ArchivDeutsches Ärzteblatt23/1999Orale Toleranz: Immunologische Mechanismen und potentielle klinische Anwendung

MEDIZIN: Editorial

Orale Toleranz: Immunologische Mechanismen und potentielle klinische Anwendung

Marth, Thomas; Zeitz, Martin

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LNSLNS Das Immunsystem der gastrointestinalen Mukosa wird ständig mit einer großen Zahl von Antigenen konfrontiert, die potentiell schädlich für den Gesamtorganismus sein können. Von physiologischer Bedeutung ist, daß in der Regel alle Nahrungsmittelantigene von der Darmmukosa immunologisch toleriert werden (orale Toleranz, OT). Auch für die Therapie chronischer Entzündungen hat die Physiologie intestinaler Immunantworten zunehmendes Interesse gewonnen. Störungen in diesem System besitzen möglicherweise pathogenetische Bedeutung bei einer Reihe von Erkrankungen. Die Frage, ob eine orale Immuntherapie durch Gabe von Proteinen, die eine Suppression systemischer Immunantworten nach sich zieht, einen Stellenwert in der Therapie chronischer Entzündungen und Autoimmunkrankheiten erlangen kann, wird derzeit in Studien unter anderem bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Diabetes mellitus und multipler Sklerose überprüft. Im Folgenden wird ein Abriß über die wissenschaftlichen Grundlagen der OT und der potentiellen Anwendungen gegeben.
Antigenspezifische Immunantworten im Bereich der Mukosa
An den Grenzflächen der gastrointestinalen Mukosa erfolgt für alle Antigene mit großer Selektivität eine Unterscheidung zwischen fremd und körpereigen und zwischen potentiell gefährlich und ungefährdend (5, 9). Die Aufnahme von Antigenen über die gastrointestinale Mukosa kann zum einen zu einer lokalen Abwehr führen (Produktion von sekretorischem IgA) oder in einer systemischen Abwehrantwort resultieren. Zum anderen kann - und das ist für die meisten aufgenommenen Antigene der Fall - die Induktion einer systemischen Immuntoleranz erfolgen (8, 10, 13). Nach oraler Antigengabe erfolgt in der Regel eine längerfristige Suppression systemischer Immunantworten auf humoraler und zellulärer Ebene. OT kann für eine Vielzahl von löslichen Antigenen, einschließlich den meisten Proteinen, induziert werden, aber beispielsweise nicht für lebende Pathogene oder für komplexe Antigene (8, 10, 13). Nach heutigem Verständnis wird die oral induzierte Toleranz durch ein komplexes Zusammenspiel immunregulatorischer Mechanismen vermittelt, wobei die von TLymphozyten auf mukosaler und peripherer Ebene sezernierten Zytokine eine zentrale Rolle spielen (5, 8, 10, 13).
Mechanismen der oralen Toleranzinduktion
Im Gegensatz zur systemischen Antigenapplikation kommt es nach oraler Gabe von Antigen zur Generation von antigenspezifischen T-Zellen, die eine gesteigerte Ausschüttung von supprimierenden Zytokinen wie beispielsweise Interleukin-(IL-)4, IL-10 und TGF-b (transforming growth factor-b) aufweisen (aktive Suppression). Nach dem heutigen Konzept erfolgt die Generation dieser T-Zellen in den Peyerschen Plaques, von wo sie in andere Immunorgane und Orte erhöhter inflammatorischer Aktivität auswandern und dort in aktiver Weise die vorgenannten, supprimierenden Zytokine ausschütten (13). TGF-b hat dabei wohl eine besondere Bedeutung, denn in verschiedenen Krankheitsmodellen ist nach In-vivoNeutralisation des Zytokins keine orale Toleranzinduktion möglich (9, 13) und neuere Arbeiten deuten darauf hin, daß die TGF-b produzierenden Zellen eine spezifische T-Zellsubklasse darstellen (sogenannte T-HelferTyp-3-(Th3-)Zellen), die nur nach oraler, aber nicht nach systemischer Antigengabe generiert werden (3, 13). Die Induktion von oraler Toleranz wird weiterhin durch die Immunmechanismen einer klonalen Deletion (TZellapoptose) und einer klonalen T-Zellanergie vermittelt (8, 13). Dabei kann der Beitrag der immunologischen Mechanismen durch Variation von oraler Antigendosis moduliert werden: Hochdosisfütterung führt eher zur klonalen Anergie oder Deletion, wiederholte Niedrigdosisfütterung eher zu Induktion einer aktiven Suppression (13).
Modulation oraler Toleranz
In eigenen Studien haben wir die physiologische Regulation intestinaler Immunantworten nach oraler Antigengabe und die immunologische Grundlage der Generation TGF-b produzierender Zellen untersucht. In einem Mausmodell, in dem antigenspezifische T-Zellantworten in optimaler Weise analysiert werden können, das heißt in Mäusen mit einer Transgenität für den Ovalbumin (OVA) spezifischen T-Zellrezeptor (TCR), wurde nach Niedrigdosisfütterung von OVA eine Stimulation von systemischen und mukosalen Immunantworten, insbesondere eine Induktion zellulärer Immunantworten mit assoziierter Interferon-(IFN-)g-Produktion, beobachtet (6). Erst Hochdosisfütterung mit OVA resultierte in einer Suppression von Immunantworten (wie TZellproliferation, Zytokinsekretion, kutane Hypersensitivitätsreaktion). Die Induktion einer aktiv supprimierenden TGF-b-Antwort jedoch war nur durch eine Langzeitfütterung mit dem Antigen oder durch eine Modulation der Hochdosistoleranz durch Neutralisation der IFN-g-Produktion (durch Applikation von Interleukin-12-Antikörpern [anti-IL-12]) zu erreichen (6, 7). In unserem System wurde orale Toleranz also durch Gabe von anti-IL-12 verstärkt; ähnliche Effekte können in einem anderen Modell durch Administration von rekombinanten IL-4 erreicht werden (6, 8, 13). Diese Arbeiten zeigen eine Regulation von mukosalen Immunantworten durch die orale Antigendosis und das Zytokinmilieu und weisen auf die auch in anderen Experimentalsystemen nachvollziehbare reziproke Regulation von Th1-Immunantworten (IFN-g und IL-12) und supprimierenden Immunantworten (TGF-b) hin. Als weiterer wesentlicher Aspekt, der zur Verstärkung von OT nach Neutralisation von IL-12 beitrug, konnte die Induktion eines programmierten Zelltodes (Apoptose) von IFN-g produzierenden Zellen durch Gabe von anti-IL-12 identifiziert werden (6).
Orale Toleranz bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen
Die Ansätze zur Suppression antigenspezifischer Immunantworten durch orale Antigengabe haben Eingang in die Therapie chronischer Entzündungen gefunden. In einer Reihe von Tiermodellen autoimmuner Erkrankungen, wie der kollageninduzierten Arthritis (Modell für rheumatoide Arthritis) (13), der Enzephalomyelitis (Modell für multiple Sklerose) (9), der Insulinitis (Diabetesmodell in der NOD- Maus) (13), der Kolitis (induziert durch Trinitrochlorbenzolsulfat (11), Modell für Morbus Crohn) und anderen, wurde OT als therapeutische Option untersucht. Dabei hat zum einen die orale Gabe von vermuteten Autoantigenen vor Induktion der Erkrankung den Krankheitsausbruch verhindert. Zum anderen war die Antigenfütterung nach Krankheitsinduktion mit einer deutlichen Reduktion der Erkrankungsaktivität verbunden. In den meisten Modellen war das klinische Ansprechen mit der Suppression von zellulären Th1-Immunantworten assoziiert.
Diese Ergebnisse haben dazu geführt, daß OT derzeit auch bei Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der multiplen Sklerose und dem Diabetes mellitus als mögliche Therapie in Studien getestet wird (13). Nach den ersten Ergebnissen kann die orale Gabe von Autoantigenen beim Menschen zur Hemmung chronischer Entzündungsprozesse führen. Dabei zeigte sich bei der rheumatoiden Arthritis nach Einnahme von niedrigen Kollagendosen eine Tendenz (teilweise auch signifikante Ergebnisse) hinsichtlich der Abnahme von Gelenkschwellungen und des Schmerzmittelverbrauchs; in einigen Fällen wurde auch von klinischer Remission der Arthritis bei vorher mit Immunsuppressiva behandelten Patienten berichtet (12, 13). In einer anderen Studie wurden klinische Effekte vorwiegend in einer Niedrigdosisgruppe (20 µg Kollagen täglich) und nicht in Hochdosisgruppen (bis 2 500 µg pro Tag) gefunden (1). Bei der multiplen Sklerose deuteten erste Ergebnisse darauf hin, daß HLA-DR2 negative Männer ein Ansprechen hinsichtlich der Rezidivfrequenz und der Rezidivschwere zeigten (13); dies ließ sich jedoch in einer größeren, kürzlich abgeschlossenen Studie nicht bestätigen. Der mögliche therapeutische Ansatz einer OT beim Menschen wird auch durch Beobachtungen gestützt, die zeigen, daß ein oral verabreichtes Antigen (wie KLH) bei gesunden Probanden zur spezifischen Suppression systemischer Immunantworten führt (4).
Es bedarf weiterer gut definierter und kontrollierter klinischer Interventionsstudien zur Klärung der Effektivität oraler Toleranzinduktion bei autoimmunen Erkrankungen. Unklarheit besteht insbesondere hinsichtlich der zu applizierenden Dosis und ob genetisch determinierbare Patientensubgruppen eine höhere Ansprechrate zeigen. Auch die Sicherheit oraler Toleranzinduktion ist in Tiermodellen noch nicht endgültig geklärt. Eine kürzlich publizierte Arbeit zeigte in einem genetisch veränderten Mausmodell die Induktion zytotoxischer Immunreaktionen und die Verstärkung eines Diabetes durch orale Antigenzufuhr (2). Aufgrund der noch offenen Fragen und zur Optimierung systemischer Toleranz nach oraler Antigengabe sind weitere tierexperimentelle Studien erforderlich und die im Tiermodell erzielten Befunde sind anschließend innerhalb klinischer Studien auf Relevanz zu prüfen.
Das verbesserte Verständnis der besonderen immunregulatorischen Mechanismen nach oraler Antigengabe beinhaltet verschiedene klinische Perspektiven: Es ist denkbar, bei der oralen Immuntherapie Toleranz durch gleichzeitige Modulation des Zytokinmilieus zu verstärken; erfolgversprechend erscheint beispielsweise die Neutralisation von IL-12 oder die Gabe von IL-4. Weiterhin sind Regulationsstörungen der oralen Toleranz im Vordergrund pathogenetischer Überlegungen bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), bei Nahrungsmittelallergien und bei der Sprue und ein therapeutischer Einsatz im Sinne einer verstärkten Toleranzinduktion ist hier zukünftig vorstellbar.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1568-1570
[Heft 23]


Literatur
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13. Weiner HL, Friedman A, Miller A, Khoury SJ, Al-Sabbagh A, Santos L, Sayegh M, Nussenblatt RB, Trentham DE, Hafler DA: Oral tolerance: Immunologic mechanisms and treatment of animal and human organspecific autoimmune diseases by oral administration of autoantigens. Annu Rev Immunol 1994; 12: 809-837.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Thomas Marth
Innere Medizin II
Universitätskliniken des Saarlandes
66421 Homburg/Saar

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