ArchivDeutsches Ärzteblatt20/2016Arzneimittelzulassung: Datenlage oft unzureichend

POLITIK

Arzneimittelzulassung: Datenlage oft unzureichend

Dtsch Arztebl 2016; 113(20): A-960 / B-810 / C-794

Osterloh, Falk; Maybaum, Thorsten

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Viele neue Arzneimittel werden in einem beschleunigten Verfahren zugelassen. Daher weiß man wenig über sie. Mit verschiedenen Methoden wird versucht, mehr Erkenntnisse zu bekommen, ohne Patienten Medikamente vorzuenthalten.

Damit klinische Studien substanzielle Daten erbringen, beraten Zulassungsbehörden die Arzneimittelhersteller heute frühzeitiger. Foto: picture alliance
Damit klinische Studien substanzielle Daten erbringen, beraten Zulassungsbehörden die Arzneimittelhersteller heute frühzeitiger. Foto: picture alliance

Priority Medicines, kurz PRIME, heißt das neue Verfahren, mit dem Arzneimittel in der Europäischen Union in einem beschleunigten Verfahren auf den Markt gebracht werden können. Im März 2016 wurde es von der europäischen Arzneimittelagentur EMA eingeführt. Das Verfahren ist vorgesehen für Patienten mit einem ungedeckten medizinischen Bedarf („unmet medical need“). Voraussetzung ist, dass vorläufige Daten aus frühen Phasen der klinischen Forschung auf einen therapeutischen Fortschritt hinweisen. Damit die Hersteller das richtige Studien-

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design auflegen, werden sie von der EMA frühzeitig beraten.

PRIME ist das neueste Glied in einer Kette von Verfahren, mit dem neue Arzneimittel frühzeitig auf den Markt gebracht werden können. Die anderen heißen „Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen“, „Beschleunigte Beurteilung“, „Bedingte Zulassung“ sowie „Zulassung als Arzneimittel für seltene Erkrankungen“, sogenannte Orphan Drugs. In den USA gibt es zum Beispiel die „Breakthrough Therapy Designation“. Ziel all dieser Verfahren ist es, vielversprechende neue Arzneimittel den Patienten möglichst frühzeitig zugänglich zu machen. Doch die Sache hat einen Haken: Je früher die Arzneimittel auf den Markt kommen, umso weniger weiß man über sie. „Grundsätzlich begrüße ich, dass sich die EMA darüber Gedanken macht, wie neue Arzneimittel, die die Versorgung der Patienten verbessern können, schneller auf den Markt kommen“, formuliert es Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft und Mitglied des Management Boards der EMA. „Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass nach Zulassung rasch – und nicht erst nach fünf Jahren oder später – die Auflagen der Zulassungsbehörden erfüllt werden und auch Sanktionen vorgesehen sind, wenn dies nicht geschieht.“

Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft. Foto: Georg J. Lopata
Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft. Foto: Georg J. Lopata

Auflagen oft nicht erfüllt

Genau das ist aber das Problem. Denn die Auflagen, die die EMA den Herstellern bei einer beschleunigten Zulassung auferlegt, werden häufig nicht eingehalten. „Von den 26 neuen Arzneimitteln, die zwischen 2006 und 2015 bedingt zugelassen wurden, haben bis heute nur zehn Arzneimittel alle Auflagen erfüllt und inzwischen eine reguläre Zulassung erhalten“, so Ludwig. Dies bedeute, dass Arzneimittel mit einiger Unsicherheit hinsichtlich Wirksamkeit und Schäden mitunter mehr als fünf Jahre auf dem Markt seien, ohne dass die bei Zulassung erteilten Auflagen erfüllt würden.

Ähnlich verläuft es in den USA. Hier hat eine Analyse ergeben, dass bei weniger als der Hälfte der beschleunigten Zulassungsverfahren die während der zulassungsrelevanten Studien identifizierten Sicherheitsrisiken nach Zulassung weiter verfolgt wurden beziehungsweise die von der Zulassungsbehörde verlangten Postzulassungsstudien bei Fristablauf abgeschlossen waren. Dieses Problem ist umso relevanter, als heute in den USA etwa 60 Prozent der neuen Wirkstoffe im Rahmen beschleunigter Verfahren oder als Orphan Drugs zugelassen werden. Die Folge sind steigende Zahlen an Sicherheitswarnhinweisen, die in den USA und Kanada bei entsprechend zugelassenen Arzneimitteln erschienen sind.

Das ist nicht nur ein Problem der Zulassungsbehörden, sondern auch ein Problem des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA), der über den Zusatznutzen neuer Arzneimittel im Vergleich zur bestehenden Standardtherapie entscheiden muss. Auch der G-BA reagiert auf die häufig unzureichende Datenlage mit einer Befristung seiner Entscheidung, bis neue Informationen aus Postzulassungsstudien vorliegen. Auch in Deutschland gibt es aber das Problem, dass die Hersteller nicht sanktioniert werden können, wenn sie die Auflagen nicht erfüllen. Und wenn Patienten erst einmal auf ein neues Arzneimittel eingestellt sind, ist es nicht leicht, dieses Arzneimittel wieder vom Markt zu nehmen.

Zurzeit erprobt der G-BA einen Ansatz, mit dem er vermeiden will, dass der Hersteller einmal eingeführte Arzneimittel aus wirtschaftlichen Erwägungen wieder vom Markt nimmt. Vor kurzem sind zwei Lipidsenker einer neuen Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen, die die Lebensqualität der Patienten verbessern könnten, die an einer familiären Hypercholesterinämie leiden oder an einer Störung des Cholesterinstoffwechsels, aber keine Statine vertragen. Die beiden PCSK9-Hemmer mit den Wirkstoffen Evolocumab und Alirocumab könnten eine Apherese überflüssig machen und so die Lebensqualität der Patienten erhöhen.

Das Problem ist aber: Der G-BA hat beiden Wirkstoffen keinen Zusatznutzen zuerkannt – auch, weil die Datenlage zu schlecht war. Nach der Logik des Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetzes (AMNOG) bedeutet das: Der Erstattungsbetrag, den der GKV-Spitzenverband nun mit den Herstellern aushandelt, darf nicht höher liegen als der Preis für die Standardtherapie. Für die Hersteller könnte das so unattraktiv sein, dass sie ihre Lipidsenker vom Markt nehmen – obwohl sie die Lebensqualität bestimmter Patienten erhöhen würden. Mit seiner neuen Idee will der G-BA nun das Risiko solcher Marktaustritte minimieren.

Das Problem liegt in der Preisgestaltung: Die Patientengruppe, die die Präparate verordnet bekommen könnte, ist groß. Der G-BA gibt sie mit etwas mehr als 270 000 an. Zwar sind die Jahrestherapiekosten mit 77 Euro für die meisten Betroffenen günstig, für wenige Tausend Patienten aber, die eine belastende Apherese benötigen, ist die Behandlung teuer. Für die LDL-Blutwäsche liegen die Jahrestherapiekosten zwischen rund 23 000 und 67 000 Euro. Bei einer Mischpreisbildung in den Erstattungsbetragsverhandlungen ist es nicht unwahrscheinlich, dass der Hersteller sein neues Medikament nicht zu dem Preis auf dem Markt belassen will, den die Krankenkassen vorschlagen. Denn: Die Kassen werden sich in den Verhandlungen absichern wollen, dass nicht jeder theoretisch infrage kommende Patient die neue, laut G-BA rund 9 000 bis 12 000 Euro teure Therapie erhält.

Um ein solches Szenario zu vermeiden, hat der G-BA nun zwei Änderungen der Arzneimittelrichtlinie angestoßen. Demnach soll die Verordnung der beiden PCSK9-Hemmer für die meisten Patienten wegen Unwirtschaftlichkeit ausgeschlossen werden, aber für die benannten Patientengruppen erlaubt sein, die der G-BA als Höchstrisikopatienten bezeichnet. Darüber hinaus grenzt der G-BA auch die Zahl der Verordner ein. „Das Richtlinienverfahren mit der Schaffung einer Ausnahmeregelung für Höchstrisikopatienten bis zum Vorliegen von Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit soll eine Zeitperiode fehlender Daten zum Nachweis eines Zusatznutzens überbrücken, dabei aber den Zugang für Höchstrisikopatienten, zum Beispiel als Alternative zur aufwendigen Apheresetherapie, ermöglichen“, begründet Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des G-BA. Die PCSK9-Hemmer seien eine durchaus vielversprechende neue Therapieoption für Patienten mit hohen Cholesterinwerten, auch wenn kein Zusatznutzen nachgewiesen wurde. Der G-BA will – sobald die Ergebnisse der Langzeitstudien vorliegen – in einem erneuten Bewertungsverfahren prüfen, ob für diese und breitere Patientengruppen ein Zusatznutzen besteht. Voraussichtlich am 2. Juni will das Plenum über die Änderung der Richtlinie für Evolocumab entscheiden. Für Alirocumab gibt es noch keinen Termin. Sollte das Plenum die Änderungen beschließen, würde dies das Ausgabenrisiko der Krankenkassen reduzieren und die Verhandlungen um Erstattungspreise verändern. Eine Preiskalkulation könnte dann zu einem höheren Erstattungsbetrag führen. Damit stiegen die Chancen, dass sich Kassen und Hersteller einigen.

Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses. Foto: G-BA
Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses. Foto: G-BA

Keine generelle Blaupause

Als „Blaupause“ erachtet Hecken das Modell dennoch nicht. Der Ansatz wäre zwar auch auf andere neue Wirkstoffe übertragbar, sagt er, die Situation sei allerdings immer im Einzelfall zu bewerten und werde eine Ausnahmeregelung für besonders gefährdete, kleine Patientengruppen bleiben. Auch die Kassenärztliche Bundesvereinigung weist darauf hin, dass die gewählte Vorgehensweise „nur besonderen Konstellationen“ vorbehalten sein dürfe. Das Vorgehen könne „keine Blaupause für den Umgang mit Arzneimitteln darstellen, deren Zusatznutzen nicht oder noch nicht belegt ist“.

Während sich der GKV-Spitzenverband angesichts des laufenden Verfahrens nicht äußern wollte, bewertet der Verband forschender Arzneimittelhersteller (vfa) das Vorgehen eher kritisch. Der G-BA habe schon immer in Einzelfällen die Erstattungsfähigkeit ausgeschlossen. Neu sei jedoch, dass es nun Arzneimittel treffe, die der Regulierung durch das AMNOG unterworfen seien. Dies folge jedoch einer ganz anderen Logik, sagt Dr. med. Markus Frick, vfa-Geschäftsführer Markt und Erstattung. Es stelle die „Wirtschaftlichkeit“ für alle Patienten über den verhandelten Preis her und benötige deshalb keinen Erstattungsausschluss. Er sieht in der „geplanten Vermischung beider Regelwerke eine gefährliche Entwicklung für die Versorgung“. Sollte die Ausnahme zur Regel werden, drohe der Grundgedanke des AMNOG verloren zu gehen, so Frick. Dieser sei, die Verordnungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit der Arzneimittel über den ausgehandelten Preis herzustellen und die Verordnungsfreiheit der Ärzte zu stärken.

Falk Osterloh, Thorsten Maybaum

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