ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenNeurologie 1/2016Gliazellen: Unterschätzte Gehirnzellen

Supplement: Perspektiven der Neurologie

Gliazellen: Unterschätzte Gehirnzellen

Dtsch Arztebl 2016; 113(15): [19]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.04.15.05

Mittmann, Thomas; Sakry, Dominik

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Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Gliazellen zum Teil neuronenähnliche Funktionen haben, wodurch ihre klassische Abgrenzung zum neuronalen Netzwerk verschwindet.

Eine Gliazelle in Zellkultur (grün gefärbt) aus dem Gehirn einer Maus am Tag der Geburt. Rot gefärbt sind die Peroxisomen. Foto: Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin
Eine Gliazelle in Zellkultur (grün gefärbt) aus dem Gehirn einer Maus am Tag der Geburt. Rot gefärbt sind die Peroxisomen. Foto: Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin

Das Gehirn eines gesunden Erwachsenen besteht aus etwa 86 Milliarden Neuronen (1). Diese Zellen sind das primäre Ziel bei der Suche nach Ursachen und Therapien von neurologischen, neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen. Daneben exisitiert jedoch eine weitere Zellklasse, der bislang eine eher untergeordnete pathogenetische Bedeutung zugewiesen wird – obwohl das Gehirn zur Hälfte aus Gliazellen besteht (2).

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Neuere Forschungsarbeiten zeigen nun, dass ihre weitreichenden Funktionen erst im Ansatz verstanden sind. Es gibt Hinweise, dass Gliazellen zum Teil neuronenähnliche Funktionen haben, wodurch ihre klassische Abgrenzung zum neuronalen Netzwerk verschwindet. Es wird so immer deutlicher, dass bei einer großen Anzahl von Erkrankungen des ZNS auch Gliazellen beteiligt sein können.

Gliazellen lassen sich in drei große Gruppen unterteilen: Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikroglia, die sich innerhalb des Nervensystems in ihrer Funktion stark unterscheiden.

Astrozyten

Astrozyten sind innerhalb des ZNS miteinander verknüpft und bilden ein riesiges Netzwerk (Syncytium). Ihre Funktionen sind vielfältig. Klinisch bedeutsam ist vor allem ihre Beteiligung an der Blut-Hirn-Schranke, nach deren Verletzung es oft zu neuroinflammatorischen Erkrankungen der betroffenen Hirnareale kommt.

Zudem spielen Astrozyten bei Erkrankungen der Blutversorgung im Gehirn eine wichtige Rolle. Manche haben direkten Einfluss auf die Kontraktion der Blutgefäße im Gehirn, indem diese den Kontakt zu Endothelzellen ausbilden (3).

Ein weitere neue Funktion der Astrozyten ergibt sich aus Untersuchungen, die zur Neudefinition der klassischen, in der Regel aus zwei Neuronen bestehenden, chemischen Synapse hin zu einer dreiteiligen Synapse (tripartite synapse) geführt hat (4). Grundlage ist die anatomische Erkenntnis, dass chemische Synapsen zwischen zwei Neuronen fast immer von Astrozytenausläufern umschlossen sind, sowie die funktionelle Integration von Astrozyten in synaptische Vorgänge. Daher sind sie an der Aufnahme und Freisetzung bestimmter Neurotransmitter beteiligt (5).

Von klinischer Bedeutung sind Astrozyten auch bei Verletzungen des ZNS (6). Hier sind sie bei der Ausbildung der gliären Vernarbung (glial scar) am Läsionsrand beteiligt.

Oligodendrozyten

Die Zellgruppe der Oligodendrozyten bildet das lipidreiche Myelin, das zahlreiche Neuronenfortsätze (Axone) umgibt. Dadurch wird funktionell die Reizweiterleitung beschleunigt, metabolisch die zum Teil sehr langen Axone unterstützt. Hirnregionen mit einem hohen Anteil an myelinisierten Axonen sind makroskopisch aufgrund des hohen Fettgehalts als weißliche Areale (weiße Substanz) erkennbar, solche mit weniger hohem Anteil dagegen als gräuliche Areale (graue Substanz).

Auch im Gehirn eines Erwachsenen findet eine dynamische Zu- und Abnahme der Myelinisierung statt. So steht die Zunahme in direktem Zusammenhang mit körperlicher Aktivität (Erlernen von neuen Fähigkeiten) wie auch erhöhter Aktivität bestimmter Neurone beziehungsweise neuronaler Netzwerke (7).

Eine Gruppe von Erkrankungen wie zum Beispiel die Leukodistrophien und Multiple Sklerose sind durch einen Rückgang der weißen Substanz (Demyelinisierung) mit einer darauffolgenden Degeneration der demyelinisierten Axone/Neurone beschrieben.

Mikrogliazellen

Wichtige Aufgaben der Immunantwort werden von der Gruppe der Mikrogliazellen übernommen. Sie befinden sich unter normalen Bedingungen in einer Art Ruhezustand, werden aber bei Beschädigungen des Nervensystems aktiviert und übernehmen dann die Funktion von Makrophagen: Sie phagozytieren alle möglichen Stoffe inklusive der Reste abgestorbener Zellen. Ein interessanter Mechanismus ist hierbei das „Beschneiden“ von Synapsen (synaptic pruning). Einzelne Synapsen innerhalb des neuronalen Netzwerks werden während der Entwicklung vermehrt auf- und abgebaut.

Abzubauende Synapsen werden durch eine Signalkaskade, an der auch Astrozyten beteiligt sind, markiert und dann durch benachbarte Mikrogliazellen (8, 9) phagozytiert. Interessanterweise scheint der selbe Mechanismus eine entscheidende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen (2) wie M. Alzheimer (10) zu spielen.

Im normalen Hirnstoffwechsel kann der Abbau von Synapsen auch über einen anderen molekularen Mechanismus direkt von den Astrozyten vermittelt werden (11).

Gliazellen sind aktiv an der synaptischen Funktion beteiligt

Durch die hier beschriebenen Funktionsweisen wird deutlich, dass bestimmte Gliazellen grundlegend in Abläufe des neuronalen Netzwerks eingebunden sind. Sie rücken daher verstärkt in den Fokus.

Betrachtet man einige der häufigsten neurologischen oder neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Depression, Schizophrenie, Autismus oder M. Parkinson, so liegen diesen zum Teil nur leichte Änderungen in der Funktionsweise eines bestimmten neuronalen Netzwerks in einem Areal des Gehirns zugrunde. Die Änderungen gehen oft mit einem Ungleichgewicht in der erregenden oder hemmenden synaptischen Signalübertragung einher (12). Da Gliazellen, wie inzwischen bekannt ist, auch selbst aktiv an der synaptischen Funktion beteiligt sind, bieten sich hier neue und interessante Ansatzpunkte für mögliche zukünftige Therapien.

Zwar gibt es für viele Erkrankungen eine genetische Prädisposition, gleichwohl treten bisher nur schwer therapierbare neurologische und neuropsychiatrische Krankheiten hauptsächlich sporadisch auf, also ohne direkten Bezug zu einer genetischen Veranlagung.

Will man hier neue Therapiekonzepte entwickeln, ist es hilfreich, die bei den Erkrankungen oft auftretende erhöhte oder erniedrigte neuronale Aktivität oder eine veränderte synaptische Signalübertragung in den betroffenen Hirnarealen genauer zu untersuchen.

Oligodendrozyten-Vorläufer-Zellen

In einer kürzlich veröffentlichten Studie konnten Wissenschaftler der Universität zeigen, dass von einer Untergruppe der Oligodendrozyten ein Oberflächenprotein abgespalten wird, dass die elektrische Signalübertragung an erregenden Synapsen im somatosensorischen Kortex von Mäusen verändert (13). Bei dieser Untergruppe handelt es sich um die sogenannten Oligodendrozyten-Vorläufer-Zellen (OVZ oder NG2-glia, 12). Diese bilden einen stabilen Zellpool von fünf bis acht Prozent der Gesamtzellen im Nervensystem.

Ein kleiner Teil dieser OVZ reifen zu Oligodendrozyten heran, um ältere Zellen zu ersetzen oder deren Anzahl – und damit den Grad der Myelinisierung – zu erhöhen. Die Mehrheit bildet jedoch einen sich selbst erneuernden Zellpool im gesamten ZNS. Interessant ist, dass die OVZ die einzigen bekannten Gliazellen sind, die direkten synaptischen Input vom neuronalen Netzwerk erhalten (15, 16).

Eigene Untersuchungen

Unserer Arbeitsgruppe hat erstmals eine Signalübertragung in umgekehrter Richtung nachweisen können, also von NG2-Zellen zurück auf Neurone. Neuronale Aktivität erhöht demnach zunächst die Abspaltung eines Oberflächenproteins von OVZ (13, 17, 18). Dieses abgespaltene Fragment wiederum kann die Stärke der Signalübertragung an erregenden Synapsen verändern. Dadurch nehmen die OVZ direkt über den bidirektionalen Signalweg an der neuronalen Aktivität im kortikalen Netzwerk teil.

Zudem ist es gelungen, auch das Oberflächenprotein der OVZ zu identifizieren, welches das Signal an den Neuronen moduliert. Die genauen Proteinmotife (Domänen) des abgespaltenen gliären Oberflächenproteins konnten ebenfalls beschrieben werden.

In der gleichen Studie wurden auch Verhaltensunterschiede bei Mäusen beobachtet, denen das spezifische gliäre Oberflächenprotein fehlt (13).

Interessanterweise wurden dabei Verhaltensauffälligkeiten entdeckt, die mit der Schizophrenie beim Menschen in Verbindung gebracht werden können. Das bedeutet, dass Veränderungen in der Funktion von Gliazellen, wie hier am Beispiel der OVZ, ursächlich mit der Ausbildung von Erkrankungen wie der Schizophrenie in Verbindung stehen können

DOI: 10.3238/PersNeuro.2016.04.15.05

Prof. Dr. rer. nat. Thomas Mittmann

Dr. rer. nat. Dominik Sakry

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität,

Institut für Physiologie, Mainz

Interessenkonflikt: Der Autor Mittmann erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1516

1.
Azevedo L, Carvalho L, Grinberg J, Farfel R, Ferretti R, et al.: Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. In: J Comp Neurol 2009; 513: 532–41 CrossRef
2.
Barres BA: The mystery and magic of glia: a perspective on their roles in health and disease. Neuron 2008; 60: 430–40 CrossRef MEDLINE
3.
Cheslow L, Alvarez JI: Glial-endothelial crosstalk regulates blood-brain barrier function. Curr Opin Pharmacol 2015; 26: 39–46 CrossRef MEDLINE
4.
Dityatev A, Rusakov DA: Molecular signals of plasticity at the tetrapartite synapse. Curr Opin Neurobiol 2011; 21: 353–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Gundersen V, Storm-Mathisen J, Bergersen LH: Neuroglial Transmission. Physiol Rev 2015; 95: 695–726 CrossRef MEDLINE
6.
Yan L, Imbrosci B, Zhang W, Neubacher U, Hatt H, Eysel UT, Mittmann T: Changes in NMDA-receptor function in the first week following laser-induced lesions in rat visual cortex. Cereb Cortex. 2012; 22: 2392–403 CrossRef MEDLINE
7.
Fields RD: A new mechanism of nervous system plasticity: activity-dependent myelination. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 756–67 CrossRef MEDLINE
8.
Stephan AH, Barres BA, Stevens B: The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annu Rev Neurosci 2012; 35: 369–89 CrossRef MEDLINE
9.
Shemer A, Erny D, Jung S, Prinz M: Microglia Plasticity During Health and Disease: An Immunological Perspective. Trends Immunol 2015; 36: 614–24 CrossRef MEDLINE
10.
Fonseca MI, Zhou J, Botto M, Tenner AJ: Absence of C1q leads to less neuropathology in transgenic mouse models of Alz-heimer’s disease. J Neurosci 2004; 24: 6457–65 CrossRef MEDLINE
11.
Chung WS, Clarke LE, Wang GX, Stafford BK, Sher A, Chakraborty C, Joung J, Foo LC, Thompson A, Chen C, Smith SJ, Barres BA: Astrocytes mediate synapse elimination through MEGF10 and MERTK pathways. Nature 2013; 504: 394–400 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Imbrosci B, Mittmann T: Functional consequences of the disturbances in the GABA-mediated inhibition induced by injuries in the cerebral cortex. Neural Plast 2011: 614329 MEDLINE PubMed Central
13.
Sakry D, et al.: Oligodendrocyte precursor cells modulate the neuronal network by activity-dependent ectodomain cleavage of glial NG2. PLoS biology 2014; 12: e1001993 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Trotter J, Karram K, Nishiyama A: NG2 cells: Properties, progeny and origin. Brain Res 2010; 63: 72–82 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Bergles DE, Jabs R, Steinhäuser C: Neuron-glia synapses in the brain. Brain Res Rev 2010; 63: 130–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
Sakry D, Karram K, Trotter J: Synapses between NG2 glia and neurons. J Anat 2011; 219: 2–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.
Jones R: Glia talk back. PLoS biology 2014; 12: e1001990 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Sakry D, Trotter J: The role of the NG2 proteoglycan in OPC and CNS network function. Brain Res 2015: pii: S0006–8993(15)00472–2 MEDLINE
19.
Zuchero JB, Barres BA: Glia in mammalian development and disease. Development 2015; 142: 3805–9 CrossRef PubMed Central
1.Azevedo L, Carvalho L, Grinberg J, Farfel R, Ferretti R, et al.: Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. In: J Comp Neurol 2009; 513: 532–41 CrossRef
2.Barres BA: The mystery and magic of glia: a perspective on their roles in health and disease. Neuron 2008; 60: 430–40 CrossRef MEDLINE
3.Cheslow L, Alvarez JI: Glial-endothelial crosstalk regulates blood-brain barrier function. Curr Opin Pharmacol 2015; 26: 39–46 CrossRef MEDLINE
4.Dityatev A, Rusakov DA: Molecular signals of plasticity at the tetrapartite synapse. Curr Opin Neurobiol 2011; 21: 353–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Gundersen V, Storm-Mathisen J, Bergersen LH: Neuroglial Transmission. Physiol Rev 2015; 95: 695–726 CrossRef MEDLINE
6.Yan L, Imbrosci B, Zhang W, Neubacher U, Hatt H, Eysel UT, Mittmann T: Changes in NMDA-receptor function in the first week following laser-induced lesions in rat visual cortex. Cereb Cortex. 2012; 22: 2392–403 CrossRef MEDLINE
7.Fields RD: A new mechanism of nervous system plasticity: activity-dependent myelination. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 756–67 CrossRef MEDLINE
8.Stephan AH, Barres BA, Stevens B: The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annu Rev Neurosci 2012; 35: 369–89 CrossRef MEDLINE
9.Shemer A, Erny D, Jung S, Prinz M: Microglia Plasticity During Health and Disease: An Immunological Perspective. Trends Immunol 2015; 36: 614–24 CrossRef MEDLINE
10.Fonseca MI, Zhou J, Botto M, Tenner AJ: Absence of C1q leads to less neuropathology in transgenic mouse models of Alz-heimer’s disease. J Neurosci 2004; 24: 6457–65 CrossRef MEDLINE
11.Chung WS, Clarke LE, Wang GX, Stafford BK, Sher A, Chakraborty C, Joung J, Foo LC, Thompson A, Chen C, Smith SJ, Barres BA: Astrocytes mediate synapse elimination through MEGF10 and MERTK pathways. Nature 2013; 504: 394–400 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.Imbrosci B, Mittmann T: Functional consequences of the disturbances in the GABA-mediated inhibition induced by injuries in the cerebral cortex. Neural Plast 2011: 614329 MEDLINE PubMed Central
13.Sakry D, et al.: Oligodendrocyte precursor cells modulate the neuronal network by activity-dependent ectodomain cleavage of glial NG2. PLoS biology 2014; 12: e1001993 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Trotter J, Karram K, Nishiyama A: NG2 cells: Properties, progeny and origin. Brain Res 2010; 63: 72–82 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.Bergles DE, Jabs R, Steinhäuser C: Neuron-glia synapses in the brain. Brain Res Rev 2010; 63: 130–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.Sakry D, Karram K, Trotter J: Synapses between NG2 glia and neurons. J Anat 2011; 219: 2–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.Jones R: Glia talk back. PLoS biology 2014; 12: e1001990 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Sakry D, Trotter J: The role of the NG2 proteoglycan in OPC and CNS network function. Brain Res 2015: pii: S0006–8993(15)00472–2 MEDLINE
19.Zuchero JB, Barres BA: Glia in mammalian development and disease. Development 2015; 142: 3805–9 CrossRef PubMed Central

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