ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2016Molekulare Prinzipien in der Kardiologie: Genetik bei hypertropher Kardiomyopathie

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Molekulare Prinzipien in der Kardiologie: Genetik bei hypertropher Kardiomyopathie

Dtsch Arztebl 2016; 113(12): [23]; DOI: 10.3238/PersKardio.2016.03.25.05

Konradi, Jürgen; Baldus, Stephan; Pfister, Roman

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Die molekularpathogenetische Differenzierung der hypertrophen Kardiomyopathie in völlig verschiedene Krankheitsbilder ermöglicht eine bessere Diagnostik, Risikoprädiktion und Entwicklung spezifischer Therapien.

Foto: Fotolia Lonely
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Molekularbiologische Techniken der Grundlagenforschung haben in den letzten Jahren das Verständnis kardiovaskulärer Erkrankungen verbessert. Fortschritte in der molekularen Diagnostik und Therapie ermöglichen hoffentlich die baldige Translation dieser Erkenntnisse in die klinische Routine – mit dem Ziel, die Prognose kardiovaskulär erkrankter Patienten weiter zu verbessern. Im Folgenden werden exemplarisch die molekularen Erkenntnisse und daraus resultierende potenzielle Behandlungsansätze für die hypertrophe Kardiomyopathie diskutiert.

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Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) wird in den Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie morphologisch über eine segmentale oder globale Verdickung des linksventrikulären Myokards definiert, die nicht ausschließlich durch eine hämodynamische Belastung erklärbar ist (1). Das Verständnis der zugrunde liegenden molekularen und in diesem Falle genetischen Prinzipien ist von herausragender Bedeutung, da sich Pathophysiologie, Vererbung, Krankheitsverlauf und Therapiestrategien für die einzelnen zugrunde liegenden Krankheitsentitäten erheblich unterscheiden. Eine molekulare Differenzierung der vielfältigen Ursachen ermöglichte letztlich erst die Entwicklung von spezifischen Therapien. Eine familiäre Häufung der HCM ist seit den 1950er Jahren bekannt, aber erst 1989 konnte für die HCM als erste kardiale Erkrankung eine genetische Basis nachgewiesen werden (2).

Mittlerweile wurden in mehr als 20 Genen Mutationen identifiziert, die mit der HCM assoziiert sind. Bis zu 60 Prozent dieser Gene kodieren Proteine, die am Aufbau des Sarkomers im Kardiomyozyten beteiligt sind, wobei insbesondere die dünnen und dicken Myofilamente Aktin und Myosin betroffen sind (Grafik 1 und 2). Daneben machen fünf bis zehn Prozent genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen und neuromuskuläre Erkrankungen aus, und einige Fälle sind auf teilweise genetisch bedingte Erkrankungen wie Amyloidose zurückzuführen.

Ursachen mit Häufigkeiten (%) der hypertrophen Kardiomyopathie
Ursachen mit Häufigkeiten (%) der hypertrophen Kardiomyopathie
Grafik 1
Ursachen mit Häufigkeiten (%) der hypertrophen Kardiomyopathie
Kontraktiler Apparat im Kardiomyozyten unter besonderer Berücksichtigung der Proteine, deren Gene bei der hypertrophen Kardiomyopathie mutiert sein können
Kontraktiler Apparat im Kardiomyozyten unter besonderer Berücksichtigung der Proteine, deren Gene bei der hypertrophen Kardiomyopathie mutiert sein können
Grafik 2
Kontraktiler Apparat im Kardiomyozyten unter besonderer Berücksichtigung der Proteine, deren Gene bei der hypertrophen Kardiomyopathie mutiert sein können

Die Prävalenz der Erkrankung in der Bevölkerung wurde basierend auf älteren echokardiographischen Studien bislang mit 1 : 500 angegeben (3). Aktuelle Untersuchungen, basierend auf sensitiverer Bildgebung, vor allem aber auf Erkenntnissen der molekularen und genetischen Grundlage der Erkrankung und daraus abgeleiteten Diagnosemöglichkeiten, suggerieren, dass die Prävalenz deutlich höher liegt (4). Ein genetisches Screening der acht häufigsten HCM-verursachenden, Sarkomer-Protein-kodierenden Gene in zwei Bevölkerungskohorten zeigte bei 0,6 Prozent der Probanden eine erkrankungsverursachende Mutation (5). Damit ist die HCM die häufigste genetisch bedingte kardiale Erkrankung.

Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die HCM in der klinischen Wahrnehmung noch mehr Beachtung finden, was hoffentlich zukünftig schneller zu der richtigen Diagnose und gegebenenfalls der Grunderkrankung führt. Die richtige und frühzeitige Diagnose ist entscheidend, da die Überlebenswahrscheinlichkeit von erwachsenen Patienten bei Erstdiagnose mit heutigen Therapieoptionen der der Normalbevölkerung angeglichen werden kann (6, 7).

Neben der genaueren Prävalenzabschätzung erlaubt die genetische Diagnostik auch die Identifikation von Menschen mit Risiko zur Entwicklung der Erkrankung im präklinischen Stadium. Dies eröffnet die Chance, Faktoren und Pfade zu identifizieren, die zur Entwicklung des klinischen Phänotyps (Myokardhypertrophie) beitragen und damit auch die variable Penetranz der Erkrankung erklären, und Interventionen zu entwickeln, die Krankheitsentwicklung zu modifizieren oder komplett zu verhindern.

Kürzlich konnte erstmals in einer Pilotstudie für Patienten mit nachgewiesener pathognomonischer Mutation in einem Sarkomer-Protein-kodierenden Gen, aber noch ohne Myokardhypertrophie, gezeigt werden, dass eine Therapie mit dem Kalziumantagonisten Diltiazem im Vergleich zu Placebo den linksventrikulären Diameter und die Relation aus Dicke und Dimension über eine Dauer von zwei Jahren konstant halten konnte (8). Für Patienten mit Mutation im Myosin-bindenden Protein-7-Gen konnten sogar eine Reduktion der linksventrikulären Masse und eine Verbesserung der diastolischen Funktion nachgewiesen werden.

Die einzelnen Genotypen der HCM selbst zeigen unterschiedliches Potenzial für das Auftreten von malignen Rhythmusstörungen (10) und die Ausbildung einer Herzinsuffizienz (11), so dass die Genotypisierung der Patienten eine risikostratifizierte Therapieanpassung mit zum Beispiel ICD-Implantation ermöglicht oder zumindest dazu beitragen kann. Dies ist von besonderer Relevanz, da die HCM als Erstmanifestation häufig maligne Herzrhythmusstörungen bietet und die häufigste Ursache für den plötzlichen Herztod bei jungen Sportlern ist (12).

Bislang war eine Risikoabschätzung erst bei Patienten mit manifester HCM möglich (13). Als Ausblick schafft die molekular-genetische Charakterisierung einer Erkrankung wie der HCM die Voraussetzung, zukünftig therapeutisch das krankhafte mutierte Gen „still“-zulegen und die Erkrankung damit potenziell zu heilen. Die Machbarkeit war im Mausmodell für eine bestimmte HCM-Mutante bereits erfolgreich gezeigt worden (14).

Die aktuelle Generation der Sequenzierungstechnologie erlaubt in der klinischen Routine mittlerweile die systematische Analyse der bekannten HCM-verursachenden Gene, allerdings mit noch erheblichen Kosten, und wird bei allen Patienten mit Diagnose einer HCM als Basis eines Angehörigen-Screenings in den Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfohlen (1).

Die Familientestung von Patienten mit nachgewiesener pathognomonischer HCM-Mutation erlaubt die Reduktion der klinischen Verlaufsbeobachtungen auf mutationspositive Angehörige, während negative Angehörige nicht weiter kontrolliert werden müssen. Ein breites Screening in der Bevölkerung ist zum aktuellen Zeitpunkt für die klinische Routine noch nicht praktikabel und bei fehlendem Nachweis eines Kosten-Nutzen-Vorteils auch nicht sinnvoll.

Zusammenfassung:

  • Die molekularpathogenetische Differenzierung der hypertrophen Kardiomyopathie in völlig verschiedene Krankheitsbilder (Sarkomer-Mutationen, Speicherkrankheiten und Amyloidose) mit unterschiedlichen Verläufen und Therapien ermöglicht eine bessere Diagnostik, Risikoprädiktion und Entwicklung spezifischer Therapien.
  • Es zeigt sich eindrucksvoll, welches klinische Potenzial sich aus dem Verständnis der molekularen Prinzipien ergibt.

DOI: 10.3238/PersKardio.2016.03.25.05

Jürgen Konradi

Prof. Dr. med. Stephan Baldus

Priv.-Doz. Dr. med. Roman Pfister

Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Universität zu Köln

Interessenkonflikt: Priv.-Doz. Pfister erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1216

Molekulare Prinzipien in der Kardiologie am Beispiel von Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz wurden in der vorhergehenden Ausgabe der „Perspektiven der Kardiologie“ veröffentlicht.

Dtsch Arztebl 2015; 112(38): [6]; DOI: 10.3238/PersKardio.2015.09.18.02

1.
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Maron BJ, Rowin EJ, Casey SA, et al.: Risk stratification and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy >= 60 years of age. Circulation 2013; 127: 585–93 CrossRef MEDLINE
7.
Maron BJ, Rowin EJ, Casey SA, et al.: Hypertrophic Cardio-myopathy in Adulthood Associated With Low Cardiovascular Mortality With Contemporary Management Strategies. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1915–28 CrossRef MEDLINE
8.
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13.
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Ursachen mit Häufigkeiten (%) der hypertrophen Kardiomyopathie
Ursachen mit Häufigkeiten (%) der hypertrophen Kardiomyopathie
Grafik 1
Ursachen mit Häufigkeiten (%) der hypertrophen Kardiomyopathie
Kontraktiler Apparat im Kardiomyozyten unter besonderer Berücksichtigung der Proteine, deren Gene bei der hypertrophen Kardiomyopathie mutiert sein können
Kontraktiler Apparat im Kardiomyozyten unter besonderer Berücksichtigung der Proteine, deren Gene bei der hypertrophen Kardiomyopathie mutiert sein können
Grafik 2
Kontraktiler Apparat im Kardiomyozyten unter besonderer Berücksichtigung der Proteine, deren Gene bei der hypertrophen Kardiomyopathie mutiert sein können
1.Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al.: 2014 ESC Guide-lines on diagnosis and management of hypertrophic cardio-myopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; 35: 2733–79 CrossRef MEDLINE
2.Jarcho JA, McKenna W, Pare JA, et al.: Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med 1989; 321: 1372–8 CrossRef MEDLINE
3.Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, Gidding SS, Kurosaki TT, Bild DE: Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4 111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995; 92: 785–9 CrossRefMEDLINE
4.Semsarian C, Ingles J, Maron MS, Maron BJ: New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1249–54 CrossRef MEDLINE
5.Bick AG, Flannick J, Ito K, et al.: Burden of rare sarcomere gene variants in the Framingham and Jackson Heart Study cohorts. Am J Hum Genet 2012; 91: 513–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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8.Ho CY, Lakdawala NK, Cirino AL, et al.: Diltiazem treatment for pre-clinical hypertrophic cardiomyopathy sarcomere mutation carriers: a pilot randomized trial to modify disease expression. JACC Heart Fail 2015; 3: 180–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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13.O’Mahony C, Jichi F, Pavlou M, et al.: A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD). Eur Heart J 2014; 35: 2010–20 CrossRef MEDLINE
14.Jiang J, Wakimoto H, Seidman JG, Seidman CE: Allele-specific silencing of mutant Myh6 transcripts in mice suppresses hypertrophic cardiomyopathy. Science 2013; 342: 111–4 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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