ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2016Pulmonale arterielle Hypertonie: Selexipag – Erster oraler und selektiver IP-Rezeptor-Agonist

PHARMA

Pulmonale arterielle Hypertonie: Selexipag – Erster oraler und selektiver IP-Rezeptor-Agonist

Dtsch Arztebl 2016; 113(25): A-1230

Lenzen-Schulte, Martina

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Die neuen ESC/ERS-Leitlinien betonen noch mehr als früher, wie wichtig eine Kombinationstherapie zur Senkung des Lungenhochdrucks der Patienten ist.

Bei der Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) beruht eines der Wirkprinzipien auf der Prostazyklin vermittelten Vasodilatation. Hierfür stehen unter anderem Prostazyklin-Analoga wie Treprostinil und Iloprost zur Verfügung. Sie haben jedoch – ebenso wie das chemisch synthetisierte Prostazyklin Epoprostenol – den Nachteil, dass ihre Applikation umständlich und mit Nachteilen behaftet ist. Sie müssen entweder i.v. oder subkutan verabreicht werden oder erfordern häufiges Inhalieren, so Prof. Dr. med. Ardeschir Ghofrani, Professor für Pulmonary Vascular Medicine an der Universität Gießen.

Jetzt steht mit dem neuen Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonisten Selexipag nicht nur erstmals ein Medikament aus dieser Wirkgruppe in Tablettenform zur Verfügung. Zudem, so hob Ghofrani hervor, handele es sich auch um einen selektiven Agonisten, der den IP-Rezeptor zielgenau anspreche, um die unerwünschten Wirkungen so gering wie möglich zu halten. Der IP-Rezeptor ist einer von neun Prostanoid-Rezeptor-Typen, der als einziger in den Pulmonalarterien sowohl gefäßdilatierend als auch antiproliferativ wirkt. Damit richtet er sich, wie Ghofrani erläuterte, exakt gegen die beiden pathophysiologisch relevanten Faktoren der PAH.

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Halbwertzeit von rund sechs bis 13 Stunden

Möglich wurde dies durch eine gezielte Synthetisierung als Prodrug, denn der Metabolit ACT-293987 entsteht erst in der Leber durch Hydrolyse und ist 37-mal so aktiv wie Selexipag selbst. Dies sorgt zum einen für die lange Halbwertzeit von rund sechs bis 13 Stunden, wie Prof. Dr. med. Marius Hoeper, Leitender Oberarzt an der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule in Hannover und Seniorautor der 2015 erschienenen Europäischen Leitlinien für pulmonale Hypertonie, festhält. Zusätzlich soll die erst in der Leber erfolgende Aktivierung zur Verminderung der gastrointestinalen Nebenwirkungen beitragen.

Hoeper erläuterte, dass unabhängig von der Vortherapie die zusätzliche Verabreichung von Selexipag signifikante Vorteile gegenüber Placebo für die Patienten bietet. Das ist das Ergebnis der GRIPHON-Studie, einer Phase-3-Zulassungsstudie (1). Es handelt sich um eine randomisiert-kontrollierte Doppelblindstudie an 181 Zentren in 39 Ländern mit 1 153 Teilnehmern – die höchste Patientenzahl, die je für eine PAH-Studie mit diesem Design rekrutiert wurde.

Als primärer Endpunkt galt eine Kombination aus Morbidität-/Mortalitätsereignissen, etwa die Progression der Erkrankung, eine deswegen erfolgende Hospitalisierung oder die Notwendigkeit einer Lungen­trans­plan­ta­tion. Unter Selexipag trat dies in 27,0 % der Patienten auf, unter Placebo hingegen bei 41,6 % (Hazard-Ratio: 0,60; p < 0,0001).

Es zeigte sich, dass der Vorteil auch bei anderweitig nicht vorbehandelten Patienten – also quasi unter Selexipag als Erstlinientherapie – zu beobachten war. Entscheidende Botschaft, die man aus der Studie ableite, sei die Bedeutung der Auftitration der Tabletten bis zu einer für jeden Patienten individuellen Höchstdosis, so Hoeper. Er hob hervor, dass es eine der schwierigen Aufgaben des Arztes sei, diese zusammen mit dem Patienten zu ermitteln. Denn sie orientiert sich allein an der Schwelle, bis zu welcher der Patient Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Kiefergelenkschmerzen, Übelkeit oder Durchfälle noch oder nicht mehr toleriert. Dafür stehen acht Dosierungen für Selexipag, von 200 bis 1 600 Mikrogramm, zur Verfügung.

Indiziert bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II + III

Die Möglichkeit, jetzt auch einen oralen IP-Rezeptor-Agonisten einsetzen zu können, entspreche ganz dem Sinn der Leitlinien für die PAH-Therapie, so das Fazit von Prof. Dr. med. Stephan Rosenkranz, seit 2003 Leiter der Spezialambulanz pulmonale Hypertonie an der Universität zu Köln. Die AMBITION-Studie habe klar gezeigt, wie sehr Patienten bereits von einer frühen Kombinationstherapie profitierten. Aufgrund der GRIPHON-Studie empfehlen die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS), Selexipag in der sequenziellen Kombinationstherapie für PHA-Patienten der WHO-Funktionsklasse II und III einzusetzen.

Selexipag wurde im Mai in Europa zugelassen und im Juni als Uptravi® in Deutschland eingeführt.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Quelle: Pressekonferenz „Selexipag (Uptravi®) – More is poSSSible!“, Frankfurt, Veranstalter:
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH

Sitbon O, et al.: Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM 2015; 373: 2522–533

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