ArchivDeutsches Ärzteblatt23/1996Das mehrfach-zytopenische Blutbild als diagnostischer Wegweiser

MEDIZIN: Kurzberichte

Das mehrfach-zytopenische Blutbild als diagnostischer Wegweiser

Woitinas, Friedhelm

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LNSLNS Die quantitative Blutbildbestimmung ist Teil jeder Routineuntersuchung, die bei unterschiedlichsten Befindlichkeitsstörungen vorgenommen wird. Ergeben sich dabei Abweichungen im Sinne einer Mehrfachzytopenie, so läßt sich schon durch wenige Zusatzuntersuchungen das diagnostische Fenster öffnen, das den Blick auf bestimmte Krankheitssyndrome ermöglicht. Meist geht es dann um die Abklärung einer Panzytopenie, das heißt Trizytopenie. Die Verminderung von nur zwei Zellreihen im peripheren Blut kann gleichbedeutend sein oder führt durch die Auswertung des Differentialblutbildes oft schon zu einer Vordiagnose, insbesondere wenn die Leukozytenzahl einen entgegengesetzten Ausschlag zu Thrombozyten und Erythrozyten zeigt.


Hypersplenismus
Als häufigste Ursache einer Mehrfachzytopenie findet sich ein sogenannter Hypersplenismus. Dieser klinischfunktionelle Begriff unterscheidet nicht zwischen dem Ausmaß einer Milzvergrößerung und der funktionell erhöhten Speicher- und Abbaukapazität des Makrophagensystems. Dementsprechend geht diese Sequestrationsfunktion der Leber in den Begriff "Hypersplenismus" mit ein (Grafik 1). Eine differenzierte Bewertung von Leber- und Milzaktivität ist nur mittels Isotopenmarkierung von Blutzellen möglich (Markierung der Thrombozyten mit 51Chrom oder 111Indium), dadurch können die Speicherintensität definierter Meßpunkte über Leber und Milz im zeitlichen Verlauf verglichen und die Abbaurate bestimmt werden. Die Untersuchung ist pathogenetisch interessant, unter klinischem Aspekt aber nur selten indiziert. Ein hyperzelluläres Knochenmark mit gesteigerter Zellbildungsaktivität charakterisiert den Versuch, die periphere Zytopenie zu kompensieren und die Zellzahl auf einem ernierigten Niveau konstant zu halten. Dementsprechend sind oft ausgeprägte, meist aber nur vorübergehende Thrombo- und Leukozytosen nach Splenektomien zu beobachten, wenn zuvor ein Hypersplenismus oder ein immunogen erhöhter milzständiger Zellabbau bestanden haben (13). Die häufigste Primärerkrankung, die zu einem Hypersplenismus führt, ist die chronisch fibrosierende Hepatopathie oder eine bereits voll entwickelte Leberzirrhose verschiedenen Ursprungs. Die sich in diesem Zusammenhang entwickelnde Milzvergrößerung ist letztlich sekundär Folge der portalen Hypertension. Anders führten bei kardialer Dekompensation die subakute Stauung parallel zu Leber- und Milzvergrößerung oder eine schwerergradige Steatose der Leber zur Hyperaktivität des dort vorhandenen Makrophagensystems. Zusätzlich sind bei floride entzündlichem Geschehen Rückwirkungen auf das Knochenmark möglich, die toxische Dysplasie und in einzelnen Fällen auch eine Aplasie zur Folge haben können (Chronische Hepatitis B und C). Eine Vielzahl von angeborenen und erworbenen Krankheitsbildern können primär zu einer Milzvergrößerung und einem Hypersplenismus im engeren Sinne führen. Sie sind der Zusammenstellung (Textkasten: Mögliche Ursachen eines Hypersplenismus) zu entnehmen, die als Brückenschlag zur entsprechenden Fachbuch- und Spezialliteratur dienen mag. An dieser Stelle sei nur an die klinisch wichtige Differentialdiagnose einer Endocarditis lenta erinnert, bei der die Leuko- beziehungsweise Granulozytenzahl im Zuge eines extremen Reizzustandes trotz subakuter Milzschwellung auch erhöht ausfallen kann. Eine Linksverschiebung der Neutrophilen weist auf die Pathogenese der Erkrankung hin. Auch Leishmaniosen sind im Zuge des Näherrückens der südeuropäischen Länder mit zunehmender Reisetätigkeit und als chronisch verlaufende Komplikation einer HIV-Infektion zu erwähnen. (9).


Produktionsstörung von Blutzellen
Der Speicher- und Abbaufunktion der am Blutzellsystem beteiligten Organe sind Störungen der Produktion im Knochenmark gegenüberzustellen. Bei Mehrfachzytopenie und normaler Milzgröße ist dementsprechend die Knochenmarksuntersuchung immer angezeigt. Dies sollte im Zusammenhang mit der mikroskopischen Untersuchung des Blutausstriches erfolgen, aus der sich oftmals bereits eine Verdachtsdiagnose ergibt, insbesondere bei zytopenischen Leukosen, Myelodysplasie und speziellen Formen von Non-HodgkinLymphomen (Textkasten: Verminderte Produktion von Blutzellen). Dabei kann sich die Knochenmarksdiagnostik auf ein erweitertes Raster von Untersuchungsmethoden stützen, das neben der klassischen Zytologie und Zytochemie die Immunzytologie und die Histologie und zytogenetische oder molekulargenetische Untersuchungsmethoden umfaßt. Um die pathogenetische Bedeutung einer Mehrfachzytopenie als Ausdruck einer Produktionsstörung einschätzen zu können, sind bei zunächst unklarer Ursache Milz und Leber nach Größe und Binnenstruktur und der Lymphknotenstatus durch bildgebende Verfahren immer mit zu untersuchen (Grafik 2).


Mehrfachzytopenie durch Antikörper, Immunkomplexe oder Toxine
Toxisch-allergische Reaktionen auf Medikamente oder deren Metaboliten betreffen meist nur eine Zellreihe (schwere Neutropenie oder Thrombozytopenie). Bi- oder Tri-Zytopenien durch Antikörper, die mit dem Medikament als Hapten oder durch Immunkomplexbildung wirken, sind selten, kommen aber vor (zum Beispiel Carbamazepin, Clozapin, ACE-Hemmer, Penicillamin, Goldpräparate). Sie können sich auch gegen Vorläuferzellen des Knochenmarks richten und dann eine – meist reversible – Aplasie oder Dysplasie bewirken. Eine ähnlichePathogenese liegt den im Rahmen einer Viruserkrankung auftretenden Knochenmarksaplasien zu Grunde, die eventuell auch mehrere Zellreihen betreffen (zum Beispiel Parvo-Virus B19, Epstein-Barr-Virus, HIV, Hepatitis C) (1, 5, 8, 12).
Veränderungen der Zellmembranen können unter der Einwirkung von Proteinabbauprodukten, Toxinen und viralen oder bakteriellen Enzymen zu unspezifischen Veränderungen der Oberflächenstrukturen führen und einen beschleunigten Zellabbau bewirken. Nach Beendigung der Exposition bilden sich die entstandenen Blutbildveränderungen – wenn auch oft zeitlich nachhängend – wieder zurück. Anders führt das Auftreten von Autoantikörpern über die Zeit des einwirkenden Auslösers (Infekte, Medikamente) hinaus zu einer persistierenden Zytopenie. Zugrunde liegen Veränderungen der Antigeneigenschaften der Zellmembranen (Neoantigenbildung) und Interaktionsstörungen der immunkompetenten Zellen untereinander. Auch Autoantikörper können nicht nur gegen Blutzellen direkt gerichtet sein, sondern auch gegen Vorläuferzellen des Knochenmarks sowie gegen Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation im Knochenmark steuern (4, 5, 8).
Die im Rahmen vor allem niedrig maligner Non-Hodgkin-Lymphome immer wieder symptomatisch auftretenden Autoantikörper können mono- oder polyvalent sein. Sie reagieren mitunter mit mehreren Zellreihen des Blutes (Autoimmunneutro- und Thrombozytopenie) oder gleichzeitig auch – unterschiedlich ausgeprägt – mit Plasmaproteinen und Endothelstrukturen.


Besonderheiten und pathogenetische Mischformen
Als Besonderheit muß im Rahmen entzündlicher oder maligner Erkrankungen an ein Hämophagozytosesyndrom gedacht werden. Hierbei kommt es zu einer überphysiologischen Makrophagenstimulierung, wahrscheinlich durch Lymphokine, die bereits im Knochenmark, aber auch in den Hauptsequestrationsorganen Leber und Milz in hohem Maße Blutzellen speichern und abbauen. Mitunter resultiert eine ausgeprägte Zellverminderung im peripheren Blut. Makrophagen mit Erythro- und Granulophagozytose lassen sich dann in großer Zahl im Knochenmark nachweisen. Es resultieren ein hochfieberhafter Zustand und eine Hepatosplenomegalie, die durch die Behandlung der Grunderkrankung wieder abklingen. Beobachtet wurden Hämophagozytosesyndrome im Rahmen von Hodgkin-und hoch malignen Non-Hodgkin-Lymphomen sowie im Verlauf von EB- und HI-Virusinfektionen. Ein immunkompromittierter Status scheint dabei pathogenetisch bedeutsam zu sein. Morphologisch ist das Krankheitsbild von einer malignen primär idiopathisch aufgetretenen Histiozytose nicht ohne weiteres abgrenzbar, immer aber dadurch charakterisiert, daß sich keine mehrkernigen Langerhanszellen nachweisen lassen (Abbildung) (2, 3, 6, 7, 11). Äthyltoxischer Panzytopenie liegen Hypersplenismus infolge von Leberfibrose und -zirrhose, toxische Dysplasie des Knochenmarks und eine Substratverwertungsstörung (B12, Folsäure) zugrunde. Bei der Perniziosa kombinieren sich dysplastische Produktionsstörung durch Vitamin B12Mangel im Knochenmark mit beschleunigtem Abbau der qualitativ minderwertigen Zellen in der Peripherie (Textkasten: Zytopenisches Blutbild). Schließlich ist an besondere Konstellationen zu denken, bei denen der verminderte Zellgehalt des peripheren Blutes einen pathogenetisch komplexen Vorgang widerspiegelt. So kann eine schwere Neutropenie (Agranulozytose) auf dem Weg über ein septisches Geschehen und damit verbundener disseminierter intravasaler Gerinnung schließlich eine ausgeprägte Thrombozytopenie einschließen. Der Befund einer Mehrfachzytopenie kann sich in den verschiedensten Fachgebieten ergeben, für den spezialisierten oder klinisch tätigen Arzt ist ihre Abklärung immer wieder neu eine Herausforderung. Neben den dargestellten allgemeinen differentialdiagnostischen Erwägungen sind anamnestisch erkennbare Dispositionen oder vorausgegangene Expositionen dazu hilfreich, Untersuchungen nicht in der ganzen Breite, sondern in einer bestimmten Richtung bevorzugt zu veranlassen. Die sich ergebende Modifikation des Untersuchungsschemas kann dann ein Beitrag zu kostengünstiger Diagnostik sein (Grafik 2).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1542–1544
[Heft 23]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Friedhelm Woitinas
1. Medizinische Abteilung
Krankenhaus München-Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München

1.Baranski B, Young N: Hematologic consequences of viral infections. Hematology/Oncology Clinics of North Amerika 1987; 1: 167-183
2.Buckley PJ, O'Laughlin S, Komp DM: Histiocytes in familial and infection-induced/idiopathic hemophagocytic syndromes may exhibit phenotypic differences. Pediatr Pathol 1992; 12: 51-66
3.Falini B, Pileri S, De Solas J et al: Peripheral T-cell lymphoma associated with hemophagozytic syndrome. Blood 1990; 75: 434-444
4.Kiefel V, Müller-Eckhardt C: Medikamentös induzierte Immunhämozytopenien. Dtsch med Wschr 1993; 118: 113-118
5.Klingemann HG, Havemann K: Asplastische Anämie. Dtsch med Wschr 1984; 109: 1816-1821
6.Lucking-Famira KM, Kumlien B, Permanetter W, Haas RJ: Hämophagozytisches Syndrom im Kindesalter. Klin Pediatr 1990; 202: 430-440
7.Ross CW, Schnitzer B, Weston BW, Hanson CA: Chronic active Epstein-Barr virus infection and virus-associated hemophagocytic syndrome. Arch Pathol Lab Med 1991; 115: 470-474
8.Schwarz TF, Jäger G: Hämatologische Bedeutung der Parvovirus-B-19-Infektion. Dtsch med Wschr 1993; 118: 873-878
9.Sills RH: Hypersplenism. In: Pochedly C, Sills RH, Schwarz AD: Disorders of the Spleen. Pathophysiology and Management. New York: Marcel Dekker, 1989; 167
10.Wadenvik H, Denfors I, Kutti J: Splenic blood flow and intrasplenic platelet kinetics in relation to spleen volume. BJ Haematol 1987; 67: 181
11.Wong KF, Hui PK, Chan JK et al: The acute lupus hemophagocytic syndrome. Ann Intern Med 1991; 114: 387-390
12.Zeldis JB, Dienstag JL, Gale RP: Aplastic Anämia and Non-A, Non-B Hepatitis. Am J Med 1983, 74: 64
13.Ziemski JM, Rudowski WJ; Jaskowiak W et al: Evaluation of early postsplenectomy complications. Surg Gynecol Obstet 1987; 165: 507

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