ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 1/2016Diabetes und Krebs: Eine Bestandsaufnahme

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Diabetes und Krebs: Eine Bestandsaufnahme

Dtsch Arztebl 2016; 113(17): [18]; DOI: 10.3238/PersDia.2016.04.29.05

Schafmeier, Tobias; Herzig, Stephan

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Das Krankheitsbild des Typ-2-Diabetes scheint über sehr distinkte Mechanismen und Signalwege mit dem Tumorgeschehen verknüpft zu sein. Hyperinsulinämie, Inflammation und Adipokinwirkung stellen – je nach Tumorentität – die prominentesten Beispiele dar.

Rolle der Adipozyten: Eine Voraussetzung für das Wachstum von Tumoren ist die Angiogenese, die auch über den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gesteuert wird. VEGF-A wird von Adipozyten gebildet und ist bei Adipositas erhöht. Foto: Scheideler/IDC
Rolle der Adipozyten: Eine Voraussetzung für das Wachstum von Tumoren ist die Angiogenese, die auch über den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gesteuert wird. VEGF-A wird von Adipozyten gebildet und ist bei Adipositas erhöht. Foto: Scheideler/IDC

Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen und betrifft heute weltweit mehr als 1,5 Milliarden Menschen (1). Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) ist seit langem als Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und Typ-2-Diabetes anerkannt. Innerhalb der letzten zehn Jahre wurde jedoch auch zunehmend ein Zusammenhang festgestellt zwischen:

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  • Übergewicht, Typ-2-Diabetes und Krebsentstehung sowie
  • einer schlechteren Prognose im Verlauf einer Krebserkrankung bei Diabetes und Übergewicht.

Im Folgenden sollen die Zusammenhänge zwischen den genannten Stoffwechselerkrankungen und Krebs im Kontext des momentanen Wissensstandes ausgeleuchtet werden.

Was sagt die Epidemiologie?

Ein erhöhtes Krebsrisiko durch Adipositas ist insbesondere für postmenopausalen Brustkrebs, Kolonkarzinom, Ösophaguskarzinom, Rektalkarzinom, Nierenzellkrebs, Endometriumkarzinom und Pankreaskarzinom gegeben. Ein weniger deutlicher Zusammenhang besteht mit Leberkrebs, wobei jedoch zunehmend eine Hepatosteatose (Fettleber) als unabhängiger Risikofaktor für das Leberzellkarzinom angesehen werden muss (2). Schwächere Assoziationen mit Übergewicht bestehen bei Leukämie, Non-Hodgkin’s Lymphom, Multiplem Myelom, malignem Melanom und Schilddrüsenkrebs (3).

Zusätzlich zu erhöhtem Krebsrisiko führt Adipositas zudem zu verschlechterter Prognose und Überlebensrate. Vergleicht man stark adipöse Patienten mit einem BMI > 40 kg/m² mit Normalgewichtigen, so ist die krebsbedingte Todesrate um 50 bis 60 Prozent erhöht, und es besteht ein signifikanter linearer Trend zwischen Todesrate und steigendem BMI in den genannten Krebsarten (4).

Übergewicht begünstigt häufig die Entstehung von Folgeerkrankungen wie dem Metabolischen Syndrom, kardiovaskulären Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes. Dabei stellt Diabetes einen von Übergewicht unabhängigen Risikofaktor für Krebsentstehung und -mortalität dar (57). Unabhängig vom BMI konnten dabei unter anderem Assoziationen zwischen Diabetes und postmenopausalem Brustkrebs, Kolonkarzinom, Endometriumkarzinom und Leberkrebs nachgewiesen werden (811). Zudem zeigen Diabetiker im Vergleich zu Nicht-Diabetikern eine erhöhte Mortalitätsrate im Verlauf einer zusätzlichen Krebserkrankung (12).

Kennen wir die Mechanismen des Risikozusammenhangs?

Typ-2-Diabetes geht im Normalfall mit Insulinresistenz und erhöhter Insulinsekretion aus den pankreatischen Betazellen über einen langen Zeitraum einher. In der Tat konnten mehrere Studien Hyperinsulinämie mit einem schwereren Verlauf von Kolon-, Brust-, Pankreas- und Endometriumkrebs in Verbindung bringen (13), was zum Teil über das Vorhandensein von Insulinrezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen erklärt werden kann. Gleichzeitig sind zudem oftmals auch die Spiegel des Insulin-like Growth Factors (IGF) bei Übergewicht und Diabetes erhöht (14).

Interessanterweise führt eine intensive glykämische Kontrolle nicht zu einem verminderten Krebsrisiko (15). Das Krankheitsbild des Typ-2-Diabetes scheint also über sehr distinkte Mechanismen und Signalwege mit dem Tumorgeschehen verknüpft zu sein. Tatsächlich kann die metabolische Dysfunktion des Fettgewebes über spezifische, endo(para)krine Signalmoleküle mit Tumormanifestation assoziiert werden. Hyposekretion der protektiven Adipokine Adiponektin und Visfatin sowie Hypersekretion von Leptin und Resistin oder pro-inflammatorischen Zytokinen hängen ursächlich mit Tumorprogression zusammen (16, 17).

Diabetische metabolische Dysfunktion und Tumorrisiko beziehungsweise -progression sind also über vielschichtige Mechanismen vernetzt, von denen Hyperinsulinämie, Inflammation und Adipokinwirkung – je nach Tumorentität – die prominentesten Beispiele darstellen. Es stellt sich damit die Frage, inwieweit die Verbesserung einer diabetischen Stoffwechsellage als Präventions- oder sogar Therapiemaßnahme bei Tumorerkrankungen dienen kann.

Stoffwechsel als neues Angriffsziel in Krebstherapie und -prävention

Retrospektive Studien an Typ-2-Diabetespatienten konnten zeigen, dass der orale Blutzuckersenker Metformin das Darmkrebsrisiko signifikant reduziert (18), und Metformin-Behandlung kehrte im Mausmodell die tumorfördernde Wirkung einer hochkalorischen Diät um und führte zu einem geringeren Tumorwachstum (19). Metformin scheint auch bei diversen anderen Tumorentitäten protektive Wirkung zu entfalten, wobei zur Sicherung der Evidenz noch weitere Langzeitstudien erforderlich sind (20).

Weiterhin kann die Eindämmung der chronischen Inflammation, die typischerweise mit Adipositas und Typ-2-Diabetes einhergeht, grundsätzlich als vielversprechende Herangehensweise bei der Prävention stoffwechselassoziierter Tumorentitäten angesehen werden. So hatte die regelmäßige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) – wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen oder Diclofenac – tumorpräventive Wirkung vor allem beim Kolorektalkarzinom und reduzierte das Erkrankungsrisiko um bis zu 50 Prozent (21). Aufgrund signifikanter Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung (22) ist eine prophylaktische Einnahme von NSAIDs aber kritisch zu bewerten.

Eine Reihe sekundärer Pflanzenstoffe gilt als tumorprotektiv, beispielsweise Resveratrol (rote Weinbeeren), Capsaicin (Chilischoten, Paprika), Curcumin (Kurkuma), Lycopin (Tomaten) oder Sulforaphan (Brokkoli). Diese Substanzen modulieren interessanterweise verschiedene zelluläre metabolische, inflammatorische und proliferative Signalwege, die auch als Bindeglied von Übergewicht und Krebs diskutiert werden (2325). Eine gesicherte biologische Wirkung ist aufgrund der verhältnismäßig geringen Konzentration dieser Substanzen aber oftmals nur schwer nachweisbar.

Im Gegensatz dazu gibt es klare Evidenz für eine vorbeugende Wirkung von körperlicher Aktivität bei bestimmten Krebserkrankungen (26). Interessanterweise trifft dies besonders auf Krebserkrankungen zu, die einen gesicherten epidemiologischen Zusammenhang mit Übergewicht vorweisen, wie zum Beispiel Brust- oder Darmkrebs (27, 28). Durch Bewegung kommt es zu einer Zunahme von Muskelmasse und dem Abbau von Fettgewebe und in der Folge zu einem allgemein verbesserten metabolischen und inflammatorischen Status, der zum Teil über Änderungen neuronaler Regelmechanismen der Leptin-Ausschüttung aus dem Fettgewebe (29) und die endokrine Muskelfunktion, das heißt die Ausschüttung sogenannter Myokine (30, 31), mechanistisch erklärt werden kann. Wichtig scheint dabei weniger die Art der sportlichen Betätigung zu sein, als vielmehr die regelmäßige Durchführung (32).

Ausblick

  • Neben den diskutierten systemischen Komponenten des Energiehaushalts können auch tumor-intrinsische Störungen des Stoffwechsels wesentlichen Einfluss auf den Verlauf von Krebserkrankungen nehmen.
  • Das Verständnis der Interaktion zwischen systemischen und intrinsischen Komponenten des Stoffwechsels stellt somit eine wesentliche Herausforderung für die zukünftige translationale Forschung und die klinische Praxis in diesem Bereich dar.
  • Die offensichtliche Senkung des Krebsrisikos durch das Anti-Diabetikum Metformin untermauert, dass die Identifizierung gemeinsamer Schaltstellen bei Diabetes und Krebs tatsächlich das Potenzial zu einer stoffwechselzentrierten Tumorprävention und -therapie in der Zukunft bietet.

DOI: 10.3238/PersDia.2016.04.29.05

Dr. rer. nat. Tobias Schafmeier

Prof. Dr. rer. nat. Stephan Herzig

Institut für Diabetes und Krebs (IDC), Helmholtz Zentrum München, Joint Heidelberg-IDC Translational Diabetes Unit,
Heidelberg University Hospital, Neuherberg

Interessenkonflikt: Prof. Herzig erhielt Vortragshonorare von der Firma MSD Sharp & Dohme.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1716

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