Zikavirus - Risikobewertung: Konnatale Infektion

Eine Zikavirus-Erkrankung in der Schwangerschaft kann schwerwiegende Fehlbildungen beim Fetus verursachen. Neben psycho-motorischen Entwicklungsstörungen ist mit Defiziten des Sehvermögens zu rechnen.

Mikrozephalie bei einem Baby in Brasilien: In Gebieten mit Zikavirus- Ausbrüchen wird eine Häufung beobachtet.

In Brasilien wurde bereits im Oktober 2015 ein erster Bericht über eine steigende Inzidenz von Mikrozephalie in Zikavirus-Endemiegebieten vorgelegt. Seitdem wurden an die brasilianischen Gesundheitsbehörden 6 480 Verdachtsfälle* (davon 3 306 im Jahr 2016) gemeldet (1). Kürzlich wurden erstmals Fälle in Kolumbien und bei Feten und Neugeborenen von Reiserückkehrerinnen berichtet (2,3).

Dennoch ist die epidemiologische Datenlage weiterhin lückenhaft. Dies hat vor allem methodische Gründe. Zum einen waren regionale Referenzdaten nur begrenzt verfügbar, so dass Methodik mit WHO-definierten Referenzwerten für den Kopfumfang unter Berücksichtigung von Gestationsalter und Geschlecht der Neugeborenen etabliert werden musste. Zum anderen verläuft die Zikavirus-Infektion in 80 Prozent der Fälle asymptomatisch.

Hindernisse für eine verlässliche Zika-Diagnostik

Bei Erwachsenen ist die Virämie kurz. Mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) kann das Zikavirus nach Symptombeginn im Blut nur etwa eine Woche lang nachgewiesen werden, im Urin etwas länger. Eine durchgemachte Infektion kann serologisch anhand von IgM-Antikörpern bestätigt werden. Allerdings besteht eine Kreuzreaktivität zu anderen Flaviviren (Gelbfieber, Dengue), so dass ein Neutralisationstest erforderlich ist (4). Die immunologischen Nachweismethoden können weltweit nur in wenigen Laboren durchgeführt werden.

Von den 6 480 genannten Verdachtsfällen in Brasilien sind bislang 2 212 Säuglinge* nachuntersucht. In der Bildgebung zeigten sich dabei in 863 Fällen (39 Prozent) schwere Fehlbildungen des Gehirns (1). Bei 88 Feten und Neugeborenen gelang der Nachweis einer Zikavirämie. In der Kohorte wurden bislang 182 Todesfälle registriert. In allen obduzierten Fällen wurden Zikaviren mittels RT-PCR im Hirn nachgewiesen (3, 5).

Seit kurzem ist die infektiologische und klinische Datenlage sehr viel eindeutiger, obwohl die Fälle mit spezieller Diagnostik nur einen sehr kleinen Ausschnitt aus der Gesamtkohorte repräsentieren. Bereits im November 2015 konnten bei zwei Schwangeren mit klinischem Verdacht auf eine durchgemachte Infektion und pränatal diagnostizierter Mikrozephalie des Fetus im Fruchtwasser das Zikavirus-Genom und spezifische IgM-Antikörper nachgewiesen werden (6, 7). Retrospektiv ist anzunehmen, dass das Zikavirus aufgrund der kurzen Virämie nicht mehr im mütterlichen Blut nachweisbar war und das Virus im Fruchtwasser länger persistiert.

Für die aktive Replikation des Zikavirus oder eine langsamere Viruselimination in utero spricht der Nachweis von Zikavirus-RNA im Blut von Feten (n = 2) und Neugeborenen (n = 16) mit Mikrozephalie (8, 9), bei deren Müttern der Verdacht auf eine bereits im 1. oder 2. Trimenon durchgemachte Infektion bestand. Bei Spätaborten mit fetaler Mikrozephalie wurde Zikavirus-RNA in der Plazenta nachgewiesen (3, 10). In einem weiteren Fall konnte das Virusantigen immunhistochemisch in Chorionzotten der Plazenta lokalisiert werden (11). Histologische Untersuchungen der Plazenta zeigten Verkalkungen und entzündliche Veränderungen bereits im Alter von elf beziehungsweise 13 Schwangerschaftswochen (11). Bei allen drei untersuchten Feten (11, 12) und bei sieben von acht Neugeborenen (8, 9, 11), die mit Verdacht auf Zikavirus-assoziierte Mikrozephalie postnatal verstarben, war das Virus mittels RT-PCR im Hirngewebe nachweisbar. Multiple Cluster dichter Flavivirus-Partikel wurden mittels Elektronenmikroskopie im endoplasmatischen Retikulum untergegangener Zellen des Gehirns lokalisiert (12). Im Liquor cerebrospinalis persistiert das Zikavirus vermutlich nur für eine begrenzte Zeitspanne, da bei 30 von 31 mikrozephalen Neugeborenen und Säuglingen zwar IgM-Antikörper, jedoch keine mRNA nachweisbar waren (13).

Gravierende Fehlbildungen von Gehirn und Augen

Von drei Fällen sind detaillierte Ergebnisse neuropathologischer Untersuchungen publiziert. Dabei wurden kortikale und subkortikale (Thalamusregion) Verkalkungen beschrieben (11, 12), die wie bei anderen Virusinfektionen eine entzündliche Schädigung von Axonen, Dendriten und Neuronen anzeigen. Damit einhergehend fand sich eine Aktivierung von Makrophagen (mit leptomeningealer Infiltration) und Mikroglia (mit Knotenbildung) im Großhirn und der subkortikalen weißen Substanz auf. In den Subarachnoidalraum hinein proliferierten reaktive Astrozyten (12).

Offensichtlich betrifft die Zikavirus-Infektion auch die Funktion des peripheren Nervensystems, da im lumbalen Rückenmark ausgeprägte Wallerianische Degenerationen des lateralen kortikospinalen Trakts mit Beteiligung anderer absteigender Leitungsbahnen gefunden wurden (12). In sämtlichen Fällen war Zikavirus-RNA jedoch nicht in Gewebeproben aus Herz, Lunge, Leber, Milz, Niere, Thymus, und Haut nachweisbar (11, 12).

Schwerwiegend sind besonders die bildgebenden Befunde bei Neugeborenen und Säuglingen mit Verdacht auf konnatale Zikavirus-Infektion (7, 12, 14–17). Neben den Berichten von Einzelfällen und kleinen Kohorten ist die erste Publikation der „Zika Embryopathy Task Force der Brazilian Society of Medical Genetics“ über 35 Säuglinge mit Verdacht auf Zikavirus-assoziierte Mikrozephalie (Geburt von August bis Oktober 2015) besonders aufschlussreich. In 74 Prozent der Fälle fand die Zikavirus-Infektion der Schwangeren anamnestisch im 1. (n = 21) oder 2. Trimester (n = 5) statt. 27 Säuglinge wurden mittels transkranieller Ultraschallsonografie oder Computertomografie nachuntersucht. Bei 74 Prozent der Säuglinge fanden sich intrakranielle Verkalkungen und bei 44 Prozent eine kortikale und/oder subkortikale Hirnatrophie mit sekundärer Vergrößerung der Ventrikel. Bei 33 Prozent wurde eine Lissencephalie oder Pachygyrie als Zeichen einer hochgradig gestörten Zellmigration diagnostiziert. Eine Arthrogryposis in elf Prozent der Fälle weist klinisch auf den Befall der motorischen Vorderhörner des Rückenmarks hin (14). In 49 Prozent der Fälle beschreiben die Autoren‚wenigstens eine „neurologische Auffälligkeit“ (14). Das tatsächliche klinische Ausmaß der lebenslangen Schäden im Nervensystem bildet sich jedoch zu diesem frühen Zeitpunkt der Bildgebung noch nicht vollständig ab. Vielmehr sind in den kommenden Monaten und Jahren generalisierte cerebrale Krampfanfälle, signifikante Hör- und Sehstörungen, schwerste neurologische Entwicklungsstörungen und Lähmungen zu erwarten, die eine lebenslange Pflegebedürftigkeit begründen.

Auch drei jüngst publizierte Arbeiten zu den augenärztlichen Befunden bei Verdacht auf Zikavirus-assoziierter Mikrozephalie müssen bei der Risikobewertung unbedingt berücksichtigt werden. In zwei Kohorten fanden sich bei allen 23 Säuglingen (15, 16), in einer dritten Kohorte bei zehn von 29 Säuglingen (17) Veränderungen des Sehnervs, der Retina oder andere Fehlbildungen des Auges. In 73 Prozent waren beide Augen betroffen. Bei 17 von 40 betroffenen Augen (42,5 Prozent) fiel eine Hypoplasie, Abblassung und/oder Exkavation des Sehnervs auf. In 65,9 Prozent (29 von 44 Augen) bestand im Bereich der Makula ein fovealer Reflexverlust, eine Pigmentverschiebung und/oder eine chorioretinale Atrophie (15–17). Bei diesen Befunden sind schwere zentrale Sehstörungen mit sekundärem Strabismus zu erwarten, die aufgrund des Alters der Säuglinge (zumeist ein bis zwei Monate) klinisch noch nicht im vollen Ausmaß erkannt werden.

Eine konnatale Zikavirus-Infektion als Ursache der Fehlbildungen im Nervensystem der Kinder ist kaum mehr anzuzweifeln. Dafür sprechen die ersten Follow-up-Untersuchungen bei Schwangeren mit nachgewiesener virologisch akuter Zikavirus-Infektion (18, 19). Dennoch bleiben gegenwärtig viele epidemiologische, infektiologische und molekularbiologische Fragen unbeantwortet. Völlig unklar sind beispielsweise mögliche Folgen einer intrapartalen (20) oder späteren direkten Zikavirus-Infektion von Neugeborenen und Säuglingen.

Problemlage mit ethischer und gesellschaftlicher Brisanz

Mit Blick auf die Folgen einer konnatalen Zikavirus-Infektion sind jüngst identifizierte epidemiologische Risikofaktoren jenseits einer Übertragung durch Aedes-Mücken besonders gravierend: Neben einer Übertragung durch Bluttransfusionen wurden bereits einige Fälle einer sexuellen Übertragung berichtet (9, 21). Unklar ist noch, wie lange das Virus in der Samenflüssigkeit persistiert (21).

Aus dieser Informationslage resultieren spezifische Empfehlungen zur Prävention einer Infektion bei bestehender oder geplanter Schwangerschaft (21, 22). Sie werden ergänzt durch fachliche Empfehlungen bei Verdacht auf eine Zikavirus-Infektion der Schwangeren oder des Neugeborenen (23). Nicht nur der Fachliteratur (24–26), sondern auch der Laienpresse ist die daraus resultierende gesellschaftliche und ethische Brisanz zu diskutieren.

Prof. Dr. med. Christof Dame

Charité – Universitätsmedizin Berlin

@Literatur im Internet:
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* Stand: 16. März 2016

Eine Zikavirus-Erkrankung in der Schwangerschaft kann schwerwiegende Fehlbildungen beim Fetus verursachen. Neben psycho-motorischen Entwicklungsstörungen ist mit Defiziten des Sehvermögens zu rechnen.

Literatur

1. Brazilian Ministery of Health (SVS/MS): http://portalsaude.saude.gov.br/indexphp/cidadao/principal/agencia-saude/22649-microcefalia-4–268-casos-suspeitos-continuam-em-investigacao.

2. European Center for Disease Prevention and Control (ECDC): Zika outbreak in the Americas and the Pacific. http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection/zika-outbreak/Pages/epidemiological-situationaspx .

3. Meaney-Delman D, Hills SL, Williams C, et al.: Zika Virus Infection Among U.S. Pregnant Travelers – August 2015 – February 2016. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2016; 65: 211–4

4. Robert-Koch-Institut: Zikavirus – Weitere Ausbreitung und fraglicher Zusammenhang mit Hirn-Fehlbildungen bei Neugeborenen. Epidemiologisches Bulletin 2016; 2: 16–9.

5. Pan American Health Organization/World Health Organization: Zika Situation Report. Neurological syndrome and congenital anomalies. 5 February 2016. http://appswhoint/iris/bitstream/10665/204348/1/zikasitrep_5Feb2016_engpdf?ua=1.

6. Oliveira Melo AS, Malinger G, Ximenes R, Szejnfeld PO, Alves Sampaio S, Bispo de Filippis AM: Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly: tip of the iceberg? Ultrasound Obst Gyn 2016; 47: 6–7

7. Calvet G, Aguiar RS, Melo AS, et al.: Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. Lancet Infect Dis 2016; prepublished online February 17.

8. Pan American Health Organization/World Health Organization: Epidemiological Alert. Neurological sydrome, congenital malformation, and Zika virus infection. Implications for public health in the Americas (1 December 2015).

9. European Center for Disease Prevention and Control (ECDC): Rapid risk assessment: Zika virus disease epidemic: potential association with microcephaly and Guillain–Barré syndrome, fourth update. 9 March 2016. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/zika-virus-rapid-risk-assessment-9-march-2016.pdf

10. Sarno M, Sacramento GA, Khouri R, et al.: Zika Virus Infection and Stillbirths: A Case of Hydrops Fetalis, Hydranencephaly and Fetal Demise. PLoS Negl Trop Dis 2016; 10: e0004517

11. Martines RB, Bhatnagar J, Keating MK, et al.: Notes from the Field: Evidence of Zika Virus Infection in Brain and Placental Tissues from Two Congenitally Infected Newborns and Two Fetal Losses – Brazil, 2015. MMWR 2016; 65: 159–60

12. Mlakar J, Korva M, Tul N, et al.: Zika Virus Associated with Microcephaly. N Engl J Med 2016, 374:951-8

13. Adibi JJ, Marques ET, Jr., Cartus A, Beigi RH: Teratogenic effects of the Zika virus and the role of the placenta. Lancet 2016, prepublished 4 March 2016

14. Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IM, et al.: Possible Association Between Zika Virus Infection and Microcephaly – Brazil, 2015. MMWR 2016; 65: 59–62

15. Ventura CV, Maia M, Ventura BV, et al.: Ophthalmological findings in infants with microcephaly and presumable intra-uterus Zika virus infection. Arq Bras Oftalmol 2016; 79: 1–3

16. Ventura CV, Maia M, Bravo-Filho V, Gois AL, Belfort R, Jr.: Zika virus in Brazil and macular atrophy in a child with microcephaly. Lancet 2016; 387: 228

17. de Paula Freitas B, de Oliveira Dias JR, Prazeres J, et al.: Ocular Findings in Infants With Microcephaly Associated With Presumed Zika Virus Congenital Infection in Salvador, Brazil. JAMA Ophthalmol 2016, prepublished 9 Feb 2016

18. Brasil P, Pereira JP, Jr., Raja Gabaglia C, et al.: Zika Virus Infection in Pregnant Women in Rio de Janeiro – Preliminary Report. N Engl J Med 2016, prepublished 04 March 2016

19. Villamil-Gomez WE, Mendoza-Guete A, Villalobos E, et al.: Diagnosis, management and follow-up of pregnant women with Zika virus infection: A preliminary report of the ZIKERNCOL cohort study on Sincelejo, Colombia. Travel Med Infect Dis 2016, prepublished 10 March 2015

20. Besnard M, Lastere S, Teissier A, Cao-Lormeau V, Musso D: Evidence of perinatal transmission of Zika virus, French Polynesia, December 2013 and February 2014. Euro Surveill 2014; 19: 20751

21. Oster AM, Brooks JT, Stryker JE, et al.: Interim Guidelines for Prevention of Sexual Transmission of Zika Virus – United States, 2016. MMWR 2016; 65: 120–1

22. Oduyebo T, Petersen EE, Rasmussen SA, et al.: Update: Interim Guidelines for Health Care Providers Caring for Pregnant Women and Women of Reproductive Age with Possible Zika Virus Exposure – United States, 2016. MMWR 2016; 65: 122–7

23. Staples JE, Dziuban EJ, Fischer M, et al.: Interim Guidelines for the Evaluation and Testing of Infants with Possible Congenital Zika Virus Infection – United States, 2016. MMWR 2016; 65: 63–7

24. Samarasekera U, Triunfol M: Concern over Zika virus grips the world. Lancet 2016; 387: 521–4

25. Rubin EJ, Greene MF, Baden LR: Zika Virus and Microcephaly. New Engl J Med 2016, 374:984-5

26. Roa M: Zika virus outbreak: reproductive health and rights in Latin America. Lancet 2016, 387:843