ArchivDeutsches Ärzteblatt27/1999Mikrotechnik in der Medizin

MEDIZIN: Aktuell

Mikrotechnik in der Medizin

Dtsch Arztebl 1999; 96(27): A-1830 / B-1464 / C-1326

Wagler, Patrick; Heyn, Sven-Peter; Clasbrummel, Bernhard

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LNSLNS Mikrotechnische Fertigungsverfahren ermöglichen die Entwicklung von miniaturisierten Produkten für den medizinischen Bereich. Anwendungsgebiete der Mikrotechnik finden sich in der minimal invasiven Diagnostik, Therapie und Therapiekontrolle, der biochemischen Diagnostik sowie bei der Entwicklung von Implantaten und artifiziellen Organen. Der in den letzten Jahren zu verzeichnende Fortschritt in den Mikrostrukturierungsprozessen erlaubt eine kosteneffektive Produktion von hochpräzisen Mikrokomponenten für unterschiedlichste medizinische Anwendungen.
Schlüsselwörter: Medizinische Mikrosysteme, Mikrosensoren, Mikroaktoren, Immundiagnostik


New Horizons in Microstructure Technology
Microstructure technology opens new horizons for the development of medical microdevices. They are employed in the areas of minimal invasive diagnosis, therapy, and therapy control, artificial organs and implant developments, as well as in biochemical diagnostics. The recent progress in the development of microfabrication process allows a cost effective production of ultraprecise microstructures for various medical applications.
Key words: Medical microsystems, microsensors, microactuators, immunodiagnostics


ie rasche Entwicklung von mikrotechnischen Fertigungsverfahren erschließt ein Technologiepotential für gänzlich neuartige miniaturisierte Systeme, die heute in einer Vielzahl von High-Tech-Produkten des täglichen Lebens enthalten sind. Hierzu gehören zum Beispiel Beschleunigungssensoren für Airbagsysteme, Schreibleseköpfe für Festplattenspeicher in PC-Systemen, Tintenstrahldruckköpfe sowie optische Abtastsysteme für CD-Spieler.
Auch in der Medizin stieß der Gedanke der Miniaturisierung frühzeitig auf großes Interesse. Die Entwicklungsbemühungen führten jedoch bisher nur vereinzelt zu marktreifen Produkten. Häufig wurden ehrgeizige Visionen aufgegriffen, wie beispielsweise stark miniaturisierte, ferngesteuerte Endoskop- und Instrumentensysteme für minimal invasive Verfahren, deren Umsetzung, auch bei dem heutigen hohen Stand der Technologieentwicklung, noch sicher viele Jahre in Anspruch nehmen wird. Im Hinblick auf die Weiterentwicklung von minimal invasiven Katheter- und Endoskopsystemen, wie etwa bei der Integration aktiver Funktionselemente, kann die Mikrotechnik wesentliche Beiträge leisten. Als mittelfristig realisierbare Perspektiven werden zum Beispiel auch aktive Neurostimulatoren zur Rehabilitation von Nervenlähmungen, Retinaimplantate zur Wiederherstellung fundamentaler Sehfunktionen und implantierbare Mikrosensoren zur drahtlosen Überwachung von physiologischen Funktionen angesehen. Erfolgreiche kommerzielle Beispiele für Mikroprodukte in der Medizintechnik sind neben verbesserten implantierbaren Herzschrittmachern und Defibrillatoren (12), Cochleaimplantate, implantierbare Medikamentendosiersysteme und intravaskulare Stents sowie neuartige Zerstäubungssysteme für die Sprühapplikation von Medikamenten (22, 23). In der molekularbiologischen Analytik bestimmen miniaturisierte, schnellansprechende Testsysteme und Mikrodetektionsanordnungen für das High-throughput-Screening in Diagnostik und Wirkstoff-Forschung den Trend.
Kathetersysteme für minimal invasive Techniken
Der in Abbildung 1 gezeigte Mikromotor mit einem Durchmesser von 1,9 mm, erreicht bei einer Betriebsspannung von weniger als einem Volt eine Drehzahl von über 100 000 Umdrehungen pro Minute (16) und stellt damit weltweit einen Technologiesprung dar. In Kombination mit dem dazugehörigen Mikrogetriebe werden relativ hohe Drehmomente von etwa 150 µNm erreicht. Alle wesentlichen Komponenten des dreistufigen Kunststoffgetriebes werden kostengünstig im Spritzgußverfahren hergestellt. Die Fertigung der hierzu benötigten mikrostrukturierten Präzisionswerkzeuge wurde erst durch die Entwicklung der LIGA-Technik (6, 7), einer Kombination aus Lithographie, Galvanoformung und Abformung, möglich. Die geringen Abmessungen prädestinieren den Mikroantrieb geradezu für den Einsatz in Geräten und Instrumenten in der Medizin, wie zum Beispiel in Kathetern und Endoskopen. In den meisten Kathetersystemen für die intravaskuläre Ultraschalldiagnostik dreht ein externer Motor über eine etwa 0,5 bis 1 m lange, flexible Welle den Ultraschallkristall für die Bildgebung. Auf diese Art lassen sich heute dreidimensionale Schnittbilder von Gefäßen mit Durchmessern bis etwa 1,5 mm erzeugen. Ein wesentliches Problem dieser Systeme besteht in der Übertragung der Rotationsbewegung in die Katheterspitze. Bedingt durch die Reibung der Welle in ihrer Führung treten Beeinträchtigungen der Auflösung und Tiefenschärfe auf. Mikromotoren öffnen nun den Weg zum direkten Antrieb des Ultraschallspiegels in der Spitze des Katheters (Grafik 1). Ein alternativer Ansatz, der mechanisch bewegte Scanner in der Spitze des Katheters überflüssig machen soll, wird im Rahmen einer von der EU geförderten Entwicklung von miniaturisierten Ultraschallwandlerarrays verfolgt. Weitere aktuelle Arbeiten befassen sich mit der Ausdehnung des Beobachtungsgebietes auf die dritte Dimension durch zweidimensionale Anordnung der Ultraschallwandler. Ein wichtiges Anwendungsgebiet ist neben der 3D-Darstellung von Feten die verbesserte Zielführung von Instrumenten bei minimal invasiven chirurgischen Eingriffen.
Gegenwärtige Kathetersysteme erlauben nur bedingt eine präzise Richtungssteuerung der Spitze, so daß die Handhabbarkeit bei stark gekrümmten oder sich verzweigenden Gefäßen erschwert wird. Eine Lösung dieses Problems liegt in der Integration von Winkelstellelementen in der Katheterspitze, die eine exakte Positionierung und Lenkung ermöglichen. Zur technischen Realisierung werden Aktuatoren benötigt, die zum Beispiel auf dem Formgedächtniseffekt, beziehungsweise auf elektromechanischen oder hydraulischen Wirkprinzipien beruhen. Hiermit werden kontrolliert steuerbare Winkelbewegungen auch bei dünnen Katheterspitzen mit Durchmessern um zwei Millimeter möglich (9). Weiterhin sind fluidische Positioniersysteme auf der Basis von mehrlumigen Schläuchen Gegenstand aktueller Entwicklungen (3).
Mikropumpen zur Medikamentendosierung Mikropumpen sind in der Medizin für die exakte Langzeitinjektion von Pharmaka zum Beispiel für die Schmerztherapie, Krebsbehandlung oder Insulindosierung von großem Interesse. Sie eröffnen den Zugang zu einer neuen Generation von Infusionsgeräten und implantierbaren Medikamentdosiersystemen. Je nach Anwendung müssen diese Pumpen unterschiedlichsten Anforderungen gerecht werden. Unter anderem sollten sie eine hohe Dosiergenauigkeit aufweisen sowie biokompatibel, inert, sterilisierbar, zuverlässig und dabei preiswert sein. Die wesentlichen Komponenten der in Abbildung 2 dargestellten Mikromembranpumpe (5) können aus unterschiedlichen Kunststoffen in großen Stückzahlen durch Mikrospritzguß kostengünstig produziert werden. Mit der selbstfüllenden Mikromembranpumpe lassen sich Förderraten bis 200 µl/min erzielen. Für den Einsatz zum Beispiel in der Diabetestherapie ist es denkbar, die Mikropumpe mit einem In-vivo-Glukosesensor und Medikamentreservoir zu kombinieren. Mit diesem Konzept ließe sich die Insulinkonzentration kontinuierlich überwachen und die Dosierung exakt dem momentanen Bedarf des Patienten anpassen. Somit könnte eine nahezu physiologische Stoffwechselregulation erreicht werden. Implantierbare In-vivo-Diagnosesysteme Ein ehrgeiziges Entwicklungsprojekt stellt das in Grafik 2 gezeigte implantierbare, langzeitstabile und in vivo rekalibrierbare GlukoseMonitoring-System dar. Es besteht aus einem biokompatiblen Gehäuse mit einem Ausgangsystem, an das eine Dialysefaser gekoppelt ist (14). Durch die Dialysefaser wird über eine Perfusatlösung Glukose aus dem Körpergewebe aufgenommen und dem Sensor zugeführt.
In dem Verbundprojekt ITES - (Implantierbares Telemetrisches Endosystem) (11, 10) wurde von einem Konsortium aus Industriefirmen, Technologieinstituten und einem Klinikpartner ein miniaturisiertes und implantierbares Druckmeßsystem mit Aufwärtskompatibilität zu weiteren Sensortypen entwickelt (Abbildung 3). Jüngste In-vitro- und In-vivo-Experimente demonstrierten die Zuverlässigkeit des Sensorsystems. Zukünftige klinische Anwendungsgebiete sind eine drahtlose kontinuierliche Blutdruckmessung, Hirndruckmessung, Kompartmentdruckmessungen oder Monitoring des linken Vorhofdruckes. Durch eine einmalige, minimal invasive Implantation des Systems sollen katheterassoziierte Infektionen vermieden werden. Faseroptische In-vivo-Meßsonden
Lichtleitfasern mit einem Durchmesser von Bruchteilen eines Millimeters sind die Basis für faseroptische Sensoren, die Licht als Informationsquelle nutzen, ohne elektrische Stromzufuhr funktionieren und sich auch zur Messung von physikalischen und biochemischen Größen eignen (15). Ein Beispiel für produktnahe Entwicklungen dieser Sensoren für die Medizin ist ein faseroptisches Sensorsystem zur In-vivoDosisbestimmung für die Strahlentherapie (2). Das System ermöglicht eine therapiebegleitende lokale OnlineÜberwachung der Strahlendosis am Tumor, im umliegenden Gewebe oder an benachbarten Organen. Die Entwicklung eines Tracheal-Tubus, mit integrierten faseroptischen Sensoren zur Messung von Temperatur, Druck und Gasfluß, ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten (1). Das Online-Monitoring dieser Parameter in der Luftröhre soll die Steuerung und Kontrolle der künstlichen Beatmung in der Intensivmedizin verbessern.
Signalankopplung an biologische Strukturen
Mikrotechnisch gefertigte Multielektrodensysteme zur Messung und Einkopplung von Signalen an Nervenfasern könnten zukünftig bei Nervenlähmungen oder -durchtrennungen eine Überbrückung von peripheren Nervensträngen durch Signalauskopplung, elektronische Verarbeitung und Wiedereinkopplung ermöglichen. Ein Verbund europäischer Forschungseinrichtungen entwickelt flexible Mikroelektroden aus Platin zur elektrischen Ankopplung an regenerierende Nerven. Das System besteht aus einer Gitterstruktur, durch die Axone eines durchtrennten Nervenstranges wachsen können. Neben dieser in Grafik 3 gezeigten neurotechnischen Schnittstelle werden derzeitig weitere Mikroimplantate zur Ankopplung an neuronale Strukturen entwickelt und getestet (20, 21). Hierzu zählen manschettenförmige "Cuff-Elektroden" auf einem flexiblen Substrat, mit denen Stränge des peripheren Nervensystems umschlossen werden können und die eine selektive Impulsübertragung auf einzelne Nervenfasern ermöglichen. Derartige Neuroprothesen bilden eine Basis, um beispielsweise bei Patienten mit gelähmter Blasenmuskulatur eine künstliche Stimulation von motorischen Nerven vorzunehmen. Erhebliches Forschungspotential birgt die Modifizierung von Feldeffekt-Transistoren, die eine passive Ankopplung von Nervenzellen auf den Elektroden erlauben (Grafik 4). Hiermit lassen sich Potentialunterschiede messen, die nach einem äußeren elektrischen Reiz in der Zelle generiert werden (17). Fernziel dieser Entwicklung ist der Einsatz dieser Sensoren im Wirkstoffscreening bei der Erprobung neuer Pharmaka. Durch Detektion von Potentialänderungen an der Zellmembran ließe sich die Reaktion der Neuronen auf einwirkende Substanzen erfassen. Hierdurch könnten Tierexperimente zumindest teilweise ersetzt werden.
Biomolekulare In-vitro-Diagnostik
Durch die Kopplung von Rezeptormolekülen an Sensoren lassen sich nach dem Prinzip der molekularen Erkennung Substanzen in minimalen Konzentrationen, selbst in sehr komplexen Gemischen (beispielsweise verdünntes Blutserum), nachweisen. Viele biochemische Diagnostikverfahren führt man bereits auf der Basis von immobilisierten Antikörpern durch, da mit Ihnen ein selektiver Nachweis der entsprechenden Antigene möglich ist.
Ein integriert-optisches Mach-Zehnder-Interferometer mißt den Brechungsindex einer dünnen Flüssigkeitsschicht von etwa einem Mikrometer Dicke über einem Lichtleiter. Mit dem Chip läßt sich zum Beispiel die spezifische Bindung von Biotin-Streptavidin als Signaländerung mit einem Photodetektor mit hoher Empfindlichkeit messen. Die Leistungsfähigkeit des Interferometers in der Immunanalytik konnte gleichermaßen mit dem Nachweis von Antikörpern des Phenoxyessigsäure-Herbizids 2,4-D in einer komplexen Matrix erfolgreich demonstriert werden (4). Ein mögliches Anwendungsfeld dieses Sensorsystems liegt in kleinen, tragbaren Diagnostikgeräten wie sie zum Beispiel in der Akutdiagnostik eines Herzinfarktes zum Nachweis des kardialen Eiweiß Troponin T (TnT) oder von Akutphaseproteinen zur Diagnostik von Entzündungen benötigt werden. In der modernen Labormedizin besteht ein wachsender Bedarf an Diagnosesystemen zur gleichzeitigen Erkennung einer Vielzahl von Erkrankungen, der mit den derzeit verfügbaren Analyseautomaten nicht mehr gedeckt werden kann. Hier eröffnet die Mikrotechnik die Möglichkeit zur Herstellung von Sensoren und Nanotiterplatten, mit denen die Laboruntersuchungen erheblich vereinfacht, automatisiert und damit wesentlich kostengünstiger durchgeführt werden können.
Stents aus biokompatiblen, resorbierbaren Polymeren
Stents aus Edelstahl oder Form-Gedächnislegierungen (Nitinol) wer-den in der interventionellen Kardiologie oder Gefäßchirurgie zur Therapie von Stenosen oder Aneurysmen und bei stenosierenden Erkrankungen der Speiseröhre, des Bronchialsystems, der Harnwege oder des Ductus choledochus eingesetzt.
Resorbierbare Stents aus bioabbaubaren Polymeren wie zum Beispiel Polylactid oder Polyhydroxybuttersäure können Vorteile in der klinischen Anwendung bieten: Das Restenoserisiko wird reduziert und der Einsatz biologisch abbaubarer Materialien erlaubt zudem eine Integration von Pharmakareservoirs und damit die lokale Applikation von therapieunterstützenden Medikamenten. Abbildung 4 verdeutlicht ein beabsichtigtes Funktionsprinzip, das auf der Stentapplikation im Gefäß (Position A) und der anschließenden radialen Aufweitung bei Einrasten der Schnappstrukturen (Position B) basiert.
Die hohen Materialanforderungen hinsichtlich der mechanischen Stabilität und Elastizität sowie biologischer Verträglich- beziehungsweise Abbaubarkeit sowie das Fehlen geeigneter Fertigungsverfahren verhinderten bislang die Herstellung resorbierbarer Polymerstents. Mit Hilfe von Mikrofertigungstechniken in Kombination mit Biopolymeren ist es jüngst gelungen, Mikrostrukturen für Stents aus resorbierbaren Materialien zu fertigen (Abbildung 5). Zellhaltige Bioreaktoren
Ein hohes Einsatzpotential von Mikrofertigungsverfahren liegt in der Konstruktion künstlicher Organe. Leberzellhaltige Bioreaktoren könnten beim Leberzerfallskoma (zum Beispiel nach schweren Vergiftungen) temporär die Blutentgiftung bis zur Lebertransplantation übernehmen. Als vielversprechendes Beispiel gilt die extrakorporale Blutentgiftung mittels leberzellhaltiger Bioreaktoren. Derartige Systeme befinden sich zwar erst im Anfangsstadium der Entwicklung, erste Tierversuche verliefen jedoch bereits sehr positiv (8). Ein anderer Ansatz wird bei der Immobilisierung von Inselzellen des Pankreas in Mikrokapseln mit einer mehrlagigen Polyelektrolytkomplexmembran verfolgt (18). Durch Im-plantation der in Abbildung 6 gezeigten Mikrokapseln aus biologisch neutralen Materialien ist, wie Tierexperimente erwiesen haben, eine Regelung des Glukosestoffwechsels möglich. Erste Versuche zur Testung dieser neuen Diabetestherapie beim Menschen verliefen ebenfalls erfolgreich. Die betreffenden Diabetespatienten benötigten nach der Transplantation von immobilisierten, insulinproduzierenden Humanzellen in die Bauchhöhle keine zusätzliche Injektion von Insulin über einen Versuchszeitraum von bis zu drei Jahren (19).
Resümee und Perspektiven
Wesentliche Entwicklungstrends in der Medizintechnik werden in zunehmendem Maße von der Mikrotechnik beeinflußt. Miniaturisierte Produkte, deren Realisierung ohne Mikrotechnik früher nicht möglich gewesen wäre, befinden sich heute bereits auf dem Markt, im klinischen Test oder stehen kurz vor der Markteinführung. Im Bereich der minimal invasiven Techniken, in der Endoskopie und Mikrochirurgie ermöglicht die Miniaturisierung neue, effektive und patientenschonende Behandlungsmethoden und damit schnellere Heilerfolge bei reduzierten Kosten. Die Umsetzung neuer Produkte in der Medizintechnik mit Mikrofertigungsverfahren erfordert ein hohes Maß an fachübergreifender Zusammenarbeit von Partnern aus Industrie, Technologieentwicklung und klinischer Forschung. Der dafür notwendige, hohe Entwicklungsaufwand kann jedoch heute und zukünftig nur über angemessene Forschungsförderung auf nationaler und europäischer Ebene erbracht werden. Das Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft, Forschung und Technologie (BMBF) hat deshalb dieses Entwicklungsfeld in den letzten Jahren durch die Förderung von verschiedenen, interdisziplinären Verbundprojekten mit einem Ge-samtvolumen von 143 Millionen DM unterstützt (13). Die Thematik biomedizinischer Mikrosysteme und Mikroprodukte hat inzwischen auch Eingang in die klinischen Fachverbände gefunden und wird dort auf interdisziplinärer Ebene vorangetrieben. Das mit Hilfe der Europäischen Union initiierte European Centre of Competence for Biomedical Microdevices (MEDICS) hat sich zur Aufgabe gestellt, Gerätehersteller und biomedizinische Anwender bei der Bewertung, Einführung und Nutzung von Mikrotechniken in den unterschiedlichen Phasen einer Produkt- oder Verfahrensentwicklung zu unterstützen.
Der Einsatz von Mikrotechnik in der Medizintechnik kann nur als erfolgreich gewertet werden, wenn neue Produkte entstehen, die zu Erschließung neuer Märkte führen und zu einer nachhaltigen Effizienzsteigerung der Patientenversorgung beitragen.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1830-1834
[Heft 27]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Patrick Wagler
Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH
Carl-Zeiss-Straße 18-20
55129 Mainz


Abbildung 1: Mikromotor und das dazugehörige Getriebe im Größenvergleich


Abbildung 2: Mikromembranpumpe im Größenvergleich

Bewegliche Katheterspitze mit integriertem Mikromotor


Schema eines implantierbaren Glukosemonitoringsystems

1.Abschlußbericht "Faseroptisches Multi-Sensor-System für Anwendungen in der Medizin?. Band 55; Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow.
2.Abschlußbericht "Glasfasersensorik in der Medizin - faseroptisches Dosimeter?. Band 37; Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow.
3.Abschlußbericht: "Mikrosystemtechnik zum Einsatz in der minimalinvasiven neurochirurgischen Operationstechnik (MINOP)?. Band 50, Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow.
4.Brosinger F, Freimuth H, Lacher M et al.: Sensors and actuators. B. Chemical 1997; 44 (1-3): 350.
5.Döpper J, Clemens M, Ehrfeld W, Kämper KP, Lehr H: Proceedings ACTUATOR 1996; 37.
6.Ehrfeld W, Bley P, Götz F et al.: Micro robots and teleoperators. Workshop, Hyannis, Cape Cod 1987.
7.Ehrfeld W, Münchmeyer D: "Threedimensional Microfabrication using Synchroton Radiation." Nucl Instr Methods 1991; A 303: 523.
8.Fremond B, Malandain C, Guyomard C, Chesne C, Guillouzo A, Campion JP: "Extracorporeal bio-artificial liver using isolated hepatocytes" Chirurgie 1992; 118: 672 - 677.
9.Haga Y, Tanahashi Y, Esashi M.: "Small diameter active catheter using shape memory alloy." In Proceedings: IEEE MEMS Heidelberg 1998; 419-424.
10.Hierold C, Clasbrummel B, Behrend D: "Implantable low power integrated pressure sensor system for minimal invasive telemetric patient monitoring." In Proceedings IEEE MEMS Heidelberg 1998, 568-573.
11.ITES, Jahresbericht 1994, Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow, 1994, 99.
12.Jahresbericht Mikrosystemtechnik 1995, Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow 1995, 132.
13.Jahresbericht Mikrosystemtechnik 1997; Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow 1997.
14.Jahresbericht Mikrosystemtechnik 1997, Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow 1997, 91.
15.Kurzstudie "Faseroptische Sensoren in der Medizintechnik"; Band 22, Hrsg. VDI/VDE-IT, Teltow 1995.
16.Lehr H, Abel S, Ehrfeld W: "Assembly of electromagnetic milliactuators with LIGA-components". In Proceedings: 2nd Japan-France Congress on Mechatronics. Takamatsu, Kagawa, Japan 1994.
17.Offenhäusser A, Sprössler C, Matsuzawa M, Knoll W: Biosensors and bioelectronics 1997; 12(8): 819 - 826.
18.Pommersheim R, Schrezenmeir J, Vogt W: "Immobilization of enzymes and living cells by multilayer microcapsules." Macromol Chem Phys 1994; 195: 1557 - 1567.
19.Soon-Shiong P, Sanders PH: "Encapsulated islet cell therapy for the treatment of diabetes: intraperitoneal injection of islets." Surgeogical Technology Int (IV) 1996.
20.Stieglitz T, Beutel H, Keller R, Blau C, Meyer J-U: "Konzeption und Entwicklung von flexiblen Stimulatorstrukturen innerhalb eines Retina Implantat Systems." Biomedizinische Technik; 1997; 42 (Ergänzungsband 2): 458-459.
21.Stieglitz T: "Konzept und Entwicklung einer flexiblen Elektrode zur multiinterfaszikulären Ableitung von Elektroneurogrammen und zur Stimulation am peripheren Nerven." Dissertation; Universität des Saarlandes, 1998.
22.Ünal N: Microengineering ´97 "Mikrostrukturen in Kunststoff für Chemie und Medizin" Stuttgart 1997.
23.Wechsung R: EUROFORUM-Konferenz: Zukunftsmarkt Mikrosysteme; Düsseldorf 1995.

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