ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenInfektiologie 1/2016Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Das Interaktionspotenzial der Fluorchinolone

Supplement: Perspektiven der Infektiologie

Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Das Interaktionspotenzial der Fluorchinolone

Dtsch Arztebl 2016; 113(21): [18]; DOI: 10.3238/PersInfek.2016.05.27.05

Petri, Holger

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Einzelne Fluorchinolon-Antibiotika können zu Änderungen der Konzentrations- Zeit-Profile anderer Arzneimittel führen.

Grundstruktur der Fluorchinolon-Antibiotika: Der blau markierte Rest R ist fast immer ein Piperazinyl-Rest; das Fluoratom ist rot gezeichnet.
Grundstruktur der Fluorchinolon-Antibiotika: Der blau markierte Rest R ist fast immer ein Piperazinyl-Rest; das Fluoratom ist rot gezeichnet.

Fluorchinolone sind eine Untergruppe der Chinolone. Die Verbindungen werden als Antibiotika eingesetzt, die zu den Gyrasehemmern gehören. Im Gegensatz zu anderen Gyrasehemmern zeichnen sie sich durch ein breiteres Wirkungsspektrum aus. Da neuere Fluorchinolone auch gegen andere Erreger-Enzyme (wie die Topoisomerase IV) wirksam sind, ist die Bezeichnung Gyrasehemmer für diese mittlerweile international unüblich. Nachfolgende Einteilung klassifiziert die verschiedenen Arzneimittel nach deren Anwendungsmöglichkeit und Wirksamkeit:

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  • Gruppe I: Orale Fluorchinolone mit Indikation Harnwegsinfekt (Enoxacin, Norfloxacin)
  • Gruppe II: Systemisch anwendbare Fluorchinolone mit breiter Indikation (Ciprofloxacin, Ofloxacin)
  • Gruppe III: Fluorchinolone mit verbesserter Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger (Levofloxacin)
  • Gruppe IV: Fluorchinolone mit verbesserter Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger sowie gegen Anaerobier (Moxifloxacin).

Während einer Fluorchinolon-Behandlung treten, trotz relativ guter Verträglichkeit, bei 4–10 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Diese sind teils klassenspezifisch. Häufigste Nebenwirkungen sind Störungen des Gastrointestinaltrakts, wie Übelkeit und Diarrhö sowie zentralnervöse Störungen. Seltener sind psychiatrische Störwirkungen, Blutzuckerdekompensation bei Diabetikern und Sehnenentzündungen und -rupturen.

Für die Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotenzials der Fluorchinolone sind deren modulierende Eigenschaften auf das Cytochrom-
P450-(CYP-)Isoenzym 1A2 von maßgeblicher Bedeutung. In der Interaktionstabelle (Tabelle) wird das Verhalten der in Deutschland verfügbaren Fluorchinolone, die selbst keine CYP-Substrate sind, zu diesem Enzym dargestellt.

Ciprofloxacin: Mit 19,8 Millionen definierten Tagesdosen fielen 2015 auf Ciprofloxacin mehr als die Hälfte aller Verordnungen von Antibiotika aus der Gruppe der Fluorchinolone (1). Ciprofloxacin ist ein moderater Inhibitor von CYP1A2 (2). Allerdings gewichtet die amerikanische Zulassungsbehörde FDA Ciprofloxaxin als starken CYP1A2-Inhibitor, so dass es zu uneinheitlichen Angaben in den Fachinformationen kommt (3, 4, 5, 6).

Bei Substraten von CYP1A2, die primär über dieses Cytochrom-P450-Isoenzym metabolisiert werden oder die eine enge therapeutische Breite besitzen, steigen die Plasmaspiegel durch CYP1A2-Hemmer und das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen ist erhöht.

Aus diesem Grund darf Ciprofloxacin nicht gleichzeitig mit Agomelatin (4), Duloxetin (5) oder Tizanidin (6) angewendet werden.

Ciprofloxacin verringert dosisabhängig die Clearance des Antipsychotikums Clozapin und seines aktiven Metaboliten N-Desmethylclozapin (7). Plasmaspiegelkontrollen mit Dosisanpassung von Clozapin sind in Kombination mit Inhibitoren von CYP1A2 wie Ciprofloxacin dringend angeraten, da mit veränderten Plasmaspiegeln gerechnet werden muss (8).

Auch die hepatische Clearance des oralen Bronchodilatators Theophyllin wird durch Ciprofloxacin gemindert. Gemäß Herstellerangabe werden in dieser Kombination eine Reduktion der empfohlenen Theophyllin-Dosis auf maximal 60 % sowie engmaschige Konzentrationsbestimmungen empfohlen (9).

Enoxacin und Norfloxacin: Die beiden „Harnwegs-Fluorchinolone“ Enoxacin und Norfloxacin (1) hemmen ebenfalls CYP1A2 (Tabelle). Die inhibitorische Potenz von Enoxacin ist dabei stärker einzuschätzen als die von Ciprofloxacin, da es bei Patienten unter Theophyllin-Therapie kontraindiziert ist (10). Enoxacin wird von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) als Beispielsubstanz für einen starken CYP1A2-Inhibitor genannt (11).

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Fluorchinolone
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Fluorchinolone
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Fluorchinolone

Levofloxacin und Ofloxacin: Für Ofloxacin und sein Enantiomer Levofloxacin gelten diesbezügliche Kontraindikationen oder Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Verordnung von CYP1A2-Substraten nicht. Diese beiden Fluorchinolone weisen nur schwach modulierende Eigenschaften auf.

Moxifloxacin besitzt keine CYP-modulierenden Eigenschaften. Wie Ciprofloxacin und Levofloxacin besitzt Moxifloxacin das höchste Risiko für eine QTc-Zeit-Verlängerung mit einem damit verbundenen Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardien (12). Die Kombination der beiden Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Citalopram und Escitalopram ist formal mit allen Fluorchinolonen kontraindiziert (13, 14).

Die Tabelle enthält eine Auswahl an Arzneistoffen, deren Metabolismus in einem klinisch relevanten Maß abhängig ist von CYP1A2. Sie verschafft einen schnellen Überblick über Kombinationspartner von Fluorchinolonen, die mit einem erhöhten Risiko für Wechselwirkungen auf Ebene von CYP1A2 einhergehen.

Chelatkomplexbildung: Pharmakokinetische Wechselwirkungen der Fluorchinolone mit mehrwertigen Kationen wie Calcium, Eisen oder Zink durch verringerte Resorption infolge von Chelatkomplexbildung können dazu führen, dass die Plasmakonzentration des Antibiotikums unter die minimale Hemmkonzentration (MHK) fällt und daraus möglicherweise ein Therapieversagen resultiert (2).

Levofloxacin bildet hier eine Ausnahme. Die Resorption wird durch Calcium und Milchprodukte nur minimal beeinflusst (15).

Die Komplexbildung mit Calcium ist auch zu berücksichtigen bei enteral ernährten Patienten, denn Standardsondenkost enthält in etwa so viel Calcium wie Milch.

Bei der Verabreichung von Ciprofloxacin über eine Ernährungssonde ist eine Erhöhung der Dosis zu erwägen und die Nahrungszufuhr sollte für mehrere Stunden sistieren (16), was unter Berücksichtigung der allgemein zweimal täglichen Dosierung von Ciprofloxacin insbesondere bei einem kontinuierlichen Ernährungsregime das verfügbare Zeitfenster deutlich verringert.

DOI: 10.3238/PersInfek.2016.05.27.05

Holger Petri

Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken, Bad Wildungen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2116

1.
Schwabe U, Paffrath D: Arzneiverordnungs-Report 2015. Heidelberg: Springer, 2013.
2.
Fachinformation Ciprobay®, Stand Juli 2015.
3.
Food and Drug Administration: Guidance for industry. Drug interaction studies – study design, data analysis, implications for
dosing, and labelling recommendations. Draft Guidance. Februar 2012.
4.
Fachinformation Valdoxan®, Stand November 2015.
5.
Fachinformation Cymbalta®, Stand Juli 2015.
6.
Fachinformation Sirdalud®, Stand Januar 2016.
7.
Raaska K, Neuvonen PJ: Ciprofloxacin increases serum cloza-
pine and N-des-methylclozapine: a study in patients with schizophrenia. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 585–9 CrossRef MEDLINE
8.
Benkert O, et al.: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 9. Aufl. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2013 CrossRef
9.
Fachinformation Euphylong®, Stand September 2015.
10.
Fachinformation Enoxor®, Stand Februar 2015.
11.
European Medicines Agency. Guideline on the investigation of drug interactions. CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr.2th, 21 June 2013. (www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129606.pdf, Zugriff am
2. Mai 2016).
12.
www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-01.cfm (Zugriff am 18. November 2013).
13.
Fachinformation Cipralex®, Stand Januar 2016.
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Fachinformation Cipramil®, Stand November 2014.
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Fachinformation Tavanic®, Stand Mai 2013.
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Wohlt P, et al.: Recommendations for the use of medications with continous enteral nutrition. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 1458–67 CrossRef MEDLINE
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Fluorchinolone
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Fluorchinolone
Tabelle
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15.Fachinformation Tavanic®, Stand Mai 2013.
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