ArchivDeutsches Ärzteblatt27-28/2016Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms

The diagnosis and treatment of multiple myeloma

Dtsch Arztebl Int 2016; 113(27-28): 470-6; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0470

Gerecke, Christian; Fuhrmann, Stephan; Strifler, Susanne; Schmidt-Hieber, Martin; Einsele, Hermann; Knop, Stefan

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Hintergrund: Das Multiple Myelom ist eine maligne Plasmazellerkrankung mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 6–7/100 000 Einwohnern/Jahr und zählt zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland.

Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed mit den Stichworten „multiple myeloma“ and „therapy“ or „diagnostic“. Berücksichtigt wurden dabei systematische Reviews, Metaanalysen, randomisierte kontrollierte Studien sowie nationale und internationale Therapieempfehlungen bis Dezember 2015.

Ergebnisse: Die Diagnostik des Multiplen Myeloms umfasst neben der ausführlichen Anamnese und körperlichen Untersuchung verschiedene Laboruntersuchungen einschließlich einer Urindiagnostik mit 24-Stunden-Sammelurin, eine Knochenmarksuntersuchung und eine Skelettdiagnostik. Die Entscheidung für eine systemische Therapie sollte erst nach der Diagnose von Organschäden erfolgen. Die Auswahl der Therapieoptionen wird individuell anhand von biologischem Alter, Komorbiditäten und Risikoprofil des Patienten festgelegt. Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation stellt für Patienten < 70 Jahre ohne wesentliche Begleiterkrankungen nach wie vor die Therapie der Wahl da. Für Patienten, die sich nicht für eine Hochdosistherapie eignen oder ein Rezidiv nach Hochdosistherapie erlitten haben, gibt es verschiedene konventionelle Therapieoptionen. Neben einer systemischen antineoplastischen Therapie ist eine Supportivtherapie zur Vermeidung von therapieinduzierten Toxizitäten und myelomassoziierten Organschäden erforderlich.

Schlussfolgerungen: Die aktuellen Therapiefortschritte haben die Behandlung komplexer und kostenintensiver gemacht. Insbesondere durch zielgerichtete Medikamente, wie Proteasomenhemmer oder immunmodulatorische Substanzen, konnte das mediane Gesamtüberleben deutlich verlängert werden.

LNSLNS

Das Multiple Myelom ist in der Regel eine unheilbare, maligne hämatologische Systemerkrankung. Die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) rechnet sie zu den lymphoproliferativen B-Zellerkrankungen. Charakteristisch ist die unkontrollierte Vermehrung monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark, die zu einer Produktion funktionsloser, intakter Immunglobuline oder Immunglobulinleichtketten führt. Innerhalb der Plasmazellerkrankungen wird nach der WHO-Klassifikation das Multiple Myelom abgegrenzt von (1):

  • der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz
  • dem solitären Plasmozytom des Knochens
  • der systemischen Leichtketten-Amyloidose
  • dem POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalen Plasmazellerkrankung und Hautveränderungen).

Epidemiologie

Das Multiple Myelom macht weltweit etwa 1 % aller Krebserkrankungen und 10–15 % aller hämatologischen Neoplasien aus. Mit etwa 6 500 Neuerkrankungen ist es in Deutschland nach den Leukämien und den Non-Hodgkin-Lymphomen die dritthäufigste hämatologische Erkrankung. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 71 Jahren für Männer und bei 74 Jahren für Frauen (2). Das Erkrankungsrisiko steigt in höherem Alter deutlich an, Erkrankungen vor dem 45. Lebensjahr sind äußerst selten (etwa 2 % aller Fälle). Die relative 5-Jahres-Überlebensrate betrug im Zeitraum 2009–2010 etwa 45 %. Die Ätiologie des Multiplen Myeloms ist noch weitgehend unverstanden. Neben ionisierender Strahlung, Pestiziden und Benzol werden auch Adipositas und chronische Infektionen als begünstigende Faktoren diskutiert (e1, e2).

Definition und prognostische Faktoren

Bei den meisten Patienten entwickelt sich das Multiple Myelom auf der Grundlage einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz, die bei 3–5 % aller Menschen über 50 Jahre meist als Zufallsbefund diagnostiziert wird. Das durchschnittliche Risiko der Progression in ein Multiples Myelom beträgt etwa 1 % pro Jahr (3, 4). Ein weiteres Zwischenstadium zum symptomatischen Multiplen Myelom stellt das „smoldering“-(asymptomatische) Myelom (SMM) dar, das sich wie die monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz durch das Fehlen von Organschäden (CRAB-Kriterien) auszeichnet (Tabelle 1). Das „smoldering“-Myelom unterscheidet sich von der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz durch ein höheres Risiko der Progression in ein Multiples Myelom. In den ersten fünf Jahren nach Diagnosestellung beträgt das Risiko etwa 10 % pro Jahr (5).

Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18)
Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18)
Tabelle 1
Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18)

Das „smoldering“-Myelom bedarf noch keiner Therapie, jedoch sollte bei bestimmten Risikofaktoren eine Therapie in Erwägung gezogen werden (e3).

Die Indikation zur Einleitung einer Therapie beim Multiplen Myelom richtet sich im Wesentlichen nach den CRAB-Kriterien. In einer im Jahr 2014 publizierten Empfehlung der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) wurden die Diagnosekriterien erneut überarbeitet und für das symptomatische Multiple Myelom erweitert. Zu den bestehenden Kriterien wurden neu definierte Biomarker hinzugefügt, die es erlauben sollen, bisher asymptomatische Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko zu behandeln und damit frühzeitig Endorganschäden zu vermeiden (Kasten 1), (6).

Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6)
Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6)
Kasten 1
Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6)

Gegenwärtig ist es unklar, ob eine Therapieeinleitung auf alleiniger Grundlage dieser, noch nicht ausreichend validierten Biomarker, zu einer Verbesserung der Gesamtprognose von Patienten mit Multiplen Myelom führt. Eine weitere Evaluation dieser Biomarker in prospektiv randomisierten Studien ist deshalb vor dem Hintergrund einer möglichen Überbehandlung notwendig. Die am weitesten verbreitete Einteilung des Multiplen Myelom erfolgt nach Durie und Salmon und wurde bereits vor 40 Jahren eingeführt. Die Stadienzuordnung steht dabei mit der geschätzten Tumormasse in Beziehung und korreliert mit klinischen Parametern. Die prognostische Wertigkeit für den einzelnen Patienten ist jedoch begrenzt (7). Im Jahr 2005 wurde ein neues internationales Stagingsystem (ISS) vorgestellt, das einfach und kostengünstig in der klinische Routine Anwendung findet und einen prädiktiven Stellenwert darstellt (8). Serumalbumin und β2-Mikroglobulin konnten als zwei unabhängige prognostische Marker identifiziert werden und bilden drei Subgruppen, wobei das Stadium ISS III mit dem schlechtesten Überleben assoziiert ist (Tabelle 2).

Internationales Staging System (ISS)
Internationales Staging System (ISS)
Tabelle 2
Internationales Staging System (ISS)

Zytogenetische Veränderungen können bei etwa einem Drittel der Patienten mit einem Multiplen Myelom in der konventionellen Chromosomenanalyse und mit der FISH-Analyse sogar bei mehr als 90 %, gefunden werden (e4, e5). Zu den genetischen Veränderungen, die in der FISH-Analyse mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, gehören die Immunglobulinschwerketten-Translokationen t(4;14), t(14;16), t(14;20), die 17p-Deletion, die 1p-Deletion, sowie Zugewinne von 1q. In der konventionellen Chromosomenanalyse ist zusätzlich die 13q-Deletion mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (9).

Klinisches Bild und Diagnostik

Die Symptome, mit denen sich Patienten mit einem Multiplen Myelom vorstellen, sind häufig unspezifisch und können anamnestisch bereits über einen längeren Zeitraum bestehen. Eine unklare Anämie findet sich bei 73 % aller Patienten gefolgt von Knochenschmerzen 58 % und Fatigue 32 %. Etwa 25 % der Patienten berichten über einen unklaren Gewichtsverlust und oft findet man eine eingeschränkte Nierenfunktion (10, e6). Die Diagnostik des Multiplen Myeloms umfasst neben der Anamnese und körperlichen Untersuchung verschiedene Laboruntersuchungen, eine Knochenmarksuntersuchung mit zytogenetischer Analyse sowie eine radiologische Diagnostik zur Erfassung von Knochenveränderungen.

Dabei wurde aufgrund der besseren Sensitivität das konventionelle Ganzkörperröntgen „Pariser Schema“ durch die „low-dose“-Ganzkörper-Computertomographie-Untersuchung weitgehend abgelöst. Die Magentresonanztomographie und die FDG-Positronenemmissionstomographie stellen unterstützende Verfahren dar. Kasten 2 zeigt eine Übersicht der erforderlichen diagnostischen Untersuchungen bei Erstdiagnose (11).

Diagnostik des Multiplen Myeloms
Diagnostik des Multiplen Myeloms
Kasten 2
Diagnostik des Multiplen Myeloms

Erstlinientherapie

Patienten mit einer klonalen Plasmazellerkrankung und Zeichen einer manifesten oder drohenden Organschädigung bedürfen, einer adäquaten Systemtherapie. Auch wenn diese in der Regel nicht kurativ ist, hat sich durch moderne Behandlungskonzepte die 5-Jahres-Überlebensrate für Myelom-Patienten im Alter bis zu 75 Jahren auf zuletzt über 50 % erhöht (12). Bei 3–20 % der Patienten kann eine komplette Remission der Erkrankung über viele Jahre anhalten (e7, e8). Bei fehlenden schweren (kardialen und pulmonalen) Begleiterkrankungen ist in Deutschland die Hochdosistherapie mit Melphalan (200 mg/m²) und anschließender Retransfusion autologer Blutstammzellen weiterhin Standard (13). Die Altersgrenze von 65 oder 70 Jahren ist dabei weniger durch das chronologische Alter als durch medizinische Fitness und regulatorische Vorgaben bedingt. Zunächst wird eine Induktions-Chemotherapie appliziert. Wichtigste Wirkstoffe sind der Proteasomeninhibitor Bortezomib und Dexamethason („VD“-Protokoll). Zumeist wird aber wegen besserer Wirksamkeit Bortezomib und Dexamethason mit Cyclophosphamid oder Adriamycin, alternativ auch mit Thalidomid („VTD“) kombiniert. Im August 2013 wurde die Indikation für Bortezomib durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) auf die Indikation „nicht vorbehandelte Patienten vor geplanter Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation“ ausgeweitet. Nach drei bis sechs Induktions-Therapiezyklen erreichen 75–80 % der Patienten mindestens eine „partielle Remission“ (1416). Die in den USA in dieser Indikation eingesetzte Induktionstherapie mit dem immunmodulatorischen Wirkstoff Lenalidomid und Dexamethason besitzt demgegenüber in Europa keine Zulassung für transplantationsfähige Patienten.

Im Jahr 2014 veröffentlichte die italienische Studiengruppe Ergebnisse zum Vergleich einer Tandem-Hochdosistherapie (also eine doppelt durchgeführte Melphalan-Hochdosistherapie) mit einer konventionellen Behandlung aus sechs Zyklen Melphalan/Prednison und Lenalidomid. Die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von Erkrankungsaktivität oder Tod (progressionsfreies Überleben) war in der mit Hochdosistherapie behandelten Gruppe im Median um 20 Monate verlängert. Das Gesamtüberleben nach vier Jahren lag nach Hochdosistherapie bei 82 % versus 65 % nach konventioneller Therapie (17). Ob angesichts besser wirksamer Induktionsregime eine einmalige oder die Tandem-Hochdosistherapie eingesetzt werden soll, ist noch nicht durch prospektive, randomisierte kontrollierte Studien beantwortet. Die Leitlinien sind diesbezüglich uneinheitlich. Bei unzureichendem Ansprechen (das heißt Nichterreichen einer kompletten Remission) hat die zweite Hochdosistherapie einen akzeptierten Stellenwert. Bei Patienten mit sehr hohem Risiko (17p-Deletion, extramedulläre Erkrankung) wurde der Vorteil einer kombiniert durchgeführten autologen/allogenen Stammzelltransplantation gezeigt (Knop et al.: Autologous followed by allogeneic versus tandem-autologous stem cell transplant in newly diagnosed FISH-del13q Myeloma. Blood 2014; 124: abstract 43).

Zur Verlängerung der Zeit bis zum Rezidiv, werden remissionsverbessernde oder -erhaltende Konzepte intensiv untersucht. Der Einsatz von Zytostatika, Steroiden, Interferon und auch Thalidomid wurde wegen signifikanter Nebenwirkungen und teils unzureichender Wirksamkeit weitgehend verlassen. Die Gabe von Lenalidomid bis zur ersten Progression zeigte in mehreren Untersuchungen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (1719). Aufgrund gehäuft auftretender Zweittumoren, inkonsistenter Ergebnisse hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens und bislang fehlender Zulassung ist die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bislang kein Therapiestandard.

Auch für Patienten im Alter von über 65 bis zu 75 Jahren in kognitiv und physisch sehr gutem Zustand soll die Hochdosistherapie als kurz dauernde, ein langes progressionsfreies Intervall bietende Erstlinienbehandlung erwogen werden. Auch wenn über die Gabe der Standarddosis von 200 mg/m2 bei Patienten ab 70 Jahren berichtet wurde, kann eine Dosisreduktion auf 140 mg/m² zur Reduktion von Toxizitäten führen. Die Nebenwirkungen scheinen in der Altersgruppe ab 65 Jahren deutlich zuzunehmen und die mit Standarddosis behandelten Patientenzahlen sind klein (20, e9, e10). Eine umfassende Evaluation des Patienten bezüglich Komorbiditäten sowie kognitiver und physischer Verfassung kann eine Eignung für intensivere Therapieformen und auftretende Nebenwirkungen abschätzen (21). Eine randomisierte kontrollierte Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom wird demnächst abgeschlossen. Sie vergleicht eine Dauertherapie mit Lenalidomid/Dexamethason mit einer Tandem-Hochdosistherapie von Melphalan 140 mg/m2.

Für die Gruppe der über 75-Jährigen ist eine sogenannte konventionelle Therapie das Behandlungsverfahren der Wahl.

Eine im Jahr 2007 erschienene, randomisierte kontrollierte Studie zeigte die Überlegenheit von Melphalan und Prednisolon (MP) und Thalidomid (MPT) gegenüber dem bisherigen MP und einer stark abgeschwächten Hochdosistherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (22). Das MPT-Schema wurde daraufhin in dieser Indikation zugelassen. Im Folgejahr erschienen die Ergebnisse einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie: Die Kombination aus Prednisolon und Bortezomib zeigte eine deutliche Überlegenheit des VMP-Schemas (Bortezomib, Melphalan, Prednison) gegenüber dem Standard in allen zeitbezogenen Endpunkten (23).

Die gute Wirksamkeit war in dieser ersten Studiengeneration allerdings mit hohen Raten toxizitätsbedingter Therapieabbrüche assoziiert. Für Bortezomib wurden deshalb alternative Applikationsschemata entwickelt (zum Beispiel Gabe einmal statt zweimal pro Woche; subkutan statt intravenös). Lenalidomid ist wirksamer als Thalidomid, verursacht aber mehr hämatologische Nebenwirkungen. Mit einer Kombination, die kein Melphalan mehr enthält, hielt Lenalidomid erfolgreich Einzug in die Therapie des älteren Patienten: Die französische Studiengruppe verglich Lenalidomid und Dexamethason, kontinuierlich bis zur ersten Progression gegeben, mit 18 Zyklen Lenalidomid und Dexamethason und dem Standard aus zwölf Zyklen Mephalan, Prednison, Thalidomid (24). Das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben waren für den experimentellen Arm besser als für den bisherigen Standard. Modifiziertes Bortezomib, Melphalan, Prednison (neun Zyklen) und bis zum Progress gegebenes Lenalidomid und Dexamethason sind die bevorzugten Erstlinientherapien bei Patienten, für die eine Hochdosistherapie nicht in Frage kommt. Ein direkter Vergleich beider Regime wäre wünschenswert, um eine Aussage zur möglichen Überlegenheit einer der Kombinationen treffen zu können. Die Grafik zeigt einen Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom.

Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom
Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom
Grafik
Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom

Rezidivtherapie

Die Therapie bei rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom richtet sich nach Alter, Begleiterkrankungen sowie den vorausgegangenen Behandlungen. Der optimale Zeitpunkt hinsichtlich des Therapiebeginns ist Gegenstand intensiver Diskussion. Bei langsam ansteigendem Paraprotein kann abgewartet werden, während bei neuen Myelom-bedingten Organschäden und/oder raschem Paraproteinanstieg eine Rezidivtherapie eingeleitet werden sollte (25). Patienten im Rezidiv mit gutem Allgemeinzustand ohne wesentliche Begleiterkrankungen können eine Hochdosistherapie mit Melphalan und autologer Stammzelltransplantation erhalten (e11e13).

Proteasomeninhibitoren, immunmodulierende Substanzen sowie klassische Chemotherapeutika spielen in der Rezidivtherapie eine wesentliche Rolle.

Der Proteasomeninhibitor Bortezomib gehört bei Patienten mit r/r-Multiplem Myelom zu den am häufigsten verwendeten Wirkstoffen (26). Bortezomib in Kombination mit Glukokortikosteroiden aber auch andere Schemata (zum Beispiel kombiniert mit Bendamustin) wurden in der Rezidivtherapie untersucht (27). Klinische Studien zeigten, dass auch bei erfolgreicher Bortezomibvorbehandlung diese Substanz im Rezidiv erneut wirksam sein kann (28). Neuere Proteasomeninhibitoren, wie zum Beispiel Carfilzomib oder Ixazomib, zeigten in verschiedenen Kombinationen bei Patienten mit (r/r)-Multiplem Myelom ebenfalls vielversprechende Ergebnisse (e14). Eine kürzlich publizierte randomisierte kontrollierte Studie zeigte einen Vorteil im progressionsfreien Überleben bei Patienten mit (r/r)-Multiplem Myelom, die eine Therapie mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason erhielten im Vergleich zum Therapieschema mit Lenalidomid und Dexamethason allein (e15). Auf dieser Grundlage wurde die Kombinationstherapie im Dezember 2015 für das (r/r)-Multiplem Myelom zugelassen (e15).

Lenalidomid und Pomalidomid gehören zu den immunmodulierenden Medikamenten, die beim rezidivierten/refraktären Multiplem Myelom zugelassen sind. Zwei große randomisierte kontrollierte Studien wiesen nach, dass das Therapieschema mit Lenalidomid und Dexamethason eine sehr wirksame Therapie ist und gegenüber Dexamethason das Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidiviertem Multiplen Myelom signifikant verbessert (29).

Die Zulassung von Pomalidomid nach Vorbehandlung mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien (hierunter Bortezomib und Lenalidomid) erfolgte auf Grundlage einer randomisierten kontrollierten Studie, die Pomalidomid und niedrigdosiertes Dexamethason mit hochdosiertem Dexamethason bei Patienten mit r/r-Multiplem Myelom verglich (30).

Bendamustin, Doxorubicin, Cyclophosphamid oder Melphalan werden in der Therapie des r/r-Multiplen Myeloms ebenfalls häufig verwendet, meist in Kombination mit Glukokortikosteroiden und/oder einer der neuen Wirkstoffe.

Zahlreiche neue Wirkstoffe mit unterschiedlichen Angriffspunkten werden gegenwärtig bei Patienten mit r/r Multiplem Myelom in klinischen Studien untersucht. Der anti-CS1-(SLAMF7)-Antikörper Elotuzumab und der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat gehören zu den Substanzen, deren klinische Entwicklung am weitesten fortgeschritten ist. In einer Studie, die Lenalidomid und Dexamethason mit oder ohne Elotuzumab untersuchte, zeigten Patienten, die mit Elotuzumab behandelt wurden ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (31). Detaillierte Auswertungen zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat wurde am 3. September 2015 durch die European Medicine Agency (EMA) zur Therapie des vorbehandelten Multiplen Myeloms in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zugelassen (32). Von Elotuzumab wird eine baldige Zulassung in Deutschland zur Rezidivtherapie des Multiplen Myeloms erwartet.

Supportive Therapie

Die supportive Therapie umfasst die Behandlung myelombedingter Komplikationen sowie Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie. Zu nennen sind vor allem Schmerzen, in Folge skelettaler Veränderungen (Osteolysen und Frakturen), oder peripherer Neuropathie, Infektionen infolge Neutropenie und/oder Antikörpermangel, Hyperkalzämie und venöse Thromboembolien.

Die medikamentöse Schmerztherapie folgt dem bekannten WHO-Stufenschema (33). Die Gabe von nichsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sollte nur unter regelmäßiger Kontrolle der häufig eingeschränkten Nierenfunktion erfolgen (34). Zusätzlich werden die symptomatisch meist führenden Osteolysen, aber auch Weichteilplasmozytome in der Regel bestrahlt (34). Zur Verzögerung weiterer skelettaler Ereignisse, Schmerzreduktion und auch Korrektur einer Hyperkalzämie wird parallel zur systemischen Therapie eine regelmäßige Bisphosphonatgabe (Pamidron- , Zoledron- oder Clodronsäure) begonnen (35). Vor Beginn der Bisphosphonattherapie ist eine sorgfältige Überprüfung des Zahnstatus zur Vermeidung Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen obligat (36). Als Therapiedauer werden zwei Jahre empfohlen, wobei bei Erreichen einer sehr guten partiellen Remission oder einer Vollremission die Therapie bereits nach einem Jahr beendet werden kann. Bei schlechterem Ansprechen wird die Therapie weiter fortgesetzt, wobei eine Gesamtdauer von mehr als zwei Jahren bei Fehlen klinischer Daten kritisch abgewogen werden muss (37, 38).

Als Nebenwirkung der Therapie mit Bortezomib und Thalidomid können Beschwerden aufgrund einer peripheren Neuropathie (PNP) auftreten, die eine Dosisreduktion oder Therapiemodifikation dieser Medikamente notwendig machen können (37). Eine medikamentöse Prävention ist nicht möglich, supportiv können physikalische Maßnahmen, trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva (zum Beispiel Gabapentin oder Pregabalin) eingesetzt werden (37).

Infektionen sind die Haupttodesursache von Patienten mit Multiplem Myelom. Trotz des erhöhten Infektionsrisikos wird eine generelle antibiotische Prophylaxe nicht empfohlen, kann aber patientenindividuell in bestimmten Situationen (prolongierte Neutropenie, wiederholt infektiöse Komplikationen) durchgeführt werden (34). In der Anfangsphase einer Therapie mit immunmodulierenden Substanzen wurden ebenfalls gehäuft Infektionen beobachtet, so dass auch diese Patienten von einer antimikrobiellen Prophylaxe profitieren könnten (e16). Bei prolongierten Neutropenien oder rezidivierenden bakteriellen Infektionen können Granulozyten-Kolonien stimulierendem Faktoren (G-CSF) und intravenöse Immunglobuline verabreicht werden. Eine Zosterprophylaxe mit Aciclovir ist begleitend zur Bortezomibgabe als Primärprophylaxe bis sechs Wochen nach der letzten Bortezomibgabe notwendig (39). Nach einer Hochdosistherapie sowie bei Gabe höherer Steroiddosen (> 20 mg Prednisolonäquivalent/Tag für mindestens 4 Wochen) sollte eine Pneumocystisprophylaxe mit Cotrimoxazol (und bei Unverträglichkeit mit Pentamidin inhalativ) durchgeführt werden.

Patienten mit Multiplen Myelom haben ein erhöhtes Risiko für venöse Embolien. Die Inzidenz liegt zwischen 8 und 22/1 000 Patienten/Jahr (e17). Das Risiko wird durch patientenspezifische Risikofaktoren (Immobilität, Hyperviskosität, venöse Thrombosen in der Vorgeschichte) beeinflusst und steigt durch die Therapie mit immunmodulierenden Wirkstoffen oder hochdosierten Steroiden (> 480 mg Dexamethason/Monat) weiter an (36). Abhängig von der Anzahl der Risikofaktoren ist deshalb eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure, niedermolekularem Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten obligat (40).

Danksagung
Wir danken Herrn Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig für seine konstruktiven Anmerkungen bei der Erstellung der vorliegenden Arbeit.

Interessenkonflikt
Prof. Knop erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Amgen GmbH, Bristol-Meyer Squibb, Celgene und Janssen. Erstattung von Teilnahmegebühren bekam er von Celgene. Er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Celgene. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien wurde er von Janssen honoriert.

S. Strifler wurden Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Takeda und Celgene.

Prof. Einsele erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und für Publikationen, Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten sowie für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Celgene, Amgen, Janssen und Novartis.

PD Dr. Schmidt-Hieber erhielt Gelder für die Durchführung klinischer Studien von Janssen, Bristol-Myers Squibb und Millennium Pharmaceuticals.

Dr. Fuhrmann bekam Gelder für die Durchführung von klinischen Studien von Janssen.

Dr. Gerecke erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 27. 10. 2015, revidierte Fassung angenommen: 25. 2. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Christian Gerecke
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Tumorimmunologie und Palliativmedizin
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin
christian.gerecke@helios-kliniken.de

Zitierweise
Gerecke C, Fuhrmann S, Strifler S, Schmidt-Hieber M, Einsele H, Knop S: The diagnosis and treatment of multiple myeloma. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 470–6. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0470

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2716 oder über QR-Code

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Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom
Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom
Grafik
Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom
Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6)
Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6)
Kasten 1
Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6)
Diagnostik des Multiplen Myeloms
Diagnostik des Multiplen Myeloms
Kasten 2
Diagnostik des Multiplen Myeloms
Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18)
Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18)
Tabelle 1
Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18)
Internationales Staging System (ISS)
Internationales Staging System (ISS)
Tabelle 2
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