ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2016Aids 2016: Gelöste und ungelöste Probleme

MEDIZINREPORT

Aids 2016: Gelöste und ungelöste Probleme

Dtsch Arztebl 2016; 113(31-32): A-1432 / B-1210 / C-1190

Hoffmann, Christian

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HIV-infizierte Patienten haben in den Industrienationen inzwischen gute Chancen, eine normale Lebenserwartung zu erreichen. Eine Bestandsaufnahme des Erreichten, aber auch aktueller Kontroversen.

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von HIV-1-Viren (grün), die aus einem infizierten Lymphozyten freigesetzt werden.
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von HIV-1-Viren (grün), die aus einem infizierten Lymphozyten freigesetzt werden.

Bislang waren vor allem CD4-Zellen und klinisches Stadium die wesentlichen Entscheidungsgrundlagen für den Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART). Im vergangenen Jahr hat sich dies geändert, die Ergebnisse einer weltweiten Studie haben die Diskussion um den optimalen Zeitpunkt des Therapiebeginns beendet. In START waren 4 685 HIV-infizierte, asymptomatische Patienten (312 aus Deutschland) mit noch gutem Immunsystem beziehungsweise über 500 CD4-Zellen/µl auf zwei Strategiearme randomisiert worden – nämlich entweder sofort mit einer vom Behandler ausgewählten ART zu beginnen oder zu warten, bis die CD4-Zellen unter den bis dato akzeptierten Schwellenwert von 350/µl gesunken waren (1).

Die Ergebnisse überraschten in ihrer Klarheit: Patienten im sofortigen Therapiearm entwickelten weniger Aids, aber auch weniger ernste nicht-Aids-definierende Ereignisse; die Hazard Ratios lagen bei 0,28 (95-%-Konfidenzintervall, 0,15–0,50; P < 0,001) und 0,61 (95-%-KI 0,38–
0,97; P = 0,04). Die Unterschiede waren so eindeutig, dass die randomisierte Phase im Mai 2015 – nach einer Beobachtung von nur drei Jahren – vorzeitig beendet wurde. Interessanterweise zeigten sich die Vorteile durch die frühe ART in allen Subgruppen, und zwar auch bei sehr hohen CD4-Zellen und niedriger Plasmavirämie. Die Deutsche AIDS-Gesellschaft empfiehlt deshalb seit November 2015 einen Therapiebeginn unabhängig von der CD4-Zellzahl (2).

Bei Erstdiagnose bereits deutlicher Immundefekt

Trotz dramatisch verbesserter Behandlungsmöglichkeiten stellen sich viele Patienten erst sehr spät im Verlauf ihrer HIV-Infektion vor. Diese „late presenters“ stellen inzwischen über 90 % der Aidsfälle. Bei fast 50 % der Patienten liegt in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein bereits deutlicher Immundefekt vor, eine fallende Tendenz war bislang nicht erkennbar (3). Als Risikofaktoren wurden ein höheres Lebensalter, ein heterosexueller Infektionsweg und Migrationshintergrund identifiziert (4).

Foto: picture alliance
Foto: picture alliance

Es ist offensichtlich, dass der hohen Rate nicht nur Verdrängung, fehlende Information oder Angst vor Stigmatisierung aufseiten der Patienten zugrunde liegen, sondern auch eine mangelnde „awareness“ der Ärzteschaft. Zahlreiche Studien zeigten eine hohe Rate verpasster Gelegenheiten, Patienten früher auf HIV zu testen. Ein „Opt-out-Screening“ (Einwilligung nicht nötig, nur bei Weigerung wird auf Testung verzichtet), wie es in den medizinischen Einrichtungen in den USA praktiziert wird, ist in Deutschland angesichts der niedrigen HIV-Prävalenz auch weiterhin nicht sinnvoll. Dennoch wird hierzulande noch immer viel zu wenig getestet.

Gerade auch bei vermeintlichen Nicht-Risiko-Patienten sollten Indikator-Erkrankungen Anlass sein, unkompliziert und niedrigschwellig HIV-Tests anzubieten. In der europaweiten HIDES-1-Studie (5) erreichten die Prävalenzraten unter bis dato nicht als HIV-positiv getesteten Personen bei einigen Indikatorerkrankungen bis zu 4 %, in jedem Fall lagen sie oberhalb der als kostengünstig angesehen Rate von 0,1 % (Tabelle).

HIV-Erstdiagnosen bei bis dato nicht als HIV-infiziert bekannten Personen mit verschiedenen Indikator-Erkrankungen, Europa 2010–2013
HIV-Erstdiagnosen bei bis dato nicht als HIV-infiziert bekannten Personen mit verschiedenen Indikator-Erkrankungen, Europa 2010–2013
Tabelle
HIV-Erstdiagnosen bei bis dato nicht als HIV-infiziert bekannten Personen mit verschiedenen Indikator-Erkrankungen, Europa 2010–2013

Langzeittherapie: Resistenzen sind selten geworden

Die antiretrovirale Therapie (ART) heute ist nicht mehr mit den aufwendigen, nebenwirkungsträchtigen Regimen der 1990er Jahre zu vergleichen. Zahlreiche Fixkombinationen sind verfügbar, die Einnahme einer einzigen Tablette täglich ist für viele Patienten möglich geworden. Insbesondere die gut verträglichen und hocheffektiven Integrase-Strang-Transfer-Hemmer (INSTIs) haben die Therapie bereichert. Ziel ist es, bei allen Patienten die Viruslast unter die Nachweisgrenze von 50 HIV-RNA-Kopien/ml zu senken.

Resistenzen in der Primärtherapie sind selten geworden, unter einigen Regimen sind sie Raritäten (6). Bei vorbehandelten Patienten und insuffizienten Vortherapien können sie fast immer überwunden werden, und selbst bei multiresistenten Viren lassen sich noch hohe Ansprechraten erreichen (7).

Ein großer Fortschritt ist auch Tenofovir-Alafenamid-Fumarat (TAF), das in 2016 als Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate zugelassen wurde und das alte Tenofovir-Diproxyl-Fumarat (TDF) ablösen wird. Das Nukleotidanalogon Tenofovir zählt zu den meistverwendeten antiretroviralen Wirkstoffen. Die Prodrug TAF wird im Gegensatz zu TDF erst intrazellulär und nicht schon im Plasma in Tenofovir umgewandelt. Bei gleicher Wirkung ist die Exposition daher deutlich geringer; weniger Langzeittoxizitäten sind die Folge, vor allem im Hinblick auf Nieren und Knochen (8, 9).

Weitere neue ART-Strategien sind der vollkommene oder teilweise Verzicht auf Nukleosidanaloga, Ansätze mit neuen Wirkstoffklassen, aber auch mit breit neutralisierenden Antikörpern. Viel diskutiert werden sehr lang wirksame Substanzen („long-acting drugs“), die monatlich oder noch seltener intramuskulär injiziert werden müssen. In Phase IIb sehr erfolgreich (10), befindet sich die Kombination aus Cabotegravir und Rilpivirin bereits in Phase-III-Studien. Vor dem Hintergrund einer lebenslangen Therapie und den zu erwartenden Adhärenzproblemen werden diese Ansätze, die von erstaunlich vielen Patienten der täglichen Tabletteneinnahme vorgezogen werden, an Bedeutung gewinnen.

Der Weg zur Heilung wird steinig bleiben

Anfang dieses Jahres weckten die – zum Teil missverstandenen – Äußerungen einiger Grundlagenforscher bei vielen Patienten große Hoffnungen auf eine Heilung. Diese erscheinen verfrüht. Auch mit der „Genschere“ (CRISPR), bei der spezifische Enzyme in Wirtszellen eingeschleust werden, die das Virusgenom im Zellkern aufspüren und gezielt aus menschlicher DNA herausschneiden (11), dürfte es schwierig werden, latente Reservoire zu entfernen.

Fakt ist auch, dass der weltweit seit Jahren für Aufsehen sorgende Fall des HIV-Patienten Timothy Brown bislang nicht reproduziert werden konnte. Brown hatte sich aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen müssen. Der Spender war für die Delta-32-Deletion homozygot, ein ansonsten harmloser Gendefekt, der die Expression eines für den Eintritt des HI-Virus in die Zielzelle essenziellen Ko-Rezeptors massiv reduziert. Auch ohne ART ist mittlerweile über Jahre kein Virus mehr nachweisbar, Brown wird als erster Mensch weltweit als geheilt betrachtet (12).

Es stellt sich die Frage nach den Risiken und Unwägbarkeiten kurativer und gentherapeutischer Ansätze. Mehr und mehr zeichnet sich ab, dass bei gesunder Lebensführung mit einer HIV-Infektion eine annähernd normale Lebenserwartung erreicht werden kann. HIV-Patienten verlieren heute mehr Lebensjahre durch Rauchen als durch HIV (13). Vor diesem Hintergrund hat die Sicherheit kurativer Ansätze oberste Priorität, so verständlich die Wünsche vieler Patienten nach einer Eradikation auch sein mögen. Der Weg zur Heilung wird steinig bleiben – in der Zwischenzeit kann man auch erst einmal mit dem Rauchen aufhören.

Infektiosität: Behandlung als Prävention

Berufliche Einschränkungen durch eine HIV-Infektion sind nicht länger gerechtfertigt. Auch bei sexuellen Kontakten mit suffizient behandelten Patienten ist das Transmissionsrisiko äußerst niedrig. Eine ART ist die bei Weitem beste Prävention neuer Infektionen (Treatment as Prevention, TasP). Die 2008 von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) veröffentlichte Stellungnahme „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“ (14) ist nach anfänglich hochemotionaler Debatte weitgehend akzeptiert. Eine europaweite Studie hat dies überprüft.

In PARTNER wurden 1 166 HIV-diskordante Paare aufgenommen (sowohl hetero- als auch homosexuell), die in der Vergangenheit kondomlosen Sex praktiziert hatten und bei denen der infizierte Partner unter ART weniger als 200 HIV-RNA-Kopien/ml aufwies. Nach einer Beobachtungszeit von bislang 1,3 Jahren und etwa 58 000 kondomlosen Sexualkontakten war es zu keiner einzigen direkt durch den infizierten Partner verursachten HIV-Infektion gekommen (15). Auch wenn einige Fragen noch offen bleiben, unterstreicht PARTNER eindrucksvoll den protektiven Wert der ART.

Präexpositionsprophylaxe nur Teil eines Gesamtkonzepts

Die HIV-Neuinfektionsraten von etwa 2 600 pro Jahr sind konstant geblieben. Aufklärung und „Test and TasP“ werden nicht reichen, um diese Zahlen nennenswert zu reduzieren. Moralisierendes Beharren auf Kondome oder gar Abstinenzpredigten gehen an den Lebenswelten vieler Patienten vorbei. Ein Problem sind Partydrogen wie Mephedron, MDMA, Crystal-Methamphetamin und Gammahydroxybutyrat. In einer Umfrage unter 2 248 HIV-infizierten MSM in London hatten 51 % der Befragten in den letzten drei Monaten Partydrogen konsumiert, knapp 24 % davon mehr als drei verschiedene Wirkstoffe (16). Die Zahlen dürften auf hiesige Metropolen übertragbar sein, die Tendenz ist steigend. Partydrogen erhöhen die Bereitschaft für Risikokontakte erheblich; Ausbrüche mit Shigellen, Lymphogranuloma venereum oder Hepatitis C sind die Folge, ebenso eine nur innerhalb einer Dekade mindestens um das Vierfache angestiegene Syphilis-Inzidenz in Deutschland.

Pragmatische Ansätze sind gefragt, um neue HIV-Infektionen zu verhindern. Meistdiskutiert derzeit ist die Präexpositionsprophylaxe (PrEP), die Einnahme antiviraler Substanzen vor potenziellen HIV-Expositionen. Eine kontinuierliche orale PrEP mit TDF und Emtricitabine (Truvada®) zeigte in großen randomisierten Studien einen moderaten Schutz, blieb jedoch vor allem aufgrund mangelnder Adhärenz hinter den Erwartungen zurück (17).

Mehr Akzeptanz verspricht die bedarfsorientierte PrEP, die vor und nach einem Risikokontakt einzunehmen ist. Eine Studie an Hochrisiko-MSM wurde im November 2014 vorzeitig abgebrochen, nachdem sich mit einer solchen „on demand PrEP“ ein 86%iger Schutz gezeigt hatte: Die Inzidenz neuer Infektionen lag bei 6,75 pro 100 Patientenjahren unter Plazebo gegenüber nur 0,94/100 unter Truvada® (18).

Die für den Spätsommer erwartete Zulassung als PrEP in Europa wird allerdings Fragen aufwerfen, die ideologiefrei diskutiert werden müssen: Durch wen soll die PrEP welchen Personen in welchen Settings und auf wessen Kosten verschrieben werden? Die Beteiligten, unter anderem Schwerpunktbehandler und AIDS-Hilfen, suchen noch nach gemeinsamen Positionen. Die PrEP wird sicher nur Teil eines Gesamtkonzepts sein können, in bestimmten Risikosituationen aber die Präventionsarbeit bereichern.

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Hoffmann

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3116
oder über QR-Code.

1.
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2.
Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. Dezember 2015. http://www.daignet.de.
3.
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4.
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6.
Molina JM, et al.: Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet HIV 2015; 2: e127–36 CrossRef
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Castagna A, et al.: Dolutegravir in antiretroviral-experienced patients with raltegravir- and/or elvitegravir-resistant HIV-1: 24-week results of the phase III VIKING-3 study. J Infect Dis 2014; 210: 354–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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HIV-Erstdiagnosen bei bis dato nicht als HIV-infiziert bekannten Personen mit verschiedenen Indikator-Erkrankungen, Europa 2010–2013
Tabelle
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1.INSIGHT START Study Group, et al.: Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med 2015; 373: 795–807 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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