlungsmethode anerkannt ist (7), gibt es für dermatologische Indikationen zur Zeit noch keine Zulassung oder abgeschlossene kontrollierte Phase-III-Studien. BPD, ein Photosensibilisator der zweiten Generation mit äußerst kurzer Photosensibilisierungsdauer (24 bis 48 Stunden), wird nach vielversprechenden Ergebnissen abgeschlossener klinischer Phase-I- und Phase-II-Studien mit nahezu 100 Prozent klinischen Ansprechraten zur Zeit in einer Phase-III-Studie bei spinozellulären Karzinomen und Basaliomen untersucht (7).
Die PDT mittels Photosensibilisierung durch die topische Applikation von ALS wird zur Zeit an vielen Zentren in Kanada, USA und Europa klinisch und experimentell untersucht (2-5, 11, 12). Dabei wird ALS, die in Öl-inWasser-Emulsion löslich ist, epikutan für 4 bis 24 Stunden unter Okklusivverbänden auf die Haut aufgebracht, was zur endogenen Porphyrinsynthese in den zu behandelnden Hautarealen und Tumoren führt. Die ersten nicht kontrollierten klinischen Studien ergaben hohe initiale klinische Ansprechraten (90 bis 100 Prozent) und ausgezeichnete kosmetische Ergebnisse für die ALS-PDT in der Behandlung aktinischer Keratosen, superfizieller Basaliome und spinozellulärer Karzinome (Abbildungen 2a-d) (2-5, 11, 12). Allerdings sprechen dickere Tumoren wie zum Beispiel knotige oder exulzerierte Basaliome schlecht auf die ALS-PDT an (11). Weiterhin berichteten Fink und Mitarbeiter (4) vor kurzem trotz hoher initialer Ansprechraten auf die topische ALS-PDT nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8 und 19 Monaten von einer Rezidivrate von 44 Prozent für superfizielle Basaliome und 69 Prozent für superfizielle spinozelluläre Karzinome. Die Ursachen dieser nicht akzeptablen Rezidivraten sind zur Zeit noch nicht sicher geklärt, jedoch dürften zumindest teilweise zu niedrig gewählte Lichtbestrahlungsdosen verantwortlich sein (4). Im Gegensatz zu Hautkarzinomen erscheinen die Langzeitergebnisse der ALS-PDT bei aktinischen Keratosen zufriedenstellend und mit denen anerkannter Standardtherapien vergleichbar zu sein (3). Penetrationsfördernde Maßnahmen wie "Stripping" der Hornschicht, Iontophorese oder die Gabe von Chelatbildnern wie Deferoxamin könnten zukünftig die Wirksamkeit der ALS-PDT verbessern (2). Sicherlich muß nun aber auf die Langzeitergebnisse anderer Zentren gewartet werden, bevor definitive Schlußfolgerungen zur klinischen routinemäßigen Anwendbarkeit der ALSPDT zu ziehen sind. Insbesondere die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der zur Zeit in den USA laufenden klinischen Phase-III-Studien der ALS-PDT bei aktinischen Keratosen werden zeigen, ob die topische ALS-PDT, die zur Zeit noch als eine rein experimentelle Therapie anzusehen ist, für die zuletzt genannte Indikation als erste Form einer PDT zu den dermatologischen Standardtherapien hinzufügbar ist.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1493-1498
[Heft 22]

Literatur
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Anschrift des Verfassers
Ao. Univ.-Prof. Dr. med. Peter Wolf
Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie
Karl-Franzens-Universität
Auenbruggerplatz 8
A-8036 Graz

Abbildung 1: Typische rote Porphyrinfluoreszenz aktinischer Keratosen unter Wood-Licht nach vierstündiger topischer Applikation von ALS

Tabelle Spezielle Photosensibilisatoren
Photosensibilisator Exzitationswellenlängen (nm)*1
I*2 HPD (zum Beispiel Photofrin I) 627-633
DHE (zum Beispiel Photofrin II) 627-633
II*3 Benzoporphyrin-Derivat 690
Chlorine 640-700
Purpurine 630-715
Phthalozyanine 675-700
Kationische Farbstoffe 660
Porphine 645
III 5-ALA-induzierte endogene 380-670
Porphyrine
*1 Wellenlängen, die zur Exzitation bei der PDT mit den entsprechenden
Photosensibilisatoren verwendet werden
*2 Photosensibilisatoren der ersten Generation
*3 Photosensibilisatoren der zweiten Generation

Schematische Darstellung der zellulären Zielstrukturen der PDT (nach Mitchell et al., aus Morstyn G und Kaye A K, Phototherapy of Cancer, Harwood Academic Publishers, 1990)

Porphyrin- und Hämstoffwechsel

Abbildung 2: PDT eines superfiziellen spinozellulären Karzinoms (Morbus Bowen) nach topischer Photosensibilisierung mit 20 Prozent ALS. a) Vor PDT. b) 24 Stunden nach PDT, ödematöse und vesikulöse Reaktion im Bereich des bestrahlten Tumorareals und eines etwa 1 cm breiten Hautstreifens. c) Sieben Tage nach PDT, krustöse Auflagerungen im Bereich des behandelten Areals. d) Fünf Wochen nach PDT, teilweise Abheilung des Karzinoms unter geringgradiger Hyperpigmentierung