ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2016Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie

MEDIZIN: Originalarbeit

Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie

Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zur Statin-Monotherapie – ein systematischer Review

Ezetimibe-statin combination therapy: efficacy and safety as compared with statin monotherapy — a systematic review

Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 445-53; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0445

Nußbaumer, Barbara; Glechner, Anna; Kaminski-Hartenthaler, Angela; Mahlknecht, Peter; Gartlehner, Gerald

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Einleitung: Beim Vergleich der Ezetimib-Statin-Kombinations- und der Statin-Monotherapie wurden bisher meist lediglich Surrogatparameter untersucht. Daher soll in der vorliegenden Arbeit beurteilt werden, wie wirksam und sicher die Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie bei der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse hyperlipidämischer Patienten mit Atherosklerose und/oder Diabetes mellitus ist.

Methode: Eine systematische Literaturrecherche in PubMed, Excerpta Medica Database (EMBASE) und Cochrane Library sowie im Studienregister ClinicalTrials.gov wurde von 1995 bis Juli 2015 durchgeführt.

Ergebnisse: Neun randomisierte kontrollierte Studien mit Daten von insgesamt 19 461 Patienten wurden eingeschlossen. Die Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie wies ein geringeres Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis als eine Statin-Monotherapie auf. 33 % der Patienten unter Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie und 35 % unter Statin-Monotherapie erlitten innerhalb von sieben Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis („number needed to treat“ [NNT]: 50 über 7 Jahre). Die Daten zum kombinierten Endpunkt, der aus dem Tod aufgrund kardiovaskulärer Erkrankung, nichttödlichem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, koronarer Revaskularisierung und nichttödlichem Schlaganfall bestand, verbesserten sich signifikant unter der Kombinationsbehandlung (Hazard Ratio [HR]: 0,94; 95-%-Konfidenzintervall: [0,89; 0,99]; p = 0,016). Patienten mit Diabetes mellitus profitierten hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität von der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie (HR: 0,87 [0,78; 0,94]). Die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität konnten durch die Zugabe von Ezetimib zu einer Statin-Therapie nicht gesenkt werden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 38 % der Patienten unter der Kombinationsbehandlung und bei 39 % unter der Monotherapie auf (relatives Risiko: 1,09 [0,77; 1,55]).

Schlussfolgerung: Eine Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie senkte bei Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse. Das Risiko zu versterben oder Nebenwirkungen zu erleiden, war in den Behandlungsgruppen ähnlich.

LNSLNS

Koronare Herzkrankheiten (KHK) und ihre akuten Manifestationen wie Myokardinfarkte sind in Europa die häufigsten Todesursachen (1). Besonders Patienten mit klinisch manifester KHK und/oder mit Diabetes mellitus haben ein erhöhtes Risiko, an kardiovaskulären Ereignissen zu erkranken oder zu versterben. Interventionen des Lebensstils in Form von regelmäßiger Bewegung, gesunder Ernährung, Gewichtsreduktion und Raucherentwöhnung reduzieren das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse (24). Aber auch medikamentöse Therapien von Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie und Hyperlipidämie tragen zu einer Risikoreduktion bei (5).

Die medikamentöse Therapie erster Wahl zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen bei erhöhtem Cholesterinspiegel oder allgemeinem erhöhten Risiko für KHK sind derzeit Statine (6), deren cholesterinsenkende und protektive Wirkung gegenüber KHK mehrfach nachgewiesen wurde (79). Der selektive Cholesterin-Resorptionshemmer Ezetimib ist seit mehr als einem Jahrzehnt als Behandlungsalternative zu Statinen verfügbar. Als Kombinationstherapie mit einem Statin ist Ezetimib zugelassen, wenn eine alleinige Statin-Therapie nicht ausreicht, um die Cholesterin-Zielwerte zu erreichen (10). Vor- und Nachteile einer Ezetimib-Statin-Kombinationsbehandlung im Vergleich zu alleiniger Statintherapie wurden bisher meist nur in Bezug auf Surrogatparameter, beispielsweise die Senkung des Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinwerts, untersucht (1116). In vielen Studien zeigte sich eine cholesterinsenkende Wirkung (12, 14, 16). Um den Nutzen für den Patienten zu bewerten, reichen diese Ergebnisse jedoch nicht aus, da derzeit umstritten ist, inwieweit die Senkung des LDL-Cholesterins kausal mit der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zusammenhängt (17).

In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, wie wirksam und sicher die Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei hyperlipidämischen Patienten mit klinisch manifester Atherosklerose und/oder Diabetes mellitus im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie ist. Diese Fragestellung ist Teil eines systematischen Reviews, der in der Datenbank „International database of prospectively registered systematic reviews“ (PROSPERO) registriert wurde (18).

Methode

Literaturrecherche und -auswahl

Im Zuge einer systematischen Literaturrecherche wurden die elektronischen Datenbanken PubMed, Excerpta Medica Database (EMBASE) und Cochrane Library im Zeitraum von 1995 bis Juli 2015 durchsucht. Dabei wurden Kombinationen aus relevanten Schlüsselwörtern und, wenn möglich, „medical subject headings“ (MeSH)-Begriffe verwendet (eTabelle 1). Zusätzlich wurde im Studienregister ClinicalTrials.gov sowie in Referenzlisten nach relevanten Studien gesucht.

Suchstrategie
Suchstrategie
eTabelle 1
Suchstrategie

Die Auswahl von Abstracts und Volltexten erfolgte in zwei aufeinanderfolgenden Schritten und wurde jeweils von zwei Personen unabhängig voneinander durchgeführt. Bei Uneinigkeit wurde eine dritte Person hinzugezogen. Die Auswahlkriterien wurden a priori definiert:

  • Population: hyperlipidämische Patienten jeden Alters mit klinisch manifester Atherosklerose und/oder Diabetes mellitus
  • Intervention: Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie
  • Kontrollintervention: Statin-Monotherapie
  • Endpunkte (Erhebungszeitpunkt mindestens sechs Monate nach Randomisierung): kardiovaskuläre Morbidität, kardiovaskuläre Mortalität, Gesamtmortalität, Lebensqualität, Nebenwirkungen
  • Studiendesign: randomisierte kontrollierte Studien (RCT).

Biasrisiko und Qualität der Evidenz

Die Beurteilung des Biasrisikos der RCT basiert auf dem Cochrane Risk of Bias Tool (19). Unabhängig voneinander beurteilten zwei Personen die Gefahr von Selektions-, Performance-, Detektion-, Attrition- und Reporting-Bias. Das Biasrisiko wurde zusammenfassend, wie folgt, bewertet (eTabelle 2):

Bewertung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien
Bewertung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien
eTabelle 2
Bewertung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien
  • Hohes Biasrisiko: Die Studie wies methodische Mängel auf, die eine Verzerrung der Resultate sehr wahrscheinlich machten.
  • Unklares Biasrisiko: Für eine oder mehrere Komponenten war das Biasrisiko unklar.
  • Geringes Biasrisiko: Das Risiko der Verzerrung wurde für alle Komponenten gering eingeschätzt.

Unstimmigkeiten wurden in einer Diskussion gelöst.

Zusätzlich wurde die Qualität der Evidenz basierend auf dem Ansatz der Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)-Arbeitsgruppe (30) endpunktübergreifend geprüft. Lagen Studien mit guter Qualität vor, wurde die Evidenz mit einem geringen Biasrisiko eingeschätzt. Die Evidenz wurde als konsistent bewertet, wenn die Effektstärken über die einzelnen Studien hinweg ähnlich waren und in die gleiche Richtung zeigten. Wenn die Evidenz die Intervention unmittelbar mit einem gesundheitsrelevanten Endpunkt in Verbindung brachte und die Studienergebnisse auf die Zielpopulation übertragbar waren, wurde sie als direkt klassifiziert. Als präzise wurde sie eingestuft, wenn die Ergebnisse einen geringen Grad an Unsicherheit aufwiesen. Die Qualität der Evidenz wurde abschließend als hoch, moderat, niedrig oder sehr niedrig beurteilt. Bei hoher Qualität sind sich die Autoren sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe beim Effektschätzer liegt. Hingegen gehen sie bei sehr niedriger Qualität davon aus, dass der wahre Effekt wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer ist (30).

Synthese der Evidenz

Bei vergleichbaren Studien mit demselben Endpunkt führten die Autoren Metaanalysen durch. In allen Metaanalysen wurden binäre Endpunkte untersucht und das relative Risiko (RR) sowie das zugehörige 95-%-Konfidenzintervall (KI) mit zufälligen Effekten nach der Mantel-Haenszel-Methode berechnet (31). Das Ausmaß der statistischen Heterogenität wurde mit I2 erhoben (32). Alle Metaanalysen wurden mittels Review Manager 5.3, einer Software der Cochrane Collaboration (tech.cochrane.org/revman/download), durchgeführt. Aufgrund der geringen Studienzahl konnten keine Funnel Plots verwendet werden, um Publikationsbias einzuschätzen. Wenn eine Metaanalyse nicht durchgeführt werden konnte, wurden die Ergebnisse der Einzelstudien deskriptiv zusammengefasst. Dabei wurden die in den Studien berichteten Effektschätzer erläutert. Falls keine relativen Effektschätzer angegeben waren, berechneten wir das relative Risiko mit zugehörigem 95-%-KI.

Ergebnisse

Insgesamt identifizierte unsere Suche 978 Abstracts. Davon wurden 220 als potenziell relevant erachtet, als Volltexte eingeschlossen und begutachtet. Neun RCT (elf Publikationen) entsprachen den Einschlusskriterien (2029, 33). In der eGrafik werden der Verlauf der Literaturauswahl abgebildet und die Gründe für den Ausschluss eines Volltextes angeführt.

Verlauf der Literaturauswahl
Verlauf der Literaturauswahl
eGrafik
Verlauf der Literaturauswahl

Die eingeschlossenen RCT enthielten Daten von insgesamt 19 461 erwachsenen Patienten (2029, 33). Eine Studie wurde mit einem geringen (27, 28, 33), fünf mit einem unklaren (2123, 25, 26) und drei mit einem hohen Biasrisiko (20, 24, 29) beurteilt. Fünf RCT waren doppelt-verblindet (2123, 2628) und zwei „open-label“ (24, 29). In zwei weiteren RCT wurden keine konkreten Angaben dazu gemacht (20, 25). Vier RCT erhielten ein Sponsoring von einer Pharmafirma (2224, 27, 28, 33), zwei (25, 26) wurden durch nationale Fördergeber finanziert, in drei fanden sich diesbezüglich keine Angaben (20, 21, 29). Die Studiendauer lag zwischen sechs und 84 Monaten. Ezetimib wurde in allen Studien in der zugelassenen Dosis von 10 mg/Tag in Kombination mit einem Statin verabreicht und mit einer Statin-Monotherapie verglichen. Art und Dosierung der verwendeten Statine sowie weitere Studiencharakteristika können der Tabelle und im Detail der eTabelle 3 entnommen werden.

Dauer, Dosierung und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Dauer, Dosierung und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Tabelle
Dauer, Dosierung und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
eTabelle 3
Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien

Im Folgenden fassen wir die Ergebnisse nach Endpunkten zusammen. Dabei gehen wir zuerst auf die kardiovaskuläre Morbidität, anschließend auf die Mortalität und am Ende auf die Nebenwirkungen ein. Die Qualität der Evidenz der einzelnen Endpunkte und die zugehörigen Effektmaße werden in eTabelle 4 gezeigt.

Qualität der Evidenz nach GRADE („grading of recommendations assessment, development and evaluation“) und Ergebnisse je Endpunkt
Qualität der Evidenz nach GRADE („grading of recommendations assessment, development and evaluation“) und Ergebnisse je Endpunkt
eTabelle 4
Qualität der Evidenz nach GRADE („grading of recommendations assessment, development and evaluation“) und Ergebnisse je Endpunkt

Kardiovaskuläre Morbidität

Über die kardiovaskuläre Morbidität berichteten drei RCT, die entweder kombinierte oder einzelne Endpunkte, zum Beispiel Myokardinfarkt, untersucht hatten (20, 2628, 33). Eine Metaanalyse konnte nicht durchgeführt werden, da entweder die Endpunkte zu unterschiedlich waren oder keine Ereignisse in den Studien vorlagen, so dass das relative Risiko nicht berechnet werden konnte.

Kombinierter Endpunkt

Die IMPROVE-IT Studie schloss 18 144 Patienten mit akutem koronaren Syndrom (Myokardinfarkt, instabile Angina Pectoris [AP]) ein. Der primäre kombinierte Endpunkt umfasst den Tod aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen, einen nichttödlichen Myokardinfarkt, eine instabile AP, die eine Hospitalisierung erfordert, eine koronare Revaskularisierung sowie einen nichttödlichen Schlaganfall (27, 28, 33). Das Risiko, während einer Studiendauer von sieben Jahren eines dieser kardiovaskulären Ereignisse zu erleiden, war in der Ezetimib-Statin-Gruppe signifikant geringer als in der Statin-Gruppe (33 versus 35 %; Hazard Radio (HR): 0,94; 95-%-KI: [0,89–0,99]; p = 0,016). Demnach müssen 50 Patienten über sieben Jahre mit Ezetimib-Statin behandelt werden, um im Vergleich zu Patienten, die nur mit einem Statin behandelt werden, ein Rezidiv eines kardiovaskulären Ereignisses zu verhindern („number needed to treat“: 50 in sieben Jahren). Der Unterschied des primären Endpunkts zwischen den Gruppen kam durch Unterschiede bei Revaskularisierungen, Myokardinfarkten und Schlaganfällen zustande, nicht jedoch durch die Mortalität (Gesamtmortalität). Werden in der IMPROVE-IT Studie nur die Patienten mit Diabetes mellitus (n = 4 899) betrachtet, erlitten 40 % in der Ezetimib-Statin-Gruppe und 46 % in der Statin-Monotherapie-Gruppe ein kardiovaskuläres Ereignis (HR: 0,87 [0,78; 0,94]). Personen ohne Diabetes mellitus (n = 13 202) zeigten ein ähnliches Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen (HR: 0,98 [0,92; 1,04]) (27, 28, 33).

In der Studie von West et al. (n = 44) erlitten nach 24 Monaten 18 % der Patienten unter Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie und 10 % unter Statin-Monotherapie den kombinierten Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und transiente ischämische Attacke; RR: 2,22 [0,36; 13,62]) (26).

Myokardinfarkt

Die IMPROVE-IT Studie wies bei Patienten unter Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie ein geringeres Risiko für einen Myokardinfarkt nach. Von 9 067 Patienten, die eine Ezetimib-Statin-Therapie erhielten, erlitten 13 % einen Myokardinfarkt – im Vergleich zu 15 % in der Statin-Monotherapie-Gruppe (HR: 0,87 [0,80–0,95]) (27, 28, 33).

In den Studien von Arimura et al. (20) und Masuda et al. (29) erlitt niemand der 50 respektive 51 Studienteilnehmer innerhalb von sechs bis acht Monaten einen Myokardinfarkt.

Andere Endpunkte für kardiovaskuläre Morbidität

Andere einzelne Endpunkte wie die koronare Revaskularisierung (20, 27, 28, 33), die instabile Angina pectoris (AP) (27, 28, 33) und die Stentthrombose (20) unterscheiden sich nicht relevant zwischen den Behandlungsgruppen (Tabelle).

Kardiovaskuläre Mortalität

Zwei der eingeschlossenen Studien mit insgesamt 18 194 Patienten berichteten über kardiovaskuläre Mortalität (20, 27, 28, 33) und wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst. Das Risiko, aufgrund einer kardiovaskulären Todesursache zu versterben, lag in beiden Behandlungsgruppen bei 6 % (RR: 1 [0,89; 1,12]) (Grafik a).

Metaanalysen
Metaanalysen
Grafik
Metaanalysen

Gesamtmortalität

Alle drei Studien zeigten eine ähnlich hohe Mortalität in den Behandlungsgruppen (23, 2729, 33). In der IMPROVE-IT Studie verstarben in beiden Behandlungsarmen jeweils 15 % der Patienten (HR: 0,99 [0,91; 1,07]). Die Gesamtmortalität wurde durch den Zusatz von Ezetimib zu einer Statin-Therapie demnach nicht gesenkt (27, 28, 33). In den Studien von Gaudiani et al. (23) und Masuda et al. (29) erlitt innerhalb von sechs bis acht Monaten niemand der 224 respektive 51 Patienten den Tod. Aufgrund der fehlenden Ereignisse in diesen beiden Studien konnten die Ergebnisse nicht in einer Metaanalyse aggregiert werden.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wurden mittels der folgenden Endpunkte operationalisiert: Anzahl unerwünschter Ereignisse, Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und Studienabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse. Eine Synthese der Evidenz in Form von Metaanalysen war möglich. Die Heterogenität lag bei den drei Metaanalysen im akzeptablen Bereich (I²: 0–44 %). Insgesamt lieferten sieben RCT Daten zu Nebenwirkungen (2125, 2729, 33). Zusätzlich wurden die häufigsten konkreten Nebenwirkungen ermittelt.

Anzahl unerwünschter Ereignisse

Unerwünschte Ereignisse fassen alle Arten von Nebenwirkungen zusammen. In drei RCT wurde die Anzahl aller im Zeitraum der Studie aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei 19 954 Patienten dokumentiert (21, 22, 27, 28, 33). Die Metaanalyse zeigte, dass sowohl unter Ezitimib-Statin-Kombinationstherapie als auch unter Statin-Monotherapie 60 % der Patienten unerwünschte Ereignisse erlitten (RR: 0,98 [0,89; 1,07]) (Grafik b).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse umfassen den Tod, lebensbedrohliche Ereignisse und Ereignisse, die einen Kranken­haus­auf­enthalt erfordern, zu kongenitalen Anomalien führen oder eine bleibende beziehungsweise schwerwiegende Behinderung verursachen (35). Drei RCT (22, 23, 27, 28, 33) mit insgesamt 18 068 Teilnehmern berichteten über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die im Verlauf der Studie auftraten, und wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst. Unter Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie berichteten 38 % der 9 628 Patienten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unter Statin-Monotherapie 39 % der 9 440 Betroffenen (RR: 1,09 [0,77; 1,55]) (Grafik c).

Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen

Sechs RCT mit insgesamt 1 198 Patienten berichteten über Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse in einem Zeitraum von sechs bis zwölf Monaten (2125, 29) und wurden in einer Metaanalyse aggregiert. Sowohl unter Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie als auch unter Statin-Monotherapie brachen 5 % der Teilnehmer die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab (RR: 0,85 [0,51; 1,43]) (Grafik d).

Konkrete Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten an Krebserkrankungen (jeweils 10 % innerhalb von sieben Jahren), Cholezystektomien (2 %) und gallenblasenbezogenen Nebenwirkungen (3–4 %) ähnelten sich unter Ezetimib-Simvastatin-Gabe und unter Simvastatin-Monotherapie (33). In zwei sechsmonatigen Studien, in denen Rosuvastatin beziehungsweise Simvastatin verwendet wurde, trat bei keinem der Patienten Rhabdomyolyse auf (22, 29). In der 84-monatigen Studie wurde die Diagnose hingegen bei 0,1 % der Teilnehmer unter Ezetimib-Simvastatin-Therapie und bei 0,2 % unter Simvastatin-Behandlung gestellt (33). Myopathien traten in einer sechsmonatigen Studie bei keinem der 224 Patienten (23), in der 84-monatigen Studie bei 0,2 % unter Ezetimib-Simvastatin-Therapie und 0,1% unter Simvastatin-Therapie auf (33). Nähere Details zu Nebenwirkungen, Art und Dosierung der Statine können der Tabelle entnommen werden.

Diskussion

In fünf von den neun identifizierten RCT wurde über patientenrelevante Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie berichtet. Aus vier RCT konnten nur Angaben zu Nebenwirkungen entnommen werden.

Die Evidenz zeigte unter Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie ein verringertes Risiko, an einem kardiovaskulären Ereignis zu leiden, als unter Statin-Monotherapie. Der absolute Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch klein (zwei Prozentpunkte) und auf Unterschiede bei Revaskularisierung, Myokardinfarkt und Schlaganfällen zurückzuführen. Da diese Ereignisse jedoch große Relevanz für Patienten haben, sind auch schon kleine Effekte klinisch bedeutend. Besonders Patienten mit Diabetes mellitus scheinen in Bezug auf kardiovaskuläre Morbidität von einer Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie zu profitieren. Obwohl diese Schlussfolgerung auf einer a priori geplanten und methodisch gut durchgeführten Subgruppenanalyse aufbaut, sollten Ergebnisse aus Subgruppenanalysen vorsichtig interpretiert werden, da die Effekte der Randomisierung aufgehoben sind.

Die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität konnten durch die Zugabe von Ezetimib zu einer Statin-Therapie nicht gesenkt werden.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen beziehungsweise Studienabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen unterschied sich nicht relevant zwischen den Gruppen.

Auch wenn neun RCT identifiziert wurden, dominierte die IMPROVE-IT Studie aufgrund ihrer umfangreichen Studiengröße (n = 18 144) die Ergebnisse. Zu berücksichtigen ist dabei, dass die Teilnehmer der IMPROVE-IT Studie geringe durchschnittliche Lipidwerte aufwiesen und kurz vor Studienbeginn ein akutes Koronarsyndrom erlitten hatten. Die Ergebnisse dieser Übersichtsarbeit sind demnach gut auf Patienten nach stattgefundenem akutem Koronarsyndrom, jedoch nicht generell auf alle Betroffene mit Atherosklerose und/oder Diabetes mellitus übertragbar, da sich deren Risikoprofil unterscheidet. Auf Basis der acht kleineren Studien konnten keine verlässlichen Aussagen zu Patienten mit Atherosklerose und/oder Diabetes mellitus im Allgemeinen getroffen werden, weil diese Untersuchungen nicht darauf ausgerichtet waren, kardiovaskuläre Endpunkte oder Nebenwirkungen als primären Endpunkt zu erheben. Deshalb wurde die Stichprobe nicht für den Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes dieser Endpunkte berechnet. Zudem waren die Ereignisraten meist so gering, dass Zufallseffekte nicht ausgeschlossen werden können.

Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu bedenken, dass wir Studien unterschiedlicher Dauer und Statin-Dosierungen gemeinsam betrachtet haben. Auch die Ausgangspunkte der Plasmacholesterol-Konzentration waren in den Studien nicht gleich. Da wir jedoch den Fokus auf den Unterschied der Behandlungsgruppen innerhalb einer Studie gerichtet haben und die Gruppen innerhalb einer Studie diesbezüglich vergleichbar waren, wird die Aussagekraft der Ergebnisse dadurch nicht beeinflusst. Andere systematische Übersichtsarbeiten über Ezetimib waren bisher meist auf Surrogatparameter, aber weniger auf patientenrelevante Endpunkte fokussiert. Darüber hinaus schlossen sie meist nur kurze Studien mit einer Dauer von wenigen Wochen ein (1116, 3638). Die Autoren einer vergleichbaren Übersichtsarbeit (17), die ebenfalls patientenrelevante Endpunkte untersuchten, schlussfolgerten, dass kein zusätzlicher oder geringerer Nutzen und kein größerer oder geringerer Schaden einer Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie aus der Evidenz abgeleitet werden kann. In dieser Arbeit wurde die IMPROVE-IT Studie, die zumindest für den Endpunkt kardiovaskuläre Morbidität bei Hochrisikopatienten einen statistisch signifikanten Vorteil einer Ezetimib-Statin-Kombinationstherapie nachwies, jedoch noch nicht berücksichtigt.

Danksagung
Besonders möchten wir uns bei Evelyn Auer vom Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie für die administrative Unterstützung sowie bei Irma Klerings, diplomierte Kulturwissenschaftlerin, für die Durchführung der Literaturrecherche bedanken.

Fördermittel
In Auftrag gegeben von der Medizinischen Universität Graz, Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 10. 2015, revidierte Fassung angenommen: 24. 2. 2016

Anschrift für die Verfasser
Barbara Nußbaumer
Department für Evidenzbasierte Medizin und
Klinische Epidemiologie – Donau Universität Krems
Dr.-Karl-Dorrek Straße 30
3500 Krems an der Donau
Österreich
barbara.nussbaumer@donau-uni.ac.at

Zitierweise
Nußbaumer B, Glechner A, Kaminski-Hartenthaler A, Mahlknecht P,
Gartlehner G: Ezetimibe-statin combination therapy: efficacy and safety as compared with statin monotherapy—a systematic review.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 445–53. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0445

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eGrafik, eTabellen:
www.aerzteblatt.de/16m0445 oder über QR-Code

1.
World Health Organization (WHO): Häufigste Todesursachen in Europa: Faktenblatt 2013. www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0020/185312/Leading-causes-of-death-in-Europe-Fact-Sheet-Ger.pdf?ua=1 (last accessed on 9 September 2015).
2.
Reddigan JI, Ardern CI, Riddell MC, Kuk JL: Relation of physical activity to cardiovascular disease mortality and the influence of cardiometabolic risk factors. Am J Cardiol 2011; 108: 1426–31 CrossRef MEDLINE
3.
Dehghan M, Mente A, Teo KK, et al.: Relationship between healthy diet and risk of cardiovascular disease among patients on drug therapies for secondary prevention: a prospective cohort study of 31 546 high-risk individuals from 40 countries. Circulation 2012; 126: 2705–12 CrossRef MEDLINE
4.
Hurt RD, Weston SA, Ebbert JO, et al.: Myocardial infarction and sudden cardiac death in Olmsted County, Minnesota, before and after smoke-free workplace laws. Arch Intern Med 2012; 172: 1635–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
EUROASPIRE II Study Group: Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001; 22: 554–72 CrossRef MEDLINE
6.
British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes UK, et al.: JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart 2005; 91 (Suppl 5): v1–52 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Studer M, Briel M, Leimenstoll B, Glass TR, Bucher HC: Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality: a systematic review. Arch Intern Med 2005; 165: 725–30 CrossRef MEDLINE
8.
Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301–7 CrossRef MEDLINE
9.
Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al.: Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD004816 CrossRef CrossRef
10.
Fachinformation Ezetrol ® 10mg Tabletten, Stand 2/2016. www.msd.de/fileadmin/files/fachinformationen/ezetrol.pdf (last accessed on 9 September 2015).
11.
Angelopoulos J, Krassakopoulos N, Nathanson R, Boukas S, Sampalis JS: Co-administration of ezetimibe and a statin in management of dyslipidemias: a meta-analysis of clinical trials. Arch Med Sci 2009; 5: 347–63.
12.
Mikhailidis DP, Sibbring GC, Ballantyne CM, Davies GM, Catapano AL: Meta-analysis of the cholesterol-lowering effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2009–26 CrossRef MEDLINE
13.
Charland SL, Malone DC: Prediction of cardiovascular event risk reduction from lipid changes associated with high potency dyslipidemia therapy. Curr Med Res Opin 2010; 26: 365–75 CrossRef MEDLINE
14.
Sharma M, Ansari MT, Abou-Setta AM, et al.: Systematic review: comparative effectiveness and harms of combination therapy and monotherapy for dyslipidemia. Ann Intern Med 2009; 151: 622–30 CrossRef MEDLINE
15.
Ye Y, Zhao X, Zhai G, et al.: Effect of high-dose statin versus low-dose statin plus ezetimibe on endothelial function: a meta-analysis of randomized trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012; 17: 357–65 CrossRef MEDLINE
16.
Ara R, Tumur I, Pandor A, et al.: Ezetimibe for the treatment of hypercholesterolaemia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2008; 12: iii, xi-xiii, 1–212 CrossRef
17.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG): Ezetimib bei Hypercholesterinämie. Abschlussbericht, Stand: 7/2011. www.iqwig.de/download/A10–02_Abschlussbericht_Ezetimib_bei_Hypercholesterinaemie.pdf (last accessed on 9 September 2015).
18.
Nussbaumer B, Mahlknecht P, Glechner A, et al.: Efficacy and risk of harms of ezetimibe in hyperlipidemic patients with or without atherosclerosis and/or diabetes mellitus. PROSPERO 2014: CRD42014013687. crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42014013687 (last accessed on 2 September 2015).
19.
Higgins JPT, Green S: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration 2011. handbook.cochrane.org (last accessed on 9 September 2015).
20.
Arimura T, Miura S, Ike A, et al.: Comparison of the efficacy and safety of statin and statin/ezetimibe therapy after coronary stent implantation in patients with stable angina. J Cardiol 2012; 60: 111–8 CrossRef MEDLINE
21.
Dagli N, Yavuzkir M, Karaca I: The effects of high dose pravastatin and low dose pravastatin and ezetimibe combination therapy on lipid, glucose metabolism and inflammation. Inflammation 2007; 30: 230–5 CrossRef MEDLINE
22.
Feldman T, Koren M, Insull W Jr., et al.: Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1481–6 CrossRef MEDLINE
23.
Gaudiani LM, Lewin A, Meneghini L, et al.: Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin in thiazolidinedione-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2005; 7: 88–97 CrossRef MEDLINE
24.
Meaney A, Ceballos G, Asbun J, et al.: The VYtorin on carotid intima-media thickness and overall arterial rigidity (VYCTOR) study. J Clin Pharmacol 2009; 49: 838–47 CrossRef MEDLINE
25.
Nakamura T, Hirano M, Kitta Y, et al.: A comparison of the efficacy of combined ezetimibe and statin therapy with doubling of statin dose in patients with remnant lipoproteinemia on previous statin therapy. J Cardiol 2012; 60: 12–17 CrossRefMEDLINE
26.
West AM, Anderson JD, Meyer CH, et al.: The effect of ezetimibe on peripheral arterial atherosclerosis depends upon statin use at baseline. Atheroscler 2011; 218: 156–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Blazing M, Giugliano RP, Cannon CP, et al.: Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014; 168: 205–12.e1 CrossRef MEDLINE
28.
Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2015; 372: 2387–97 CrossRef MEDLINE
29.
Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al.: Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J 2015; 56: 278–85 CrossRef MEDLINE
30.
Falck-Ytter Y, Schünemann H, Guyatt G: AHRQ series commentary 1: rating the evidence in comparative effectiveness reviews. J Clin Epidemiol 2010; 63: 474–5 CrossRef MEDLINE
31.
Mantel N, Haenszel W: Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719–748 MEDLINE
32.
Higgins J, Thompson SG: Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 1539–58 CrossRef MEDLINE
33.
Merck S, Dohme C. IMPROVE-IT: Examining outcomes in subjects with acute coronary syndrome: vytorin (ezetimibe/simvastatin) vs simvastatin (P04103). clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00202878 (last accessed on 9 February 2016).
34.
National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143–21.
35.
International Conference on Harmonisation (ICH): Guideline for good clinical practice E6(R1). Current step 4 version 1996. www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf (last accessed on 9 February 2016).
36.
Bass A, Hinderliter AL, Lee CR: The impact of ezetimibe on endothelial function and other markers of cardiovascular risk. Ann Pharmacother 2009; 43: 2021–30 CrossRef MEDLINE
37.
Slim H, Thompson PD: Ezetimibe-related myopathy: a systematic review. J Clin Lipidol 2008; 2: 328–34 CrossRef MEDLINE
38.
Pandor A, Ara RM, Tumur I, et al.: Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Int Med 2009; 265: 568–80 CrossRef MEDLINE
Donau-Universität Krems, Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie,
Krems an der Donau, Österreich: Nußbaumer MSc BSc, Dr. med. Glechner, Dr. med. Kaminski-Hartenthaler, Dr. med. Mahlknecht, Prof. Dr. med. Gartlehner, MPH
Research Triangle Institute International, New York, USA: Prof. Dr. med. Gartlehner, MPH
Metaanalysen
Metaanalysen
Grafik
Metaanalysen
Dauer, Dosierung und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Dauer, Dosierung und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Tabelle
Dauer, Dosierung und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Verlauf der Literaturauswahl
Verlauf der Literaturauswahl
eGrafik
Verlauf der Literaturauswahl
Suchstrategie
Suchstrategie
eTabelle 1
Suchstrategie
Bewertung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien
Bewertung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien
eTabelle 2
Bewertung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien
Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
eTabelle 3
Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien
Qualität der Evidenz nach GRADE („grading of recommendations assessment, development and evaluation“) und Ergebnisse je Endpunkt
Qualität der Evidenz nach GRADE („grading of recommendations assessment, development and evaluation“) und Ergebnisse je Endpunkt
eTabelle 4
Qualität der Evidenz nach GRADE („grading of recommendations assessment, development and evaluation“) und Ergebnisse je Endpunkt
1.World Health Organization (WHO): Häufigste Todesursachen in Europa: Faktenblatt 2013. www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0020/185312/Leading-causes-of-death-in-Europe-Fact-Sheet-Ger.pdf?ua=1 (last accessed on 9 September 2015).
2. Reddigan JI, Ardern CI, Riddell MC, Kuk JL: Relation of physical activity to cardiovascular disease mortality and the influence of cardiometabolic risk factors. Am J Cardiol 2011; 108: 1426–31 CrossRef MEDLINE
3. Dehghan M, Mente A, Teo KK, et al.: Relationship between healthy diet and risk of cardiovascular disease among patients on drug therapies for secondary prevention: a prospective cohort study of 31 546 high-risk individuals from 40 countries. Circulation 2012; 126: 2705–12 CrossRef MEDLINE
4.Hurt RD, Weston SA, Ebbert JO, et al.: Myocardial infarction and sudden cardiac death in Olmsted County, Minnesota, before and after smoke-free workplace laws. Arch Intern Med 2012; 172: 1635–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.EUROASPIRE II Study Group: Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001; 22: 554–72 CrossRef MEDLINE
6.British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes UK, et al.: JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart 2005; 91 (Suppl 5): v1–52 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.Studer M, Briel M, Leimenstoll B, Glass TR, Bucher HC: Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality: a systematic review. Arch Intern Med 2005; 165: 725–30 CrossRef MEDLINE
8.Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301–7 CrossRef MEDLINE
9.Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al.: Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD004816 CrossRef CrossRef
10. Fachinformation Ezetrol ® 10mg Tabletten, Stand 2/2016. www.msd.de/fileadmin/files/fachinformationen/ezetrol.pdf (last accessed on 9 September 2015).
11.Angelopoulos J, Krassakopoulos N, Nathanson R, Boukas S, Sampalis JS: Co-administration of ezetimibe and a statin in management of dyslipidemias: a meta-analysis of clinical trials. Arch Med Sci 2009; 5: 347–63.
12. Mikhailidis DP, Sibbring GC, Ballantyne CM, Davies GM, Catapano AL: Meta-analysis of the cholesterol-lowering effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2009–26 CrossRef MEDLINE
13. Charland SL, Malone DC: Prediction of cardiovascular event risk reduction from lipid changes associated with high potency dyslipidemia therapy. Curr Med Res Opin 2010; 26: 365–75 CrossRef MEDLINE
14. Sharma M, Ansari MT, Abou-Setta AM, et al.: Systematic review: comparative effectiveness and harms of combination therapy and monotherapy for dyslipidemia. Ann Intern Med 2009; 151: 622–30 CrossRef MEDLINE
15. Ye Y, Zhao X, Zhai G, et al.: Effect of high-dose statin versus low-dose statin plus ezetimibe on endothelial function: a meta-analysis of randomized trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012; 17: 357–65 CrossRef MEDLINE
16. Ara R, Tumur I, Pandor A, et al.: Ezetimibe for the treatment of hypercholesterolaemia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2008; 12: iii, xi-xiii, 1–212 CrossRef
17.Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG): Ezetimib bei Hypercholesterinämie. Abschlussbericht, Stand: 7/2011. www.iqwig.de/download/A10–02_Abschlussbericht_Ezetimib_bei_Hypercholesterinaemie.pdf (last accessed on 9 September 2015).
18.Nussbaumer B, Mahlknecht P, Glechner A, et al.: Efficacy and risk of harms of ezetimibe in hyperlipidemic patients with or without atherosclerosis and/or diabetes mellitus. PROSPERO 2014: CRD42014013687. crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42014013687 (last accessed on 2 September 2015).
19.Higgins JPT, Green S: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration 2011. handbook.cochrane.org (last accessed on 9 September 2015).
20. Arimura T, Miura S, Ike A, et al.: Comparison of the efficacy and safety of statin and statin/ezetimibe therapy after coronary stent implantation in patients with stable angina. J Cardiol 2012; 60: 111–8 CrossRef MEDLINE
21.Dagli N, Yavuzkir M, Karaca I: The effects of high dose pravastatin and low dose pravastatin and ezetimibe combination therapy on lipid, glucose metabolism and inflammation. Inflammation 2007; 30: 230–5 CrossRef MEDLINE
22. Feldman T, Koren M, Insull W Jr., et al.: Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1481–6 CrossRef MEDLINE
23. Gaudiani LM, Lewin A, Meneghini L, et al.: Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin in thiazolidinedione-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2005; 7: 88–97 CrossRef MEDLINE
24.Meaney A, Ceballos G, Asbun J, et al.: The VYtorin on carotid intima-media thickness and overall arterial rigidity (VYCTOR) study. J Clin Pharmacol 2009; 49: 838–47 CrossRef MEDLINE
25. Nakamura T, Hirano M, Kitta Y, et al.: A comparison of the efficacy of combined ezetimibe and statin therapy with doubling of statin dose in patients with remnant lipoproteinemia on previous statin therapy. J Cardiol 2012; 60: 12–17 CrossRefMEDLINE
26. West AM, Anderson JD, Meyer CH, et al.: The effect of ezetimibe on peripheral arterial atherosclerosis depends upon statin use at baseline. Atheroscler 2011; 218: 156–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27. Blazing M, Giugliano RP, Cannon CP, et al.: Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014; 168: 205–12.e1 CrossRef MEDLINE
28. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Eng J Med 2015; 372: 2387–97 CrossRef MEDLINE
29. Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al.: Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J 2015; 56: 278–85 CrossRef MEDLINE
30. Falck-Ytter Y, Schünemann H, Guyatt G: AHRQ series commentary 1: rating the evidence in comparative effectiveness reviews. J Clin Epidemiol 2010; 63: 474–5 CrossRef MEDLINE
31.Mantel N, Haenszel W: Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719–748 MEDLINE
32. Higgins J, Thompson SG: Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 1539–58 CrossRef MEDLINE
33. Merck S, Dohme C. IMPROVE-IT: Examining outcomes in subjects with acute coronary syndrome: vytorin (ezetimibe/simvastatin) vs simvastatin (P04103). clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00202878 (last accessed on 9 February 2016).
34.National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143–21.
35.International Conference on Harmonisation (ICH): Guideline for good clinical practice E6(R1). Current step 4 version 1996. www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf (last accessed on 9 February 2016).
36. Bass A, Hinderliter AL, Lee CR: The impact of ezetimibe on endothelial function and other markers of cardiovascular risk. Ann Pharmacother 2009; 43: 2021–30 CrossRef MEDLINE
37. Slim H, Thompson PD: Ezetimibe-related myopathy: a systematic review. J Clin Lipidol 2008; 2: 328–34 CrossRef MEDLINE
38. Pandor A, Ara RM, Tumur I, et al.: Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Int Med 2009; 265: 568–80 CrossRef MEDLINE

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