ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2016Alzheimer-Krankheit: Neukonzeption vor dem Hintergrund aktueller Biomarkerforschung

THEMEN DER ZEIT

Alzheimer-Krankheit: Neukonzeption vor dem Hintergrund aktueller Biomarkerforschung

Dtsch Arztebl 2016; 113(21): A-1028 / B-866 / C-850

Jessen, Frank

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Biomarker ermöglichen die Zuordnung einer Demenz zur Alzheimer-Pathologie, was allein durch klinische Kriterien nicht möglich ist. Zukünftig wird dies wahrscheinlich von zentraler Bedeutung für die Pharmakotherapie sein.

Objektträger für die mikroskopische Untersuchung. Auf ihnen befindet sich Hirngewebe von Patienten, die an Alzheimer erkrankt waren. Foto: SPL Agentur Focus
Objektträger für die mikroskopische Untersuchung. Auf ihnen befindet sich Hirngewebe von Patienten, die an Alzheimer erkrankt waren. Foto: SPL Agentur Focus

Die histopathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit sind Amyloid- und Tau-Aggregate (Amyloid-Plaques, Neurofibrillen) (1), die zusammen mit anderen Prozessen zu Neurodegeneration führen (2). Meilensteine der Alzheimer-Forschung sind die Entwicklungen von Liquor- und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-basierten Biomarkern zur Erkennung dieser Aggregate. Die Liquor-Konzentration von dem Peptid Aβ42 ist beim Vorliegen zerebraler Amyloid-Plaques erniedrigt (3, 4). Das Tau-Protein und phosphorylierte Varianten (pTau) steigen bei der Alzheimer-Krankheit im Liquor an (3). Zusätzlich stehen PET-Tracer für die zerebralen Amyloidablagerung zur Verfügung (5,6) und Tau-PET-Tracer sind in Entwicklung (7).

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Basierend auf großen Studien zu diesen Markern entwickelt sich aktuell eine Neukonzeption der Alzheimer-Krankheit, die die diagnostische Zuordnung von Demenzerkrankungen, die Demenzprädiktion und die Indikationsstellung für zukünftige Therapien betrifft.

Alzheimer-Demenz versus Alzheimer-Pathologie

Aus Post-Mortem-Studien ist bekannt, dass bei 20–30 Prozent der Patienten, die die klinischen Kriterien einer Alzheimer-Demenz erfüllen, keine Alzheimer-Pathologie vorliegt (8). Dieser Mismatch zwischen Symptomatik und Neuropathologie hatte bisher keine klinische Relevanz, da weder Amyloid-Deposition noch Tau-Pathologie bei Patienten zu Lebzeiten darstellbar waren.

Diese diagnostische Unschärfe wurde nun mit Biomarkern bestätigt (9). In einer Metaanalyse zeigten 88 Prozent der Patienten mit einer klinischen Alzheimer-Demenz Biomarker-Hinweise für Amyloid-Pathologie. Dies entspricht einer fehlenden Übereinstimmung zwischen Syndrom und Neuropathologie von mehr als zehn Prozent (9). Bei Patienten, die nicht das Allel 4 des Apolipoprotein E tragen (APOE4-negativ, circa 40 Prozent aller Patienten mit Alzheimer-Demenz) liegt die Übereinstimmung nur bei circa 70 Prozent (10). Viele Patienten ohne Amyloidnachweis zeigen Hinweise für Tau-Pathologie im Liquor oder in der PET. Für diese Gruppe wurde der Begriff der Suspected-Non-Amyloid-Pathology (SNAP) geprägt (11), wohinter sich verschiedene Erkrankungen verbergen (8, 12, 13).

Es ist also nicht möglich, allein durch die Anwendung der klinischen Kriterien für die Alzheimer-Demenz Patienten mit neuropathologischer Alzheimer-Krankheit sicher zu identifizieren. Dies bedeutet, dass Biomarker für eine ätiologische Differenzierung auch bei klinisch typischen Patienten der Alzheimer-Demenz erforderlich sind. Die Relevanz dieser ätiologischen Differenzierung des Alzheimer-Demenz-Syndroms in Bezug auf Prognose und Therapieoptionen wird aktuell untersucht.

Neuropathologie und Veränderung im Alter

Die Assoziation zwischen dem Syndrom der Alzheimer Demenz und der Neuropathologie verändert sich mit zunehmendem Alter. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz im Alter von mehr als 90 Jahren zeigt jeder fünfte keine Alzheimer-Pathologie (10). Andere Gehirnveränderungen, wie allgemeine Atrophie oder vaskuläre Veränderungen, sind im hohen Alter dagegen stärker mit der Alzheimer-Demenz assoziiert als bei jüngeren Patienten (14) . Die diagnostische Wertigkeit von Biomarkern für Alzheimer-Pathologie bei hochaltrigen Patienten ist daher begrenzt (15).

Hieraus folgt, dass eine Trennung in jüngere Alzheimer-Demenz-Patienten mit einer „reinen“ Alzheimer-Pathologie und hochaltrigen Alzheimer-Demenz-Patienten mit zusätzlichen anderen Prozessen sinnvoll und im Kontext zukünftiger Therapien eventuell erforderlich ist. Ein chronologisches Alter (zum Beispiel 65 Jahre) als Cut-off erscheint allerdings nicht sinnvoll. Besser wäre ein individuelles Multimorbiditätsmaß, welches neben dem Marker für die Alzheimer-Krankheit auch ein Maß für andere Pathologien einschließt.

Atypische Alzheimer- Erkrankungen

Die Alzheimer-Pathologie liegt auch Demenzformen zugrunde, die nicht der typischen amnestischen Form der Alzheimer-Demenz entsprechen. Hierzu zählen die frontale Variante der Alzheimer-Krankheit und die logopenische Aphasie, die beide typischen frontotemporalen Demenzformen ähneln (16,17), sowie die posteriore kortikale Atrophie, die ein Demenz-Syndrom mit visuell-räumliche Störungen zeigt (18, 19). Die ätiologische Zuordnung dieser atypischen Formen wird ebenfalls durch die Anwendung von Biomarkern für die Amyloid- und Tau-Pathologie unterstützt.

Prä-Demenz Phasen der Alzheimer-Krankheit

Die neuropathologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit beginnen lange vor der Manifestation einer Demenz. Jeder Betroffene durchläuft zunächst ein asymptomatisches Stadium (präklinische Phase) (20), in dem die neuropathologischen Veränderungen durch Biomarker nachweisbar sind, die Betroffenen aber keine Beeinträchtigungen haben (21). Der präklinischen Phase folgt eine mehrere Jahre andauernde Phase mit leichter Leistungsverschlechterung (leichte kognitive Störung, Mild Cognitive Impairment [MCI]), gefolgt von der Demenz (22, 23, 24). Die Symptommanifestation der Alzheimer-Krankheit ist also ein Kontinuum von der präklinischen Phase zur Demenz. Die Einteilung in verschiedene Phasen ist für eine stadienabhängige Versorgung der Patienten und für die Forschung sinnvoll, die Übergänge zwischen den einzelnen Phasen sind aber fließend. Je milder die Symptomatik ausgeprägt ist (je früher im Krankheitsverlauf), desto unspezifischer ist sie. Circa 70–90 Prozent aller Patienten mit einer klinischen Alzheimer-Demenz weisen eine typische Neuropathologie auf. Bei Patienten mit MCI reduziert sich die Häufigkeit auf circa 50 Prozent (25). In der präklinischen Phase findet man bei Personen ab dem 60. Lebensjahr bei 15 Prozent und ab dem 85. Lebensjahr bei 50 Prozent Amyloid-Pathologie und/oder Tau-Pathologie (26).

Zu dem Risiko von Patienten mit MCI für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz in Abhängigkeit des Biomarkerprofils liegen umfassende Daten vor. Innerhalb von fünf Jahren haben MCI-Patienten beim Vorliegen von kombinierter Amyloid- und Tau-Pathologie eine Übergangsrate zur Alzheimer-Demenz von 90 Prozent, bei Amyloid- oder Tau-Pathologie von circa 50 Prozent und bei fehlender Amyloid- und Tau-Pathologie von circa zehn Prozent (27). Erste Studien zeigen, dass bereits im präklinischen Stadium (prä-MCI) eine Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit besteht (28).

Es ist davon auszugehen, dass die Aggregation von Amyloid und Tau letztlich regelhaft zu einer kognitven Verschlechterung führt, wobei viele Menschen mit diesen Veränderungen vor dem Eintritt der kognitiven Verschlechterung sterben. Gleichzeitig bildet nicht jeder Mensch die Alzheimer-Pathologie aus, daher kann die Erkrankung nicht als normaler Alterungsprozess gewertet werden (14).

Der Wunsch, über das individuelle Demenz-Risiko informiert zu werden, wird heute von vielen Patienten geäußert, auch wenn noch keine pharmakologischen Therapien zur Verfügung stehen, die eine Demenz beim Vorliegen der Alzheimer-Pathologie verhindern. Gründe für den Wunsch nach dieser Risikoschätzung sind unter anderem Konsequenzen für die Lebensgestaltung der nächsten Jahre, Planungen für das mögliche zukünftige Leben mit Demenz oder intensivierte Lebensstilmodifikationen zur Progressionsverzögerung.

Bei Patienten mit MCI ist eine Risikoschätzung für zukünftige Demenz durch die Anwendung von Biomarkern entsprechend der oben beschrieben Daten möglich. Bei Personen ohne kognitive Beeinträchtigung kann mangels ausreichender Daten eine individuelle Risikoschätzung noch nicht vorgenommen werden, und es sollte heute außerhalb von Studien bei dieser Gruppe von der Durchführung von Biomarkeruntersuchungen abgeraten werden.

Bei der Prädiktion einer noch nicht substanziell behandelbaren schweren Erkrankung, wie der Alzheimer-Demenz, ist eine umfassende Aufklärung über Möglichkeiten und Grenzen der Biomarker-basierten prädiktiven Diagnostik in Form eines Informed Consent Process und Shared Decision Making erforderlich, und sie sollte nur nach expliziter Einwilligung des Patienten erfolgen. Aufgrund der Komplexität der Interpretation der Biomarkerbefunde in Verbindung mit dem klinischen Syndrom in der Prä-Demenz-Phase der Alzheimer-Krankheit sollte eine solche Beratung und Diagnostik nur von Experten durchgeführt werden. Aktuell werden die Effekte der prädiktiven Diagnostik bei Patienten mit MCI auf die psychische Gesundheit und die Lebensqualität untersucht.

Anzumerken ist noch, dass die heute verfügbaren Daten zum Einsatz von Biomarkern in der Differentialdiagnostik und Prädiktion im wesentlichen aus Expertensettings stammen und die Übertragbarkeit in die breite Versorgungspraxis zu überprüfen ist (29).

Konsequenz für die zukünftige Therapie

Die in Leitlinien empfohlenen pharmakologischen Therapien der Alzheimer-Demenz wirken über die Stimulation des acetylcholinergen (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) oder über die Modulation des glutamatergen Systems (Memantin) (30). Beide Wirkmechismen sind nicht spezifisch gegen die Alzheimer-Pathologie gerichtet (31). Eine syndromale Therapieindikation ist mit diesen Substanzen gerechtfertigt.

Ein großer Teil der sich in Entwicklung befindlichen Medikamente richtet sich jedoch spezifisch gegen Amyloid- beziehungsweise Tau-Aggregate mit dem Ziel, den neurodegenerativen Prozess aufzuhalten (Krankheitsmodifikation). In der jüngsten Zeit konnten klinische Effekte mit Anti-Amyloid-Antikörpern (unter anderem Solanezumab, Aducanumab) gezeigt werden. Neben diesen immunologischen Ansätzen werden aktuell auch β-Sekretase-Hemmer zur Reduktion der Amyloidproduktion und Anti-Tau-Therapieansätze geprüft. Auch wenn die bisherigen Effekte dieser Behandlungsansätze begrenzt sind und reproduziert werden müssen, zeichnet sich ab, dass zukünftige Therapien der Alzheimer-Krankheit auf die einzelnen neuropathologischen Komponenten ausgerichtet sein werden. Zusätzlich wird sich der Therapiebeginn in den frühen symptomatischen Krankheitsverlauf (Prä-Demenz-Phase) verlagern (32). Dies ist erforderlich, da in der Phase der Demenz aufgrund weitreichender Gehirnschädigung größere Stabilisierungseffekte wahrscheinlich nicht zu erreichen sind. Ein früher Therapiebeginn ist auch im Sinne des Patienten, da alle heute in der Entwicklung befindlichen krankheitsmodifizierenden Therapieansätze auf Progressionsverlangsamung abzielen und nicht auf Wiederherstellung von Funktionen.

Dieses Therapieprinzip (pathologiespezifisch und früh) kann nur erfolgreich sein, wenn die Indikationsstellung biomarkergestützt ist. Zum einen ist die Spezifität der klinischen Symptomatik in der frühen symptomatischen Phase der Erkrankung (Prä-Demenz-Phase) gering, was zu Fehlbehandlungen bei alleiniger klinischer Indikationsstellung führen würde. Zum anderen kann zum Beispiel eine Anti-Amyloid-Therapie nur wirken, wenn tatsächlich Amyloid-Aggregation stattfindet. Mit der Einführung der neuen Generation von Therapien wird somit die Anwendung von pathologiespezifischen Biomarkern unverzichtbar.

Fazit für die Praxis

Biomarker für Amyloid- und Tau-Aggregation ermöglichen die Zuordnung einer Demenz zur Alzheimer-Pathologie, was allein durch klinische Kriterien nicht möglich ist. Zukünftig wird dies wahrscheinlich von zentraler Bedeutung für die Pharmakotherapie sein. Bei Patienten mit MCI kann, falls vom Patienten gewünscht, eine Risikoschätzung für eine zukünftige Demenz anhand von Biomarkern durch Experten vorgenommen werden. Die Anwendung von Biomarkern bei kognitiv unbeeinträchtigten Personen im klinischen Kontext wird noch nicht empfohlen.

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztbl 2016; 113 (21): 1028–30

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Frank Jessen,
Klinik und Poliklinik für
Psychiatrie und Psychotherapie,
Medizinische Fakultät, Uniklinik Köln,
Kerpener Straße 62, 50937 Köln
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
frank.jessen@uk-koeln.de

* für die Konsensusgruppe (institutionelle Zuordnung siehe Internet: www.aerzteblatt.de/161028):

PD Dr. med. Katharina Bürger, Prof. Dr. med. Adrian Danek, Prof. Dr. med. Richard Dodel, Prof. Dr. med. Markus Donix, Prof. Dr. med. Alexander Drzezga, Prof. Dr. med. Emrah Dueze, Prof. Dr. med. Andreas Fellgiebel, PD Dr. med. Klaus Fliessbach, Prof. Dr. med. Agnes Flöel, Prof. Dr. med. Lutz Froelich, Prof. Dr. med. Hermann-Josef Gertz, PD Dr. med. Timo Grimmer, Prof. Dr. med. Michael Heneka, PD Dr. med. Stefan Klöppel, Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber, Prof. Dr. med. Juraj Kukolja, Prof. Dr. med. Christoph Laske, Prof. Dr. med. Markus Otto, PD Dr. med. Oliver Peters, Prof. Dr. med. Josef Priller, Prof. Dr. med. Matthias Riemenschneider, Prof. Dr. med. Matthias Riepe, Prof. Dr. med. Anja Schneider, Prof. Dr. med. Jörg Schulz, Prof. Dr. med. Stefan Teipel, Prof. Dr. med. Christine von Arnim, Prof. Dr. med. Jens Wiltfang

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2116
oder über QR-Code.

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