ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2016Aids: Scharade für das Immunsystem

MEDIZINREPORT

Aids: Scharade für das Immunsystem

Dtsch Arztebl 2016; 113(31-32): A-1436 / B-1213 / C-1193

Flory, Egbert; Rieß, Maximilian; Hein-Fuchs, Nina; König, Renate

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Das humane Immundefizienzvirus 1 ist ein Ausweichkünstler. Aktuelle Forschungen aus dem Paul-Ehrlich-Institut klären auf, wie HIV-1 schon früh die Immunantwort unterläuft – und bieten damit Ansätze für neue Behandlungsstrategien.

Bereits in den ersten Tagen nach Transmission von HIV-1 gelingt es dem Virus, den Infektionsverlauf entscheidend zu prägen, indem es an einigen Stellschrauben des Immunsystems dreht und bestimmte Wirtsfaktoren für sich zu nutzen vermag [1, 2]. Dabei entgeht das Virus weitgehend der Detektion des angeborenen Immunsystems, also lokalen Abwehrzellen wie Makrophagen und dendritischen Zellen. Unmittelbar nach der Erstinfektion repliziert es sich während der nur wenige Tage dauernden Eklipse-Phase in CD4+T-Zellen als primären Zielzellen und breitet sich im Gewebe aus. In dieser Phase gelingt der Nachweis im Plasma noch nicht. So fasst es in den Wirtszellen Fuß.

Viruslast am „viralen Setpoint“ hat eine hohe Aussagekraft

Es folgt die Phase der sogenannten primären HIV-1-Infektion, in der die Viruslast durch massive Vermehrung in T-Zellen über Wochen stark ansteigt und von einem systemischen Zytokinsturm, einschließlich Typ-1-Interferon (IFN), begleitet wird. Der Verlust an T-Zellen ist in dieser Phase erheblich. Wenige Wochen nach der Infektion kommt es erstmals zu einer adaptiven, erworbenen Immunantwort gegen HIV-1. Insbesondere die zytotoxischen CD8+-T-Zellen halten das Virus dann in Schach. Allerdings reagiert es auf diesen Druck und entwickelt HIV-1-Ausweichmutanten.

Immunzelle, die von HI-Viren umgeben ist. Die Viren sind gemäss ihrem Schichtaufbau farbig codiert: Spikes zum Andocken an der Wirtszelle (grün); Lipidschicht der Aussenhülle (gelb); Matrix (blaugrau); keilförmiger Core mit RNA (rot).
Immunzelle, die von HI-Viren umgeben ist. Die Viren sind gemäss ihrem Schichtaufbau farbig codiert: Spikes zum Andocken an der Wirtszelle (grün); Lipidschicht der Aussenhülle (gelb); Matrix (blaugrau); keilförmiger Core mit RNA (rot).

Nach circa 12 bis 20 Wochen zeigt der sogenannte „virale Setpoint“ eine Stabilisierung an. Die CD4+-T-Zellen erholen sich, ihre Zahl steigt wieder signifikant an [1, 3]. Die Viruslast am viralen Setpoint zeigt an, wie effektiv das Virus kontrolliert wird, er hat deshalb eine hohe Aussagekraft: Je niedriger die Viruszellzahl im Plasma, desto besser ist die klinische Prognose [4, 5, 6]. Eine frühe antiretrovirale Therapie scheint dabei in der Lage zu sein, die primäre Infektion besser zu kontrollieren, die Ausbildung des latenten Reservoirs einzuschränken und so den viralen Setpoint zu senken [5–9]. Gelingt bereits in der Eklipse-Phase eine frühe Aktivierung des angeborenen Immunsystems, lässt sich das Virus mitunter ebenfalls schneller kontrollieren. In einem solchen Fall fällt die Spitzenlast in der Virämie geringer aus und trägt so ebenfalls zu einem geringeren Setpoint bei [10].

Nach der ersten adaptiven Immunantwort setzt meist eine klinisch asymptomatische Phase der chronischen Infektion ein, die acht bis zehn Jahre andauern kann. In dieser Zeit persistiert HIV-1 zum einen in den bereits während der primären Infektionsphase angelegten latenten Reservoirs. Zum anderen repliziert es sich ständig, begleitet von einer systemischen Immunaktivierung in Form chronisch erhöhter IFN-Spiegel, Inflammation und fortschreitender Abnahme der CD4+-T-Zellzahl.

Kontinuierlicher Verlust wichtiger Immunzellen

Hierbei zeigt sich die zweischneidige Wirkung von Interferonen: Die Induktion von IFN kann in der primären Phase einer HIV-1-Infektion zur Aktivierung der angeborenen und darauffolgend adaptiven Immunantwort und so zur Kontrolle der Virämie beitragen. Eine fortdauernde IFN-Expression in der chronischen Phase der Infektion hingegen wird mit Pyroptose, einer speziellen Form des programmierten Zelltodes, von CD4+-T-Zellen in Zusammenhang gebracht und könnte so zum kontinuierlichen Verlust dieser wichtigen Immunzellen beitragen [2, 11].

Schließlich münden all diese Prozesse in das manifeste Immundefizienzsyndrom – AIDS –, das nur noch durch eine hochaktive antiretrovirale Therapie (highly active antiretroviral therapy, HAART) behandelt werden kann. Eine vollständige Eliminierung des Virus bei HIV-Infizierten ist dabei bislang nicht möglich. Eine wesentliche Hürde auf dem Weg zu einer kurativen Behandlung ist die besondere Fähigkeit des HIV-1-Virus, unerkannt in latenten Reservoirs zu persistieren, ohne von Zellen des adaptiven und den Sensoren des angeborenen Immunsystems aufgespürt zu werden [8, 12].

Wie hemmt nun das HIV-1-Virus die Komponenten des angeborenen Immunsystems? Eigentlich verfügt dieses System über einen speziellen Radar aus Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors, PRRs), die Pathogen-assoziierte molekulare Muster (Pathogen-associated molecular pattern, PAMP) – darunter auch Viren – identifizieren können. Neben Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und zytoplasmatischen RNA-Sensoren konnten in den letzten Jahren eine Reihe zytoplasmatischer DNA-Sensoren identifiziert werden [13, 14]. Zwei dieser Sensoren sind die Proteine cGAS mit dem Kosensor PQBP1 sowie IFI16 [15, 16, 17, 18]. Sie können revers transkribierte virale HIV-1-DNA in infizierten Zellen detektieren und über das wichtige Bindeglied STING (stimulator of interferon genes) eine Vielzahl von Interferon-stimulierten Genen (ISG) induzieren oder aktivieren und so das Immunsystem in einen antiviralen Status versetzen.

SAMHD1 und Wirtsproteine hemmen Immunantwort

Ein antiviraler Faktor, der in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist das Protein SAMHD1. Es handelt sich um eine zelluläre dNTPase, die den Spiegel der Desoxynukleotidtriphosphate (dNTP), das sind elementare Bausteine für die Zellteilung, vermindert. Wie von uns und anderen Arbeitsgruppen publiziert, verhindert SAMHD1 die Replikation von HIV-1 in ruhenden Zellen [19–22]. HIV-2 besitzt im Gegensatz zu HIV-1 das akzessorische Gen Vpx, das den Abbau des antiviralen Faktors SAMHD1 stimulieren kann. HIV-1 hat interessanterweise kein Vpx-Gen, was aber offenbar kein Nachteil ist. Denn HIV-1 repliziert schlecht bzw. gar nicht in Zellen des angeborenen Immunsystems, speziell nicht in dendritischen Zellen. Es wird vermutet, dass dadurch HIV-1 „passiv“ den oben erwähnten Mustererkennungssensoren ausweicht, gleichsam so wenig wie möglich auf sich aufmerksam macht und damit die Immunantwort unterläuft.

Darüber hinaus nutzt HIV-1 eine Reihe weiterer Wirtsproteine, um den Sensoren des angeborenen Immunsystems zu entgehen. Dazu gehört zum einen TREX1, eine Nuklease, die überschüssige zytoplasmatische HIV-1-DNA abbaut und so eine Rezeptoraktivierung verhindert [23, 24]. Zum anderen nutzt HIV-1 eine Reihe zellulärer Faktoren, um seine strukturelle Integrität vom Eintritt in die Zelle bis zum Übergang in den Zellkern zu bewahren, so dass das revers transkribierte Genom den zytoplasmatischen Sensoren nicht vorzeitig offenbart wird [25, 26].

Weiterhin ist bekannt, dass diejenigen Viren, welche besonders erfolgreich Schleimhäute infizieren, auf eine oder wenige Virusvarianten (Quasispezies) zurückgehen [3, 10]. Gemeinsam ist ihnen, dass sie besonders resistent gegenüber Interferon-vermittelten Immunantworten sind [10]. Diese Eigenschaft wird im weiteren Infektionsverlauf und während der Diversifikation des Virus aufgegeben, vermutlich zugunsten anderer Fähigkeiten, etwa einer rascheren Replikation.

Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass bei jenen Patienten, die dennoch das Virus früh detektieren und Interferone produzieren, die Erkrankung einen günstigeren Verlauf nimmt. So können sogenannte „Elite Controller“, die ihre Viruslast dauerhaft auf einem sehr niedrigen Niveau halten, eine HIV-1-Infektion deutlich besser mittels der angeborenen Immunantwort entdecken als jene, deren Viruszahlen höher liegen. Wer das Virus früh erkennt, kann eine effektive Typ-1-IFN-Produktion und eine gegen HIV-1 gerichtete CD8+-T-Zellantwort induzieren [27].

NLRX1: ein Wirtsfaktor, der die HIV-Infektion fördert

Jedoch: Es gibt neben der frühen Detektion noch weitere Tricks des HIV-1 für eine erfolgreiche Infektion. In zwei von uns und kanadischen Kollegen in den Zeitschriften Cell Host & Microbe und Cell parallel vorgestellten Studien wurde der Nod-like receptor NLRX1 als ein Wirtsfaktor identifiziert, der die HIV-1-Infektion befördert.

Wir konnten zeigen, dass NLRX1 aufgrund seiner Eigenschaft als negativer Regulator der angeborenen Immunantwort eine HIV-1-Infektion begünstigt. NLRX1 interagiert in der Signalkaskade der DNA-Sensoren mit dem zentralen Mediator STING und inhibiert diesen, um die nachgeschaltete Produktion von Interferonen und antiviraler ISGs nach einer HIV-1-Infektion zu unterdrücken [28].

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Rafick-Pierre Sékalyo am Labor für Mikrobiologie und Immunologie an der Universitätsklinik in Montreal hat entdeckt, dass sich SIV (simianes Immundefizienz-Virus), ein naher Verwandter von HIV, während der ersten 24 Stunden nach mukosaler Infektion von der Infektionsstelle aus rasch bis in distale Gewebe ausbreitet, bevor es im Plasma nachgewiesen werden kann [29]. Dabei wird innerhalb der ersten 24 Stunden die zelluläre Genexpression aufgrund der Virusinfektion „aktiv“ verändert.

In den ersten 24 Stunden die Immunantwort unterlaufen

Zum einen geschieht dies aufgrund einer NLRX1-Expression, die die Induktion antiviraler ISGs verhindert. Zum anderen wird ein spezifischer anti-inflammatorischer Signalweg aktiviert, der die erworbene Immunantwort unterdrückt, was mit einer Verminderung der CD8+-T-Zell-Zahl korreliert. Somit wird bereits innerhalb der ersten 24 Stunden in der Eklipse-Phase nicht allein die angeborene, sondern auch die adaptive, erworbene Immunantwort unterlaufen, was sich noch Jahre später auswirken kann [30].

Angeborene Immunantwort und Verlauf der HIV-1-Infektion
Angeborene Immunantwort und Verlauf der HIV-1-Infektion
Abbildung
Angeborene Immunantwort und Verlauf der HIV-1-Infektion

Lässt sich dies nutzen? Die verschiedenen HIV-1-Infektionsphasen bieten tatsächlich unterschiedliche therapeutische Ansatzpunkte. Zum einen könnte die Detektion des Virus und die Aktivierung des angeborenen Immunsystems bereits in der Eklipse-Phase der anfänglichen Verbreitung und Anlage latenter Reservoire entgegenwirken. Immerhin ist dieses Prinzip bereits bei anderen Infektionen umgesetzt: Agonisten von STING und von Sensoren für die Erkennung pathogener Muster werden derzeit in klinischen Studien gegen Hepatitisviren getestet. Zum anderen ließe sich der massive T-Zelltod in der primären Infektionsphase womöglich vermeiden, wenn die Inflammasom-Aktivierung verhindert würde, ohne dabei die Interferon-vermittelte Restriktion zu beeinträchtigen. Eine Vermeidung der Interferoninduktion, die durch die chronische HIV-1-Infektion hervorgerufen wird, könnte schließlich den Krankheitsverlauf abschwächen.

Dr. rer. nat. Egbert Flory,

Maximilian Rieß,

Dr. phil. nat. Nina Hein-Fuchs,

Dr. phil. nat. Renate König

Paul-Ehrlich-Institut

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3116
oder über QR-Code.

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