Tuberkulose: Neue Therapieformen

Durch Intensivierung translationaler Forschung wurden nach mehr als 40 Jahre in den vergangenen zwei Jahren erstmalig zwei neue Medikamente zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose zugelassen.

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Mit mehr als neun Millionen Neuerkrankungen und 1,5 Millionen Toten pro Jahr bleibt die Tuberkulose eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit, deren Kontrolle zunehmend durch Antibiotika-resistente Stämme erschwert wird. In Deutschland beobachtet das Robert Koch-Institut nach mehreren Jahren mit sinkenden oder stagnierenden Fallzahlen erstmals wieder eine steigende Tuberkulose-Inzidenz.

Während die Rate resistenter Mycobacterium tuberculosis-Stämme in Deutschland im Jahr 2014 mit 13,2 % (jegliche Resistenz gegenüber Tuberkulose-Antibiotika) und 3,0 % (n = 89 Fälle) für multiresistente Erreger (MDR-TB; definiert durch eine Resistenz gegenüber Rifampicin und Isoniazid) relativ niedrig war, zeichnet sich in osteuropäischen Ländern ein dramatisch verschlechtertes Bild der Resistenzlage ab.

Alleine in den EU-Anrainerstaaten Weißrussland und Ukraine waren nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2014 1 700 und 13 000 Menschen an einer MDR-TB erkrankt. Dies entsprach 34 % und 22 % der Neuerkrankungen und 69 % und 56 % der vortherapierten Patienten. Zwischen 2009 und 2014 hat sich Zahl der weltweit identifizierten Patienten mit einer MDR-TB mehr als verdoppelt.

Personalisierte Therapie der MDR-TB

Weniger als 40 % der MDR-TB-Patienten werden aktuell in Europa geheilt, wobei die Heilungschancen je nach verfügbaren Ressourcen und individuellen Behandlungsstrategien stark variieren (1).

Essentiell für eine erfolgreiche Therapie und die Kontrolle der MDR-TB ist die rasche Diagnosestellung mit möglichst umfangreicher genotypischer und phänotypischer Resistenzbestimmung (2). Hier haben molekularbiologische Methoden deutlich zur Verbesserung beigetragen.

Mehrere alternative Substanzen stehen für die Behandlung der MDR-TB zur Verfügung. Die Therapie ist durch häufige Nebenwirkungen, sehr hohe Kosten und eine lange Behandlungsdauer (die WHO empfiehlt pauschal 20 Monate Therapie) geprägt. Mindestens vier Substanzen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Aktivität gegenüber dem resistenten Stamm aufweisen, sollten zur Behandlung ausgewählt werden.

Wenn zusätzlich zur Resistenz gegenüber Rifampicin und Isoniazid auch bakterielle Resistenzen gegen Fluorochinolone und Aminoglykosid-/Polypeptid-Antibiotika vorliegen (extensiv-resistente Tuberkulose; XDR-TB), werden fünf wirksame Medikamente für die Therapie favorisiert (3).

Zweitlinienmedikamente für die Tuberkulosetherapie sind die neueren Fluorchinolone (Levofloxacin und Moxifloxacin), Aminoglykoside (Amikacin, Kanamycin) und das Polypeptid Capreomycin, sowie Prothionamid, Terizidon, para-Aminosalicylsäure und Linezolid.

Gelegentlich werden auch Meropenem (gemeinsam mit Amoxicillin/Clavulansäure) und das Lepramittel Clofazimin für die M/XDR-TB-Therapie verwendet.

Die Auswahl der Substanzen sollte individuell an jeden einzelnen Patienten in Anlehnung an das Profil der genotypischen Resistenztestung angepasst werden (personalisierte Therapie) (3). Aufgrund der Komplexität der Therapie sollte die Behandlung nur in spezialisierten Zentren erfolgen. Dies gilt auch für die ambulante Phase der Therapie. Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) hat ein Online-M/XDR-TB-Consilium (dzif.fz-borstel.de) und einen telefonischen Beratungsservice (TB-Info) unter 04537 188 2110 eingerichtet.

Neue Substanzen mit Zulassung: Die zunehmende Resistenzentwicklung der Tuberkulose führte in den letzten 20 Jahren zur Entdeckung und Entwicklung neuer, potenter Moleküle mit guter In-vitro-Aktivität gegenüber MDR-TB-Stämmen. Trotz massiver Bemühungen großer Konsortien, bestehend aus Pharmafirmen und akademischen Forschungsinstituten, zeigten nur wenige dieser Moleküle positive Effekte in präklinischen oder klinischen Studien (4).

Eine dieser Substanzen ist das Diarylquinolon Bedaquilin (Sirturo^®). Bedaquilin hemmt die ATP-Synthase der mykobakteriellen Atmungskette und führt über intrazelluläre ATP-Depletion zum Zelltod. Eine klinische Studie aus 2012, in der gezeigt werden konnte, dass die Hinzunahme von Bedaquilin zu einem optimalen MDR-TB-„Background-Regime“ zu einer signifikant schnelleren Sputum-Konversion bei Patienten mit offener Lungentuberkulose führt, ermöglichte die Zulassung durch die FDA (5). Eine spätere Auswertung der Studiendaten zeigte für die Woche 120 nach Behandlungsbeginn eine signifikant höhere Heilungsrate (58 %) gegenüber der Placebogruppe (32 %) (6). Im selben Jahr wurde Bedaquilin zur Behandlung der multiresistenten Lungentuberkulose bei Erwachsenen durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen.

Die lange Halbwertszeit und die gute Gewebegängigkeit erlauben eine Dosierung von 400 mg täglich innerhalb der ersten zwei Wochen der Behandlung, gefolgt von 200 mg dreimal pro Woche für insgesamt 24 Wochen. Das Nebenwirkungsprofil ist insgesamt günstig, zu rechnen ist unter anderem mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, Athralgien, Kopfschmerzen und Leberwerterhöhungen. Zudem zeigte sich eine Verlängerung der QTc-Zeit, so dass unter Therapie regelmäßige EKG-Kontrollen erfolgen sollten.

In der oben erwähnten Phase-II-Studie aus dem Jahr 2014 kam es trotz deutlich besserer Heilungsraten der Lungentuberkulose zu einer erhöhten Mortalität in dem mit Bedaquilin behandelten Studienarm. Die Verlängerung der QTc-Zeit ist hierfür höchstwahrscheinlich nicht verantwortlich, zukünftige Studien müssen nun zeigen, ob hier tatsächlich ein entsprechender Trend besteht.

Grafik

Schematische Darstellung der Ansatzpunkte verschiedener Antibiotika mit Aktivität gegen M. tuberculosis.

Im Jahr 2014 folgte mit dem Nitroimidazol Delamanid (Deltyba^®) die EMA-Zulassung eines zweiten Antibiotikums zur Behandlung der multiresistenten Lungentuberkulose bei Erwachsenen. Delamanid ist ein Prodrug das durch eine mykobakterielle Nitroreduktase aktiviert wird. Mutationen im entsprechenden Gen dieser Reduktase führen zur Resistenz. Der Wirkmechanismus von Delamanid ist noch nicht abschließend geklärt, ein dualer Mechanismus mit Hemmung der Zellwandsynthese und der intrazellulären Erhöhung toxischer Konzentrationen an Stickstoffmonoxid werden diskutiert (7).

In einer klinischen Studie der Phase II führte Delamanid gemeinsam mit einem optimalen „Background-Regime“ nach zwei Monaten Behandlung im Vergleich zum Placebo bei einer signifikant höheren Anzahl an Patienten zu einer Sputum-Konversion (8). In dieser Studie konnte auch eine deutlich reduzierte Mortalität gegenüber der Kontrollgruppe gezeigt werden (9). Derzeit wird die Aktivität der Substanz in weiteren klinischen Studien bei Kindern im Alter zwischen 6 und 17 Jahren geprüft. Es liegen aktuell noch keine Daten über den Effekt von Delamanid auf das Therapieergebnis nach Beendigung der Behandlung bei Erwachsenen oder Kindern vor.

Auch Delamanid führte in den oben erwähnten Studien zu einer verlängerten QTc-Zeit, so dass zum aktuellen Zeitpunkt die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit Bedaquilin oder von einer der beiden Substanzen mit Moxifloxacin nicht empfohlen wird.

Weitere Substanzen in Studien

Nicht einmal zwei Jahre nach Zulassung von Bedaquilin und Delamanid wurde der erste Fall einer XDR-TB mit Resistenz gegenüber beiden neuen Substanzen beschrieben (10). Dieser Fall zeigt deutlich, dass die Entwicklung neuer Medikamente ein essenzieller Bestandteil der Bemühungen um die Kontrolle der derzeitigen Tuberkulose-Pandemie bleiben muss. Einige weitere Substanzen werden derzeit in klinischen Studien getestet. Zu erwähnen sind das Linezolid-Analogon Sutezolid, das in der Langzeitbehandlung gegenüber Linezolid ein attraktiveres Nebenwirkungsspektrum aufweisen soll, sowie PA-824, ein Nitroimidazol mit ähnlichem Wirkmechanismus wie Delamanid. Mit Kreuzresistenzen zwischen PA-824 und Delamanid muss gerechnet werden. Eine Phase-3-Studie mit PA-824, Moxifloxacin und Pyrazinamid wurde aktuell ohne offizielle Angaben unterbrochen (clinicaltrials.gov: NCT02342886). Eine weitere Substanz mit neuem Wirkmechanismus ist SQ109. Dieses asymmetrische Diamin unterbricht die Zellwandsynthese durch Inhibition des Transportproteins MmpL3. Zudem führt SQ109 zusätzlich zu einer Beeinträchtigung der mykobakteriellen Atmungskette (11). Klinische Studien zur bakteriziden Aktivität der Substanz verliefen allerdings enttäuschend (12).

Ausblick

• Durch Intensivierung translationaler Forschung wurden nach mehr als vier Jahrzehnten in den vergangenen zwei Jahren erstmalig zwei neue Medikamente zur Behandlung der Tuberkulose zugelassen.
• Die rasche Zunahme und weltweite Verbreitung Antibiotika-resistenter Stämme von M. tuberculosis zeigt jedoch, dass die Medikamentenentwicklung alleine nicht für die Elimination der Tuberkulose ausreichen wird.
• Im Bereich der Grundlagenforschung und der Antibiotika-Entwicklung zeichnet sich eher ab, dass es in Zukunft schwieriger sein wird, aktive Substanzen mit neuem Wirkmechanismus zu identifizieren (4).
• Wirtszell-basierte Hochdurchsatz-Methoden sowie die Isolation von bioaktiven Naturstoffen aus schwer zugänglichen Ressourcen sind mögliche Alternativen, die jedoch deutlich aufwendiger und teurer sind als herkömmliche Ansätze (13, 14).
• Prospektive klinische Studien müssen in Zukunft zeigen, welche Kombinationstherapien das beste Ansprechen und das günstigste Nebenwirkungsprofil aufweisen.
• Persönlich zugeschnittene Behandlungsansätze werden darüber hinaus dazu führen, die Wahl der Medikamente und die Dauer der Therapie zu individualisieren (1). Schon jetzt können dadurch in spezialisierten Zentren sehr gute Therapieergebnisse erzielt werden.
• Unklar ist derzeit noch, wie mit wahrscheinlich infizierten, aber nicht erkrankten Kontaktpersonen von MDR-TB-Patienten umgegangen werden soll (latente Infektion mit M. tuberculosis, Definition: positiver Tuberkulin-Hauttest oder Interferon Release Assay ohne aktive Erkrankung). Im Allgemeinen wird aufgrund des Mangels an entsprechender Evidenz eine „watch and wait“-Strategie favorisiert (15). ▄

DOI: 10.3238/PersInfek.2016.05.27.02

Dr. med. Dr. nat. med. Jan Rybniker

Klinik 1 für Innere Medizin. Onkologie, Hämatologie,
Klinische Infektiologie, Klinische Immunologie, Hämostaseologie und
internistische Intensivmedizin. Uniklinik Köln

Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Prof. Dr. med. Christoph Lange

Klinische Infektiologie Forschungszentrum Borstel

Deutsches Zentrum für Infektiologie (DZIF)

International Health/Infectious Diseases, Universität Lübeck

Department of Medicine, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden

Interessenkonflikt: Dr. Rybniker erhielt während der vergangenen drei Jahre Vortragshonorare von Janssen.
Prof. Lange erhielt Beraterhonorare von Chiesi, Gilead, Abbvie, MSD, Becton Dickinson Janssen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.der/lit2116

Literatur

1. Olaru ID, Lange C, Heyckendorf J: Personalized medicine for patients with MDR-TB. J Antimicrob Chemother 2015; pii: dkv354

2. Dominguez J, Boettger EC, Cirillo D, et al.: Clinical implications of molecular drug resistance testing for Mycobacterium tuberculosis: a TBNET/RESIST-TB consensus statement. Int J Tuberc Lung Dis 2016; 20: 24–42

3. Horsburgh CR, Barry CE, Lange C: Treatment of Tuberculosis. N Engl J Med 2015; 373: 2149–60

4. Lechartier B, Rybniker J, Zumla A, Cole ST: Tuberculosis drug discovery in the post-post-genomic era. EMBO Mol Med 2014; 6: 158–68

5. Diacon AH, Donald PR, Pym A, et al.: Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline (TMC207) treatment for multidrug-resistant tuberculosis: long-term outcome, tolerability, and effect on emergence of drug resistance. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3271–6

6. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, et al.: Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med 2014; 371: 723–32

7. Zumla A, Nahid P, Cole ST: Advances in the development of new tuberculosis drugs and treatment regimens. Nat Rev Drug Discov 2013; 12: 388–404

8. Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al.: Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012; 366: 2151–60

9. Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, et al.: Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2013; 41: 1393–400

10. Bloemberg GV, Keller PM, Stucki D, et al.: Acquired Resistance to Bedaquiline and Delamanid in Therapy for Tuberculosis. N Engl J Med 2015; 373: 1986–8

11. Li K, Schurig-Briccio LA, Feng X, et al.: Multitarget drug discovery for tuberculosis and other infectious diseases. J Med Chem 2014; 57: 3126–39

12. Heinrich N, Dawson R, du Bois J, et al.: Early phase evaluation of SQ109 alone and in combination with rifampicin in pulmonary TB patients. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 1558–66

13. Rybniker J, Vocat A, Sala C, et al.: Lansoprazole is an anti-tuberculous prodrug targeting cytochrome bc1. Nat Commun 2015; 6: 7659

14. Kling A, Lukat P, Almeida DV, et al.: Antibiotics. Targeting DnaN for tuberculosis therapy using novel griselimycins. Science 2015; 348: 1106–12

15. Lange C, Abubakar I, Alffenaar JW, et al.: Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2014; 44: 23–63