ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenUrologie 1/2016Glomeruläre Filtrationsrate: Fallstricke der Berechnung

Supplement: Perspektiven der Urologie

Glomeruläre Filtrationsrate: Fallstricke der Berechnung

Dtsch Arztebl 2016; 113(33-34): [4]; DOI: 10.3238/PersUro.2016.08.22.01

Galle, Jan

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Zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) stehen verschiedene Näherungsformeln zur Verfügung, die kontinuierlich weiterentwickelt werden.

Hochleistungsfilter Glomerulum: Jede Niere besitzt eine Million Nierenkörperchen. Im Glomerulum gibt es drei Filter (Endothelzellen, Basalmembran, Podozyten) mit unterschiedlicher Porengröße. Durch den hydrostatischen Druck wird das Blut durch diese Filter gedrückt. Foto: STEVE GSCHMEISSNER/SPL/Agentur Focus
Hochleistungsfilter Glomerulum: Jede Niere besitzt eine Million Nierenkörperchen. Im Glomerulum gibt es drei Filter (Endothelzellen, Basalmembran, Podozyten) mit unterschiedlicher Porengröße. Durch den hydrostatischen Druck wird das Blut durch diese Filter gedrückt. Foto: STEVE GSCHMEISSNER/SPL/Agentur Focus

Die früher übliche alleinige Messung von Serum-Kreatinin zur Abschätzung der Nierenfunktion hat in der Praxis deutliche Einschränkungen. Bei abnehmender Muskelmasse und/oder Muskelaktivität (zum Beispiel bei älteren oder bettlägerigen Menschen) ist eine zuverlässige Einschätzung der Nierenfunktion mit Hilfe des Serum-Kreatinins allein kaum mehr möglich. Daher wird mittlerweile von allen relevanten Fachgesellschaften national wie international empfohlen, die Nierenfunktion mittels Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zu bestimmen und auszudrücken (1).

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Auch die Klassifikation der Nierenerkrankungsstadien basiert hauptsächlich auf der GFR – in Kombination mit der Albuminurie (2).

Die in der Vergangenheit praktizierte Bestimmung der GFR durch Clearance-Messungen (24-h-Sammelurin) erwiesen sich allerdings auch als fehleranfällig und aufwendig. Inzwischen stehen aber verschiedene Kalkulationsalgorithmen zur Verfügung, die hier mit ihren Vorteilen – aber auch Limitationen – vorgestellt werden sollen. Und schließlich soll die Schnittstelle zwischen Hausarzt und Facharzt möglichst einfach und praxisnah dargestellt werden.

Bestimmung durch MDRD-Formel

Zu Beginn dieses Jahrtausends hat die Bestimmung der Nierenfunktion einen tiefgreifenden Wandel erfahren. Die US-National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) Richtlinien rieten davon ab, Kreatinin als einzige Größe zur Bestimmung der Nierenfunktion heranzuziehen (1). Stattdessen wurden Kalkulationsalgorithmen zur Bestimmung der GFR eingeführt. Weit verbreitet ist inzwischen die Einschätzung der Nierenfunktion unter Einsatz der MDRD-Formel (entnommen aus der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease-Studie).

Diese Formel lieferte im Vergleich zu anderen Kalkulationsalgorithmen (auch mit der ebenfalls häufig benutzten Cockcroft-Gault-Formel) die beste Vorhersage für die GFR im Vergleich zum Goldstandard der Inulin-Clearance. Sie erlaubt bei Patienten, die sich in einem „steady state“ befinden, die Abschätzung der GFR mit in der Labor-EDV vorhandenen Daten (Alter, Geschlecht und Serum-Kreatinin) (3). Zusatzkosten entstehen dabei nicht.

Da die MDRD-Formel auf Körpergewicht verzichtet, ist sie besonders einfach automatisiert anwendbar, was sie ebenfalls von der Cockcroft-Gault- Formel unterscheidet. Die 4-Variablen-MDRD-Formel lautet:

GFR (ml/min/1,73 m2) = 186 x (KreatininSerum, mg/dl)-1,154 x (Alter, Jahre)-0,203 x (0,742 bei Frauen)

Handelt es sich um einen Patienten mit schwarzer Hautfarbe, so ist der Faktor 1,21 mit dem Ergebnis zu multiplizieren.

Bei Kindern wird die MDRD-Formel nicht empfohlen (stattdessen die Counahan-Barratt-Formel).

Die 6-Variablen-MDRD-Formel zieht zusätzlich Serum-Harnstoff und Serum-Albumin heran, hat aber keine bessere Übereinstimmung mit dem Goldstandard (3).

Klassifikation der Nierenerkrankungen

Die breite Einführung der MDRD-Formel nahm bedeutenden Einfluss auf die Klassifikation, aber auch auf die allgemeine Wahrnehmung der Nierenerkrankungen. 2012 konnte das zehnjährige Bestehen der von der National Kidney Foundation definierten Stadieneinteilung von chronischen Nierenerkrankungen (CKD) gefeiert werden (1). Sie erfolgt seitdem allein anhand der geschätzten eGFR (e = estimated), in der Regel anhand der MDRD-Formel.

Allerdings bestand bei den beteiligten Fachgesellschaften Konsens, dass die Definition auf Basis nur der eGFR Unschärfen aufweist und verbessert werden muss – vor allem in Hinblick auf die prognostische Aussagekraft (4). Diese wird durch Berücksichtigung der Albuminurie-Werte erheblich verbessert. Auf dieser Basis wurde mittlerweile die Leitlinie überarbeitet (2).

Grafik 1 zeigt die Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankung nach der aktuellen Leitlinie von 2012/2013 (2), Tabelle 1 die entsprechenden GFR-Kategorien. Neu ist die Unterteilung von Kategorie 3 in 3a und 3b.

CDK-Klassifizierung mit Proteinurie und eGFR zur Risikoabschätzung
CDK-Klassifizierung mit Proteinurie und eGFR zur Risikoabschätzung
Grafik 1
CDK-Klassifizierung mit Proteinurie und eGFR zur Risikoabschätzung
GFR-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
GFR-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
Tabelle 1
GFR-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012

Tabelle 2 zeigt die Albuminurie-Kategorien in der aktuellen KDIGO-Leitlinie.

Albuminurie-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
Albuminurie-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
Tabelle 2
Albuminurie-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012

Vergleich mit Cockcroft- Gault-Formel

Zwar wurde die MDRD-Formel mittlerweile in mehreren Studien mit unterschiedlichen Patientencharakteristika validiert. Dennoch sind im Zweifelsfall – zum Beispiel bei extrem hohen oder extrem niedrigem Körpergewicht, bei schwerer Mangelernährung, Muskelerkrankungen oder Paraplegie – weiterhin Clearance-Verfahren zur Bestimmung der Nierenfunktion anzuwenden.

Weiterhin sollen die MDRD-GFR-Ergebnisse über 60 ml/min/1,73 m2 nur als „MDRD > 60 ml/min/1,73 m2“ und nicht als exakter Wert angegeben werden, da zum einen die MDRD-Formel am besten bei Menschen mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz evaluiert wurde und zum anderen Unterschiede zwischen Laboratorien in der Kalibration der Kreatinintests den größten Einfluss auf die GFR nach MDRD in diesem Bereich haben – und deshalb zu größeren Ungenauigkeiten führen können.

Zur Vermeidung von Missinterpretation ist zu beachten, dass die GFR nach MDRD lediglich eine Abschätzung (keine Messung!) der Nierenfunktion ist; sie stellt einen Index für die Gesamtnierenfunktion dar und klassifiziert den Schweregrad der Nierenerkrankung. Der Kalkulationsalgorithmus, der in der MDRD-Formel angewandt wird, ist außerdem bislang nicht für alle Patientenpopulationen validiert. Eine wichtige Frage ist daher, ob sich die MDRD-Formel bei kritisch kranken Patienten anwenden lässt. Dies ist von großer klinischer Relevanz, da eine korrekte Nierenfunktionsbestimmung bei Schwerkranken sowohl für die Therapieentscheidungen als auch für die Prognose bedeutsam ist.

Eine Studie widmete sich daher der Frage, inwieweit die Abschätzung der GFR nach der MDRD-Formel bei kritisch Kranken zum Einsatz kommen kann (5). Eingeschlossen waren 107 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (davon 43 % auf Intensivstation betreut), bei denen die Clearance mittels Iodine 125-iothalamat (iGFR) bestimmt wurde. Der mittlere Serum-Kreatinin-Wert lag bei 3,5 ± 2,0 mg/dL und die iGFR bei 17,1 ± 17,9 mL/min/1,73 m². Daran gemessen lag

  • die eGFR nach der 6-Variablen-MDRD-Formel bei 22,5 ± 17,4 mL/min/1,73 m²,
  • die eGFR nach der 4-Variablen-MDRD-Formel bei 23,9 ± 16,3 mL/min/1,73 m² und
  • die eGFR nach der Cockcroft-Gault-Formel bei 26,0 ± 17,3 mL/min/1,73 m².

Somit überschätzten alle Formeln die iGFR deutlich und zeigten eine nur unzureichende Übereinstimmung. Eine Überschätzung von mindestens 25 % der gemessenen iGFR wurde gefunden bei

  • 63 % nach der 6-Variablen-MDRD-Formel,
  • 67 % nach der 4-Variablen-MDRD-Formel und
  • 70 % nach der Cockcroft-Gault-Formel.

Auch die Exaktheit der Messung lies deutlich zu wünschen übrig und nahm noch weiter ab, wenn Patienten ein Serum-Harnstoff-zu-Kreatinin-Verhältnis von >20 aufwiesen. Die Autoren schlussfolgerten, dass sowohl die Kalkulationsalgorithmen nach den MDRD-Gleichungen als auch die Cockcroft-Gault-Formel keine verlässlichen Werte bei kritisch kranken, hospitalisierten Patienten liefern.

Da der Kalkulationsalgorithmus seit Einführung der MDRD-Formel weiterentwickelt wurde, stehen nun zwei Fragen im Vordergrund:

1. Soll die MDRD-Formel abgelöst werden?

Die in der Vergangenheit häufig angewandte Cockcroft-Gault-Formel wurde in den letzten Jahren zunächst weitgehend von der MDRD-Formel abgelöst, da sie unter anderem den Vorteil hat, dass sie keine Gewichtsangabe benötigt (3). Obwohl der Kalkulationsalgorithmus nach MDRD für eine erste Näherung durchaus geeignet ist, hat er doch den Nachteil, insbesondere im hohen Werte-Bereich die wahre GFR zu unterschätzen.

Vor diesem Hintergrund wurde 2009 eine neue Formel publiziert, die Chronic-Kidney-Disease-Epidemiology-Collaboration-(CKD-EPI-)Formel, die an einem Datenset von über 5 500 Studienteilnehmern durch den Vergleich mit gemessener GFR entwickelt wurde (6). Sie ist zwar von der Struktur her komplizierter, benutzt aber dieselben Variablen, so dass ebenfalls eine automatische Berechnung aus dem Serum-Kreatinin Wert möglich ist.

Seitdem haben sich verschiedene Untersuchungen mit dem Vergleich der beiden Formeln befasst (7, 8, 9). Die Mehrzahl kommt zu dem Schluss, dass die CKD-EPI-Formel insgesamt etwas präziser ist als die MDRD-Formel. Falsch-„positive“ Diagnosen von CKD werden durch die CKD-EPI-Formel reduziert und die in epidemiologischen Studien bestimmte Gesamtprävalenz von CKD sinkt etwas.

Ein 2012 erschienener systematischer Review analysierte 20 Studien, in denen beide Formeln zur Abschätzung der GFR verwandt und diese Ergebnisse mit gemessenen GFR-Werten verglichen wurden (10). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die CKD-EPI-Formel bei höheren GFR-Werten besser abschneidet (etwa oberhalb von 60 ml/min x 1,73 m2), die MDRD-Formel aber bei niedrigeren GFR-Werten besser ist.

Insgesamt ergibt die CKD-EPI-Formel über einen weiten Bereich von GFR-Werten hinweg etwas niedrigere GFR-Werte als die MDRD-Formel. Sie führt damit zu einer Einordnung von mehr Patienten in niedrigere GFR-Kategorien – und damit zu weniger Diagnosen von chronischen Nierenerkrankungen. Dies wurde kürzlich auch noch einmal in einer Analyse eines großen, bereits vielfach nephrologisch ausgewerteten Registers in Alberta in Kanada gezeigt (Grafik 2) (8).

Reklassifizierung der GFR-Kategorien
Reklassifizierung der GFR-Kategorien
Grafik 2
Reklassifizierung der GFR-Kategorien

Dieser Unterschied zwischen beiden Formeln lässt sich durch Unterschiede in den Populationen erklären, in denen die Formeln entwickelt wurden. So hatte die Studienpopulation, in der die MDRD-Formel entwickelt wurde, eine mittlere GFR von 40 ml/min x 1,73 m2, wohingegen die CKD-EPI-Formel in einer Population entwickelt wurde, deren Mitglieder nur zum Teil an einer chronischen Nierenerkrankung litten und deren mittlere GFR bei 68 ml/min x 1,73 m2 lag (10).

2. Sollte Cystatin C breit zum Einsatz kommen?

Cystatin C ist ein früh ansteigender Marker einer eingeschränkten Nierenfunktion. Neben den Formeln, die auf der Basis des Serum-Kreatinin-Wertes die GFR abschätzen, wurden daher in jüngster Zeit auch Formeln entwickelt, die die Cystatin-Konzentration allein oder in Kombination mit dem Kreatinin-Wert verwenden.

Inker et al. (11) haben die Entwicklung von zwei Formeln mit Cystatin C im Rahmen des CKD-EPI-Konsortiums publiziert. Die Formeln wurden in einem Kollektiv von 5 352 Personen aus 13 Studien, in denen die GFR gemessen worden war, abgeleitet und anschließend bei 1 119 Teilnehmern aus 5 verschiedenen Studien, in denen ebenfalls Messwerte für die GFR vorlagen, validiert. Insgesamt werten die Autoren die kombinierte Kreatinin-Cystatin-C-Formel als Verbesserung und schlagen vor, sie insbesondere als Bestätigungstest für chronische Nierenerkrankungen zu verwenden.

2013 wurde eine Metaanalyse aus 11 Studien publiziert (12). Darin wurden die Daten von 90 750 Teilnehmern aus der Allgemeinbevölkerung sowie von 5 Kohortenanalysen mit 2 960 chronisch nierenkranken Patienten ausgewertet; von allen Teilnehmern waren standardisierte Messungen von Serum-Kreatinin und Cystatin C verfügbar. Verglichen wurde die eGFR (kalkuliert auf Basis von Kreatinin, Cystatin oder der Kombination von beidem) mit der Gesamtmortalität, der Todesrate an kardiovaskulären Ereignissen und der Progression zu terminaler Niereninsuffizienz. Es zeigte sich, dass das Hinzuziehen von Cystatin C die Assoziation zwischen eingeschränkter eGFR und den genannten Endpunkten in den verschiedenen Patientenpopulationen erhöhte (Grafik 3).

Cystatin C versus Kreatinin als Kalkulationsbasis für eGFR und prognostische Aussagekraft
Cystatin C versus Kreatinin als Kalkulationsbasis für eGFR und prognostische Aussagekraft
Grafik 3
Cystatin C versus Kreatinin als Kalkulationsbasis für eGFR und prognostische Aussagekraft

eGFR-Formeln bei älteren Patienten

Eine vielfach diskutierte Frage ist die Anwendbarkeit der eGFR-Formeln bei bestimmten Subpopulationen. Insbesondere bei den über 70-Jährigen ist die Abschätzung der GFR besonders umstritten. 2012 wurden zwei Formeln publiziert, die durch GFR-Messungen bei mehr als 600 über 70-Jährigen in einer Zufallsstichprobe ermittelt worden waren (13). In Anlehnung an das zugrunde liegende Studienprojekt sind diese als „Berliner Initiative Studie-(BIS-)Formeln“ bezeichnet worden. Eine verwendet nur Serumkreatinin, die andere Cystatin C und Kreatinin.

Eine ähnliche Untersuchung (14) erfasste mehr als 800 Personen mit einem mittleren Alter von 80 Jahren im Rahmen der AGES-Reykjavik-Studie (eine populationsbasierte Kohortenstudie in Island). Hierbei wurde die GFR mittels Iohexol-Plasma-Clearance bestimmt. Anschließend wurden die Messergebnisse mit verschiedenen Formeln zur Abschätzung der GFR verglichen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass weder die CKD-BIS-Formel noch andere speziell für ältere Probanden entwickelte Formeln besser abschnitten als die CKD-EPI-Formel. Beim Vergleich der drei verschiedenen CKD-EPI-Formeln schnitt die Formel, die sowohl Kreatinin als auch Cystatin C berücksichtigt, am besten ab.

eGFR-Formeln bei übergewichtigen Patienten

Die Abschätzung der eGFR bei Übergewichtigen stellt ein weiteres relevantes Alltagsproblem dar, da die für die Kreatinin-Generierung relevante Muskelmasse nicht linear mit dem Körpergewicht steigt.

Lemoine und Mitarbeiter befassten sich speziell mit der Frage, ob die mittels Inulin-Clearance bei 209 übergewichtigen Personen gemessene GFR auf die tatsächliche oder die „ideale“ Körperoberfläche bezogen werden sollte (15), wobei entsprechende standardisierte Formeln zugrunde gelegt werden. Hierbei zeigte sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen der mit der CKD-EPI-Formel berechneten eGFR und der gemessenen GFR, die auf eine ideale Körperoberfläche bezogen wurde.

Schnittstelle Hausarzt–Nephrologe

Schließlich soll noch die Schnittstelle zwischen Hausarzt und nephrologischem Facharzt aufgezeigt werden, so wie es von der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGN) empfohlen wird. Fachärztlich vorgestellt werden sollten Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien aufweisen:

  • Proteinurie oder Albuminurie bei 2 Bestimmungen (Albuminurie > 300 mg/g Kreatinin; Proteinurie > 500 mg/g Kreatinin)
  • Mikro- oder Makrohämaturie oder Erythrozyturie (nichturologisch) bei 2 Bestimmungen
  • CKD („chronic kidney disease“ = chronische Nierenkrankheit) plus arterielle Hypertonie, die trotz Vierfach-Medikamenten-Kombination nicht kontrolliert ist
  • Verschlechterung der Nierenfunktion (> 5 ml/min/1,73 m² pro Jahr)
  • Morphologische Nierenveränderung
  • Nierenspezifische Komorbiditäten bei eGFR < 60 ml/min/1,73 m² wie Anämie oder Störungen des Ca/Phosphat-Haushalts

Liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine stärker eingeschränkte Nierenfunktion vor, sollten alle Patienten vorgestellt werden:

  • mit einer GFR von < 45 ml/min/1,73 m² (d. h. ab CKD-Stadium 3b) oder
  • mit einer GFR von < 60 ml/min/1,73 m² (d. h. ab CKD-Stadium 3a) und gleichzeitigem Auftreten eines der obigen Kriterien (Proteinurie, Hämaturie, Hypertonie, morphologische Veränderungen, nierenspezifische Komorbiditäten).

Fazit

  • Die früher übliche alleinige Messung von Serum-Kreatinin zur Abschätzung der Nierenfunktion ist nicht mehr zeitgemäß. Stattdessen haben sich Formelalgorithmen zur Abschätzung der GFR und zur Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankungen durchgesetzt.
  • Weit verbreitet ist die automatisiert anwendbare MDRD-Formel, welche aber zunehmend von der CKD-EPI-Formel abgelöst wird, die im GFR-Bereich > 60 ml/min exaktere Daten liefert.
  • Bei kritisch kranken, hospitalisierten Patienten ist die Bestimmung der GFR mittels Kalkulationsalgorithmen (MDRD- oder Cockcroft-Gault-Formel) unzuverlässig und überschätzt die wahre GFR erheblich.
  • Das Heranziehen von Cystatin C erhöht zwar die prognostische Aussagekraft der Formelalgorithmen, erhöht aber auch die Laborkosten, so dass dies nicht routinemäßig empfohlen wird.
  • Wichtig: Bei allen Formelalgorithmen ist zu beachten, dass sie nicht in allen Altersklassen bzw. Subpopulationen anwendbar sind.
  • Die geschätzte GFR kann – und soll auch – herangezogen werden, um nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie die Schnittstelle zwischen Hausarzt und nephrologischem Facharzt zu definieren.

DOI: 10.3238/PersUro.2016.08.22.01

Prof. Dr. med. Jan Galle

Direktor der Klinik für Nephrologie und Dialyseverfahren

Märkische Kliniken GmbH Klinikum Lüdenscheid

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3316

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CDK-Klassifizierung mit Proteinurie und eGFR zur Risikoabschätzung
CDK-Klassifizierung mit Proteinurie und eGFR zur Risikoabschätzung
Grafik 1
CDK-Klassifizierung mit Proteinurie und eGFR zur Risikoabschätzung
Reklassifizierung der GFR-Kategorien
Reklassifizierung der GFR-Kategorien
Grafik 2
Reklassifizierung der GFR-Kategorien
Cystatin C versus Kreatinin als Kalkulationsbasis für eGFR und prognostische Aussagekraft
Cystatin C versus Kreatinin als Kalkulationsbasis für eGFR und prognostische Aussagekraft
Grafik 3
Cystatin C versus Kreatinin als Kalkulationsbasis für eGFR und prognostische Aussagekraft
GFR-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
GFR-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
Tabelle 1
GFR-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
Albuminurie-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
Albuminurie-Kategorien in der KDIGO-Leitlinie 2012
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