ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenGynäkologie 1/2016Orale Kontrazeptiva: Risikoreiche Interaktionen

Supplement: Perspektiven der Gynäkologie

Orale Kontrazeptiva: Risikoreiche Interaktionen

Dtsch Arztebl 2016; 113(11): [18]; DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.05

Lupp, Amelie

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Wechselwirkungen zwischen oralen Kontrazeptiva und der Begleitmedikation können ein wichtiger Grund für das Versagen des Konzeptionsschutzes sein.

Vor allem durch eine Beeinflussung der metabolisierenden Enzymsysteme oder des enterohepatischen Kreislaufs kann es zu Wechselwirkungen zwischen Sexualsteroiden und der Begleitmedikation kommen. Fotos: Fotolia [m]
Vor allem durch eine Beeinflussung der metabolisierenden Enzymsysteme oder des enterohepatischen Kreislaufs kann es zu Wechselwirkungen zwischen Sexualsteroiden und der Begleitmedikation kommen. Fotos: Fotolia [m]

Wechselwirkungen zwischen verschiedenen, gleichzeitig verabreichten Medikamenten sind sowohl auf pharmakokinetischer als auch auf pharmakodynamischer Ebene möglich.

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Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei den Interaktionspartnern zu einer Veränderung der Resorption, der Verteilung, der Bindung an Plasmaproteine, der Metabolisierung, des enterohepatischen Kreislaufs oder der Ausscheidung führen.

Pharmakodynamische Interaktionen finden an den Zielstrukturen statt (zum Beispiel an den Rezeptoren) oder sind funktioneller Natur. So können Sexualsteroide die Glukose-Toleranz reduzieren und damit die Wirkung von oralen Antidiabetika vermindern oder aufgrund einer Zunahme der Gerinnungsneigung den Effekt einer Antikoagulation herabsetzen.

Pharmakokinetik

Sexualsteroide werden nach der Resorption teilweise bereits in der Darmschleimhaut und in der Leber durch die dort vorhandenen Enzyme metabolisiert und dabei meist inaktiviert (First-Pass-Effekt). Hierbei werden sie in einem ersten Schritt über das Cytochrom-P450-System (CYP) oxidiert und anschließend entweder mit Hilfe der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) mit aktivierter Glukuronsäure oder durch die Sulfotransferase mit aktiviertem Sulfat (PAPS) gekoppelt und die so entstandenen Metabolite über die Galle oder die Niere eliminiert.

Bei einer Ausscheidung über die Galle kann der Glukuronsäure- oder Sulfatrest durch die im Dickdarm vorhandenen Mikroorganismen wieder abgespalten werden. Damit können die Sexualsteroide erneut über die Darmschleimhaut aufgenommen und der Leber zugeführt werden (enterohepatischer Kreislauf). Ein Teil davon gelangt auch wieder in den systemischen Kreislauf.

Anders als bei den Estrogenen, bei denen der erneut resorbierte Anteil zur Gesamtwirkung mit beiträgt, ist dies für die Gestagene nicht relevant, da diese nur als inaktive Metabolite rezirkulieren.

Genetische Unterschiede in den Aktivitäten der metabolisierenden Enzyme bedingen jedoch insgesamt erhebliche interindividuelle Unterschiede in den Sexualsteroid-Serumspiegeln. Daneben sind die Sexualsteroide auch selbst dazu in der Lage, verschiedene CYP-Enzyme zu hemmen und die UGT zu induzieren.

Abnahme der Wirksamkeit

Gesichert ist diese Wechselwirkung für die Antiepileptika Carbamazepin, Eslicarbazepin, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rufinamid oder Topiramat (oberhalb 200 mg/Tag) (17). Diese Substanzen führen zu einer Induktion des CYP-Systems und der UGT, wodurch es zu einer verstärkten Metabolisierung und damit zu verminderten Serumspiegeln der Sexualsteroide kommt.

Keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Sexualsteroiden haben nach momentaner Datenlage dagegen Gabapentin, Lacosamid, Levetiracetam, Pregabalin, Retigabin, Tiagabin, Valproinsäure, Vigabatrin oder Zonisamid (7, 817). Umgekehrt können aber auch die Sexualsteroide die Pharmakokinetik von Lamotrigin und Valproinsäure beeinflussen.

Auch Johanniskrautpräparate (1822) oder das Antiemetikum Aprepitant (23) sowie das Aknemittel Isotretinoin können über eine CYP-Induktion die Wirkung der Sexualsteroide abschwächen (24).

Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine, Tetrazykline, Neomycin, Chloramphenicol, Fusidinsäure, Sulfonamide, Nitrofurantoin oder Metronidazol können über eine Abtötung der dekonjugierenden Darmbakterien eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Sexualsteroide bewirken (2528). Dieser Effekt ist abhängig von der Darmflora und der Empfindlichkeit der entsprechenden Darmbakterien gegenüber dem jeweiligen Antibiotikum und daher im Einzelfall schwer vorherzusagen (29, 30). Eine Relevanz ergibt sich jedoch nur für Estrogene, da nur diese (wie oben erwähnt) als aktive Metabolite rezirkulieren.

Die Antituberkulotika Rifampicin und Rifabutin, das Antimykotikum Griseofulvin, der HIV-Protease-Hemmer Ritonavir und andere Ritonavir-geboosterte Protease-Hemmer sowie die nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Nevirapin, Efavirenz und Etravirin können ebenfalls über eine CYP- (und teilweise UGT-) Induktion erniedrigte Serumspiegel der Sexualsteroide bewirken (3137).

Adsorbentien, wie medizinische Kohle oder Colestyramin, können theoretisch die Resorption sowie den enterohepatischen Kreislauf von Sexualsteroiden beeinträchtigen (38, 39). Entsprechende klinische Daten liegen jedoch bislang nicht vor, so dass eine Arzneimittelinteraktion hier eher fraglich ist. Sicherheitshalber sollten Sexualsteroide dennoch (wie die meisten anderen Medikamente auch) entweder eine Stunde vor oder vier bis fünf Stunden nach dem Adsorbens eingenommen werden.

Da Sexualsteroide sehr schnell und komplett bereits in den oberen Darmabschnitten resorbiert werden, ist eine Beeinträchtigung der Aufnahme nur bei sehr rasch (innerhalb von drei Stunden) wirksamen Laxantien (zum Beispiel osmotische Laxantien) denkbar. Außer einem älteren Fallbericht (40), existieren hier jedoch keine weiteren präklinischen oder klinischen Daten, so dass eine Arzneimittelinteraktion insgesamt eher fraglich ist. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Wirkstoffe, die zu einer Reduktion der Wirkung von Sexualsteroiden führen können.

Arzneimittel, die die Wirkung von Sexualsteroiden abschwächen können
Arzneimittel, die die Wirkung von Sexualsteroiden abschwächen können
Tabelle
Arzneimittel, die die Wirkung von Sexualsteroiden abschwächen können

Bei kurzfristiger, gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die die Wirkung von Sexualsteroiden vermindern können, sollte auf ein Alternativpräparat ohne Interaktionspotenzial ausgewichen werden. Möglich sind auch ergänzende kontrazeptive Methoden, wie zum Beispiel Barrieremethoden. Diese sollten während der Zeit der Einnahme des interagierenden Medikaments und sieben Tage darüber hinaus angewendet werden.

Bei längerfristiger Gabe von Arzneimitteln mit gesicherter Wechselwirkung mit Sexualsteroiden sollte ebenfalls möglichst auf ein Alternativpräparat ohne Interaktionspotenzial ausgewichen oder ein Kontrazeptivum mit hoch dosierter Gestagen-Komponente gewählt werden (Minipilleneffekt). Dann ist auf ein tablettenfreies Intervall zu verzichten.

Bei häufigen, schweren beziehungsweise verlängerten Durchbruchblutungen oder bei sehr langer Komedikation sollte auf ein Intrauterinsystem mit oder ohne Gestagen-Freisetzung umgestellt werden, da hier keine Beeinflussungen zu erwarten sind. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminduktion nach dem Absetzen der auslösenden Substanz bis zu vier Wochen anhalten kann.

Zunahme der Wirksamkeit von Sexualsteroiden

Es ist theoretisch denkbar, dass bekannte CYP-Hemmer, wie Grapefruitsaft, der H2-Rezeptor-Antagonist Cimetidin, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, das Antidepressivum Nefazodon, das Lepra-Therapeutikum Dapson, die Azol-Antimykotika Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol und Voriconazol oder die HIV-Therapeutika Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir oder Indinavir zu erhöhten Serumspiegeln und damit auch zu vermehrten (Neben-)Wirkungen von Sexualsteroiden führen können. Hierfür besteht jedoch bislang keine klinische Evidenz.

Angesichts der bereits physiologischerweise großen intra- und interindividuellen Schwankungsbreite in den Sexualsteroid-Spiegeln ist eine Dosisverringerung der (in den modernen Kontrazeptiva zudem niedrigdosierten) Sexualsteroide oder die Verwendung eines alternativen Konzeptionsschutzes daher hier nicht notwendig.

Abnahme der Wirksamkeit der Begleitmedikation

Sexualsteroide können über eine Induktion der UGT zu einer vermehrten Metabolisierung und damit zur Abnahme der Wirksamkeit anderer, gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen. Gesichert relevant ist diese Interaktion aber lediglich für die Antiepileptika Lamotrigin und Valproinsäure, wobei es umgekehrt in der Pillenpause wieder zu einem Anstieg der Antiepileptika-Konzentration (mit dann verstärkter Toxizität) kommen kann (7, 4145).

Es sollte daher entweder auf eine alternative antiepileptische Medikation ausgewichen oder die Lamotrigin- bzw. Valproinsäure-Dosis angepasst und dabei möglichst auf ein hormonfreies Intervall verzichtet werden (Langzyklus). Insgesamt sollten reine Gestagen-Präparate bevorzugt werden, da hier nach Datenlage keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (42, 46).

Zunahme der Wirksamkeit der Begleitmedikation

Aufgrund der CYP-Hemmung durch die Sexualsteroide ist eine Zunahme der Wirksamkeit und damit der Nebenwirkungsrate anderer Pharmaka, die über dieses Enzymsystem metabolisiert werden, ebenfalls denkbar. Dies gilt insbesondere für Substanzen mit geringer therapeutischer Breite, wie orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika oder Theophyllin (47, 48). Bisher gibt es jedoch keine klinische Evidenz für relevante Arzneimittelinteraktionen.

Angesichts der geringeren Sexualsteroid-Dosen in den modernen oralen Kontrazeptiva ist eine Anpassung der Dosis der entsprechenden Arzneimittel oder die Verschreibung eines Alternativpräparates daher nicht notwendig.

Fazit

  • Klinisch relevante Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva konnten bislang nur für wenige Substanzen gezeigt werden, wie Antiepileptika, antimikrobielle Substanzen, Johanniskraut-Präparate, das Antiemetikum Aprepitant und Isotretinoin.
  • In den meisten Fällen ist die Datenlage (immer noch) unklar.
  • Betroffen sind neben den oralen Kontrazeptiva auch die (postmenopausale) Substitutionstherapie und hierbei sowohl estrogen- und gestagenhaltige Kombinationspräparate als auch die Minipille, Hormonimplantate, Hormonpflaster und hormonfreisetzende Vaginalringe – nicht jedoch Intrauterinsysteme mit oder ohne Gestagen-Freisetzung.

DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.05

apl. Prof. Dr. med. Amelie Lupp

Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Jena

Interessenkonflikt: Die Autorin erhielt Honorare für eine Autorenschaft von der Firma KW medipoint, Köln.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1116

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