SUPPLEMENT: Perspektiven der Gynäkologie
Aromatasehemmer: Eine kritische Bestandsaufnahme
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In der adjuvanten Situation werden Aromatasehemmer bei post- menopausaler Patientin bevorzugt in der Sequenz mit Tamoxifen eingesetzt. Welcher der beiden Wirkstoffe zuerst zum Einsatz kommt, wird individuell festgelegt. Auch in der Prämenopause können Aromatasehemmer in Kombination mit ovarieller Suppression eingesetzt werden.
Jährlich erkranken rund 70 000 Frauen in Deutschland neu an einem Mammakarzinom (1). In 80–85 Prozent der Fälle handelt es sich um eine hormonrezeptorpositive Erkrankung, die in der Regel endokrin behandelt wird – unabhängig von weiteren systemtherapeutischen Ansätzen. Als Therapieoptionen stehen mehrere Substanzklassen zur Verfügung:
- Aromatasehemmer (auch Aromataseinhibitoren = AI),
- Tamoxifen als selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM),
- Fulvestrant als selektiver Östrogen-Rezeptor-Downregulator (SERD) sowie
- GnRH-Agonisten zur ovariellen Suppression.
Aromatasehemmer haben einen festen Stellenwert in der Therapie sowohl des frühen als auch des metastasierten Mammakarzinoms. Derzeit sind drei Aromataseinhibitoren der dritten Generation verfügbar:
- Letrozol,
- Anastrozol und
- Exemestan.
Im nachfolgenden Beitrag werden die klinische Relevanz der Aromatasehemmer sowie die aktuellen Leitlinien zur endokrinen Therapie erläutert.
Wirkmechanismus
Die Aromataseinhibitoren unterbinden den letzten Schritt der Umwandlung („Aromatisierung“) der androgenen Vorstufen in Östrogene im Muskel- und Fettgewebe. Dort findet die Biosynthese des Östrogens nach der Menopause statt. Die nichtsteroidalen AI – Anastrozol und Letrozol – binden kompetitiv an den Hämanteil der Aromatase; der steroidale AI Exemestan inaktiviert das Enzym hingegen irreversibel.
Diese Substanzen bewirken jedoch keine ausreichende Verminderung der ovariellen Östradiolproduktion. Durch die Blockade der peripheren Östrogenbildung kann es in der Prämenopause sogar zur Aktivierung der Gonadotropin-Achse und folgend zu einer ovariellen Überstimulation kommen. Aus diesem Grund ist eine Aromatasehemmertherapie bei prämenopausalen Frauen ohne zusätzliche ovarielle Suppression (operativ oder medikamentös) kontraindiziert.
Spektrum der Nebenwirkungen
Zu den typischen Nebenwirkungen der AI zählen negative Effekte am Knochensystem (Tabelle 1). Durch verstärkte Knochenresorption und Abnahme der Knochendichte steigt das Osteoporoserisiko. Die ATAC-Studie zeigte, dass das Risiko einer Knochenfraktur während der Anastrozol-Therapie signifikant höher war als unter Tamoxifen. Die Rate an Frakturen während des Follow-ups nach Beendigung der endokrinen Therapie war hingegen in beiden Gruppen gleich (2).
Die aktuelle S3-Leitlinie Osteoporose (www.dv-osteologie.org) empfiehlt daher eine Erfassung von zusätzlichen Risikofaktoren (zum Beispiel Co-Medikation mit Corticosteroiden, Immobilität) vor Beginn einer AI-Behandlung und gegebenenfalls eine Basisdiagnostik mit Überprüfung der Knochendichte (insbesondere aber > 60 Lebensjahre).
Tabelle 2 bietet eine Übersicht über die sinnvollen Maßnahmen zur Prävention und Therapie der therapieinduzierten Osteoporose.
Des Weiteren treten in den ersten Monaten der Therapie mit AI gehäuft Myalgien und Arthralgien auf und können Compliance der Patientin beeinträchtigen. Analgetische Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Gewichtsabnahme bei Adipositas und körperliche Betätigung können die Symptome verbessern. Da das Auftreten von Gelenkschmerzen den häufigsten Grund für einen Therapieabbruch darstellt, nehmen sowohl die Aufklärung als auch das wirksame Management der Beschwerden eine bedeutende Rolle ein.
Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche und Scheidentrockenheit treten unter einer AI-Therapie seltener auf als unter Tamoxifeneinnahme.
Auch das Risiko für thromboembolische Ereignisse und Endometriumkarzinome ist während der AI-Therapie geringer als unter Tamoxifen.
Endokrine Therapie des nicht- metastasierten Mammakarzinoms
Die endokrine Therapie ist ein fester Bestandteil der adjuvanten Behandlung des hormonrezeptorpositiven, nichtmetastasierten Mammakarzinoms. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) sieht eine Therapiedauer von fünf Jahren als derzeitigen Standard. Eine Verlängerung der Therapie bis zehn Jahre soll insbesondere bei erhöhtem Rezidivrisiko erwogen werden.
. . . prämenopausale Patientin
Über viele Jahre war Tamoxifen der Standard bei prämenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom. Die AGO-Kommission Mamma empfiehlt derzeit eine adjuvante Tamoxifentherapie über fünf bis zehn Jahre, so lange die Therapie tolerabel und die Patientin prämenopausal ist (www.ago-online.de).
Wird die Patientin während der Behandlung sicher postmenopausal, kann die Therapie als erweiterte Adjuvanz mit einem Aromatasehemmer fortgeführt werden (3).
Seit der Veröffentlichung der Daten aus zwei Phase-III-Studien (TEXT und SOFT) können auch Aromatasehemmer in der Prämenopause eingesetzt werden, allerdings nur in Kombination mit ovarieller Suppression. Die beiden Studien untersuchten die Relevanz einer ovariellen Suppression mit AI versus Tamoxifen. Die Therapie mit Exemestan senkte das Rückfallrisiko signifikant besser als die Behandlung mit Tamoxifen, ein Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte jedoch nicht gezeigt werden (4). Diese Option wird aufgrund des Nebenwirkungsspektrums aktuell zurückhaltend empfohlen.
Die AGO weist daraufhin, dass eine höhere Compliance bei Tamoxifen effektiver ist als die Kombination AI + GnRH-Analogon mit eingeschränkter Compliance.
. . . postmenopausale Patientin
Bei postmenopausalen Frauen stehen Aromataseinhibitoren und Tamoxifen als adjuvante Behandlungsoptionen zur Verfügung. Neben einer „Upfront“-Therapie (fünf Jahre AI) ist auch eine sogenannte Switch-Therapie mit Wechsel des Medikaments (Tamoxifen → AI oder AI → Tamoxifen) möglich.
Besonders Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko (zum Beispiel nodal-positiv) profitieren von einer Therapie mit Aromatasehemmern; bei diesem Kollektiv bevorzugt die AGO-Kommission Mamma bei der Entscheidung zur Switch-Therapie den Therapiebeginn mit AI.
Eine Gruppe, für die ein deutlicher Benefit einer Upfront-Behandlung mit AI gezeigt werden konnte, sind Frauen mit invasiv lobulären Karzinomen (5).
Weiterhin wird bei high-risk-Patientinnen nach einer fünfjährigen Switch-Therapie zu einer Fortführung der endokrinen Behandlung geraten, wobei die Gesamtdauer der AI-Therapie fünf Jahre nicht überschreiten sollte (6, 7).
Patientinnen, die eine fünfjährige Therapie mit Tamoxifen erhielten, kann eine erweiterte adjuvante Therapie (EAT) mit AI angeboten werden (6).
Unklar ist derzeit, ob Frauen, die „upfront“ mit einem Aromatasehemmer über fünf Jahre behandelt wurden, von einer erweiterten adjuvanten Therapie mit Tamoxifen profitieren; gegebenenfalls kann diese bei erhöhtem Rezidivrisiko diskutiert werden (6).
Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms
Die AGO-Kommission Mamma empfiehlt, wenn möglich, eine Bestimmung des Rezeptorstatus der Metastasen. In einem Teil der Fälle kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Veränderung der Tumorbiologie (8). Bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver HER2-negativer Erkrankung steht die endokrine Therapie an erster Stelle. Eine Ausnahme bilden Frauen mit hohem Remissionsdruck durch vital bedrohliche oder stark symptomatische Metastasierung, bei denen aufgrund des schnelleren Therapieansprechens eine Chemotherapie bevorzugt werden sollte.
. . . prämenopausale Patientin
In der Prämenopause ist die Therapie der Wahl die Ausschaltung der Ovarialfunktion mittels GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen. Auch eine Tamoxifen-Monotherapie ist möglich. Als weitere Option besteht die Möglichkeit, Aromatasehemmer mit ovarieller Suppression zu kombinieren.
. . . postmenopausale Patientin
In der Postmenopause können neben Aromataseinhibitoren auch Tamoxifen und Fulvestrant eingesetzt werden. Die Wahl der Therapie hängt im Wesentlichen von den Vortherapien ab (Tabelle 3).
Patientinnen, die in der Adjuvanz Tamoxifen oder keine endokrine Therapie erhalten haben, sollten entsprechend der AGO-Empfehlungen im ersten Therapieschritt mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (Letrozol/Anastrozol) behandelt werden.
Kam der Aromatasehemmer bereits in der Adjuvanz zum Einsatz, sollte die Patientin bei langem therapiefreien Intervall (> 12 Monate) Fulvestrant oder Tamoxifen erhalten.
Bei kurzem therapiefreien Intervall empfiehlt die AGO eine Erstlinientherapie mit dem steroidalen Aromatasehemmer Exemestan in Kombination mit mTOR-Inhibitor Everolimus. In der BOLERO2-Studie konnte, verglichen mit einer Exemestan-Monotherapie, das progressionsfreie Überleben durch diese Kombination signifikant verbessert werden (9). Das Nebenwirkungsspektrum von Everolimus umfasst Mukositis, Infektionen, gestörte Glukosetoleranz, Blutbildveränderungen und Pneumonitis. Eine besondere Bedeutung kommt der Stomatitis-Prophylaxe zu. Patientinnen sollen über eine milde Zahnhygiene, Mundspülungen und das Vermeiden sehr heißer oder saurer Nahrung aufgeklärt werden.
Ein neues, kürzlich in den USA zur First-line-Behandlung des hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms in Kombination mit Letrozol zugelassenes Medikament ist der orale CDK4/6-Inhibitor Palbociclib. Die PALOMA-1-Studie zeigte eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Intervalls bei Frauen, die Letrozol und Palbociclib erhielten im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie (10). Die orale Therapie mit Palbociclib ist gut verträglich. Diese Therapieoption steht den Patientinnen in Deutschland zurzeit nur im Rahmen von Studien zur Verfügung. ▄
DOI: DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03
Dr. med. Malgorzata Banys-Paluchowski
Frauenklinik, Kath. Marienkrankenhaus Hamburg, Hamburg
Dr. med. Natalia Krawczyk
Prof. Dr. med. Tanja Fehm
Universitätsfrauenklinik Düsseldorf, Düsseldorf
Prof. Dr. med. Volkmar Müller
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Hamburg
Interessenkonflikt: Die Autorin Banys-Paluchowski erklärt, dass keine
Interessenkonflikte vorliegen. Frau Prof. Fehm erhielt Vortragshonorare von den Firmen Novartis, Pfizer, AstraZeneca und Roche.
@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1116
| 1. | Krebs in Deutschland 2011/2012. 10. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). Berlin; 2015. |
| 2. | Cuzick J, Sestak I, Baum M, Buzdar A, Howell A, Dowsett M, Forbes JF, investigators AL: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41 CrossRef |
| 3. | Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Livingston RB, Davidson NE, Perez EA, Chavarri-Guerra Y, Cameron DA, et al.: Impact of premenopausal status at breast cancer diagnosis in women entered on the placebo-controlled NCIC CTG MA17 trial of extended adjuvant letrozole. Ann Oncol 2013; 24: 355–61 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 4. | Pagani O, Regan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Lang I, Gomez HL, Tondini C, Burstein HJ, Perez EA, et al.: Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2014; 371: 107–18 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 5. | Metzger Filho O, Giobbie-Hurder A, Mallon E, Gusterson B, Viale G, Winer EP, Thurlimann B, Gelber RD, Colleoni M, Ejlertsen B, et al.: Relative effectiveness of letrozole compared with Tamoxifen for patients with lobular carcinoma in the BIG 1–98 Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 2772–9 CrossRef MEDLINE |
| 6. | Untch M, Harbeck N, Huober J, von Minckwitz G, Gerber B, Kreipe HH, Liedtke C, Marschner N, Mobus V, Scheithauer H, et al.: Primary therapy of patients with early breast cancer: Evidence, controversies, consensus: Opinions of German specialists to the 14th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2015 (Vienna 2015). Geburtshilfe Frauenheilkd 2015; 75: 556–65 CrossRef MEDLINEPubMed Central |
| 7. | Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, Thurlimann B, Senn HJ, Panel M: Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015; Ann Oncol 2015; 26: 1533–46 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 8. | Aurilio G, Disalvatore D, Pruneri G, Bagnardi V, Viale G, Curigliano G, Adamoli L, Munzone E, Sciandivasci A, De Vita F, et al.: A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases. Eur J Cancer 2014; 50: 277–89 CrossRef MEDLINE |
| 9. | Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, Pritchard KI, Lebrun F, Ito Y, Noguchi S, Perez A, Rugo HS, Deleu I, et al.: Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol 2014, 25: 2357–62 CrossRef MEDLINE |
| 10. | Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, Ettl J, Patel R, Pinter T, Schmidt M, et al.: The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 25–35 CrossRef |
