ArchivDeutsches Ärzteblatt35-36/2016Direkte orale Antikoagulanzien in der traumatologischen Notaufnahme

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Direkte orale Antikoagulanzien in der traumatologischen Notaufnahme

Perioperative Behandlung und Umgang in Blutungssituationen

Direct oral anticoagulants in emergency trauma admissions—perioperative management, and handling hemorrhage

Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 575-82; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0575

Maegele, Marc; Grottke, Oliver; Schöchl, Herbert; Sakowitz, Oliver; Spannagl, Michael; Koscielny, Jürgen

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Hintergrund: Direkte beziehungsweise nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (DOAKs) werden alternativ zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Prophylaxe von Schlaganfällen/Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern eingesetzt. Fatale Blutungen sind unter DOAKs seltener (nichtvalvuläres Vorhofflimmern: Odds Ratio [OR] 0,68; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI: 0,48; 0,96] und venöse Thromboembolien: OR 0,54; [0,22; 1,32]). Bei 48 % aller Verletzten ist eine Notoperation oder eine frühzeitige operative Versorgung erforderlich, wobei Gerinnungsstörungen in der operativen Situation mit einer erhöhten Mortalität von 43 % im Vergleich zu 17 % bei keiner Gerinnungsstörung assoziiert sind. Dies unterstreicht die Bedeutung einer zielgerichteten Behandlung von Patienten unter DOAK.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed und Zusammenfassung von Expertenmeinungen und Fachgesellschaftsempfehlungen.

Ergebnisse: DOAK-Spitzenspiegel werden 2–4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach 24 Stunden sollten bei normaler Nieren- und Leberfunktion, fehlender Akkumulation und keiner Medikamenteninteraktion keine blutungsrisikorelevanten Plasmaspiegel mehr vorliegen. Bei Niereninsuffizienz (ab Kreatinin-Clearance [CrCl] ≤ 30 mL/min) steigt das Kumulationsrisiko. Dabigatranspiegel können über Thrombinzeit, „ecarin clotting time“ und „diluted thrombin time“ abgeschätzt werden; Faktor Xa-Inhibitoren über kalibrierte chromogene Anti-Faktor-Xa-Aktivitäts-Tests. Die in der Routine eingesetzten Gerinnungstests geben die antikoagulatorische Wirkung nur unsicher wieder. Operative Eingriffe sollten, falls möglich, mindestens 24–48 Stunden aufgeschoben werden. Bei leichten, nicht lebensbedrohlichen Blutungen reicht die DOAK-Unterbrechung aus; bei schweren Blutungen folgt das Vorgehen den gängigen Algorithmen.

Schlussfolgerung: Aufgrund unzureichend valider Testsysteme sind DOAKs in Bezug auf die Blutungssituationen eine Herausforderung in der traumatologischen Notfallsituation. Für den Notfall existiert bisher nur für Dabigatran ein Antidot.

LNSLNS
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der auf dem Markt befindlichen direkten und nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der auf dem Markt befindlichen direkten und nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
eTabelle
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der auf dem Markt befindlichen direkten und nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien

Direkte oder nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban) bieten eine Alternative zu Vitamin- K-Antagonisten zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor für Schlaganfälle (16, e1e8). Sie werden wegen vermeintlich einfacher Handhabung und günstigerem Nutzen-Risiko-Profil, insbesondere hinsichtlich intrakranieller und anderer lebensbedrohlicher Blutungen, beworben, und immer mehr Patienten werden auf diese neuen Substanzen eingestellt. Weitere Zulassungen bestehen für die Therapie/Rezidivprophylaxe venöser Thrombembolien, die perioperative Prophylaxe venöser Thrombembolien bei Hüft- und Kniegelenkersatz (Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) und das akute Koronarsyndrom (Rivaroxaban mit Acetylsalicylsäure mit/ohne Clopidogrel oder Ticagrelor). Nutzen und Risiko von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin- K-Antagonisten hängen im Wesentlichen von der erreichten INR-Einstellung ab.

Der Vorteil der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien liegt darin, dass bei vergleichbarer Wirksamkeit und verbessertem Sicherheitsprofil ein regelmäßiges laborchemisches Monitoring entfällt (26, e1e3, e8). Nachteile resultieren durch nur begrenzt verfügbare Antidote und den mangelnden laborchemischen Nachweis durch die in der Routine/Notfallsituation verfügbaren Gerinnungstests (e8). Der Nachweis und die Wirkungsaufhebung von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien insbesondere in der Notfallsituation mit unmittelbarer chirurgischer Konsequenz und Blutung werden zu einer Herausforderung (7). Jeder vierte Patient unter Antikoagulation muss die Therapie innerhalb von zwei Jahren, zumeist für Operationen/Prozeduren, temporär unterbrechen (e9). Durch Einführung des CHA2DS2-VASc-Scores und den demografischen Wandel erhalten zunehmend ältere Patienten mit erhöhtem Sturz-/Frakturrisiko direkte oder nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien, so dass diese Herausforderung in traumatologischen Notaufnahmen an Relevanz gewinnt (6, e10, e11). Die Daten des TraumaRegisters der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie zeigen, dass die Anzahl älterer Traumapatienten mit Komorbiditäten in traumatologischen Notaufnahmen seit Jahren ansteigt (e12). Notoperationen und frühzeitige operative Versorgungen erfolgen bei 5,5 % respektive 42,5 % aller (Schwer-)verletzten, wobei Laparotomien (50 %), Kraniotomien (20 %), Thorakotomien und Beckeneingriffe (je 10 %) die häufigsten sind (e13). Retrospektiv waren vorbestehende angeborene und erworbene Blutgerinnungsstörungen, zum Beispiel durch Antikoagulanzien, beim Trauma mit und ohne Schädel-Hirn-Verletzung mit erhöhter Mortalität assoziiert (43 % versus 17 %; e10, e11, e14, e15). Tabelle 1 zeigt die Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Standardtherapie mit Vitamin-K-Antagonisten im Rahmen der Therapie bei venöser Thrombembolie und Vorhofflimmern anhand von drei großen Metaanalysen (810).

Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin-K-Antagonisten-Standard im Rahmen der Therapie der venösen Thrombembolie und der Therapie bei Vorhofflimmern
Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin-K-Antagonisten-Standard im Rahmen der Therapie der venösen Thrombembolie und der Therapie bei Vorhofflimmern
Tabelle 1
Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin-K-Antagonisten-Standard im Rahmen der Therapie der venösen Thrombembolie und der Therapie bei Vorhofflimmern

Methode

Die Übersicht basiert auf selektiver Literaturdurchsicht der Datenbanken MEDLINE/PubMed und Cochrane Library, unter Einsatz der relevanten Schlagwörter ergänzt durch Expertenmeinungen und Empfehlungen folgender Fachgesellschaften: American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) und Heart Rhythm Society (HRS), European Heart Rhythm Association (EHRA), European Society of Cardiology (ESC), German Association of the Scientific Medical Societies (AWMF), National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

Die pharmakokinetischen/-dynamischen Merkmale der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien sind in der eTabelle zusammengefasst. Spitzenspiegel werden 2–4 Stunden nach Einnahme erreicht und sinken bei normaler Nierenfunktion innerhalb von 12–24 Stunden zunächst rasch und dann langsamer ab. Die Nierenfunktion spielt für die Plasmaspiegel und Wirkdauer der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien eine entscheidende Rolle, da ihre Elimination in unterschiedlichem Maße renal erfolgt und das Kumulationsrisiko bei bestehender Niereninsuffizienz in der Reihenfolge Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban und Dabigatran ansteigt (1113, e16). Erhöhte Rivaroxaban-Konzentrationen treten bei schwerer Nierenfunktionsstörung auf (Kreatinin-Clearance [CrCl] 15–29 mL/min); eine mäßige Niereninsuffizienz (CrCl 30–49 mL/min) ließ die Rate schwerer Blutungen unter Rivaroxaban von 3,4 % auf 4,5 % ansteigen (5, 6). Kummulationseffekte mit Dosisanpassung werden für Apixaban ab CrCl < 30 mL/min und für Dabigatran und Edoxaban ab CrCl ≤ 50 mL/min empfohlen. Mittelschwere Leberfunktionseinschränkungen sind zu berücksichtigen (Alanin-Aminotransferase [ALT]/Aspartat-Aminotransferase [AST] > 2 × oberer Referenzwert /Gesamtbilirubin 1,5 × oberer Referenzwert); ein 4-Punkte-Score wurde zur Antikoagulationskontrolle und Blutungsrisikoeinschätzung unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten entwickelt:

  • Albumin 2,5–3,49 g/dL und/oder Kreatinin 1,01–1,99 mg/dL = 1 Punkt
  • Albumin < 2,5 g/dL und/oder Kreatinin ≥ 2 mg/dL = 2 Punkte.

Ab einem Gesamtscore von 4 Punkten existiert ein hohes Blutungsrisiko (e17). Detaillierte Informationen zu den unterschiedlichen Dosisanpassungen der einzelnen direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien unter Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen sind den Fachinformationen zu entnehmen.

Die Bioverfügbarkeit von Dabigatran ist niedriger als jene der Vergleichssubstanzen, so dass bereits geringe Absorptionsfluktuationen zu deutlichen Unterschieden in der Plasmaanstiegssteilheit führen (14) (eTabelle). Die intestinale Absorption von Dabigatran ist pH-abhängig und kann bei paralleler Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren reduziert sein. Bei niedriger Proteinbindung ist Dabigatran (und Edoxaban) als einzige Substanz in nennenswertem Maße dialysierbar (15, e18). Apixaban und Rivaroxaban werden zum Teil über Cytochrom CYP3A3 metabolisiert; bei Komedikation mit Amiodaron, Carbamazipin, Clarithomycin, Dronedaron, Verapamil, Quinidinen, Ketoconazol, Fluconazol, Ciclosporin, Erythromycin und Diltiazem können Plasmaspiegelvariationen mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko resultieren (5, 6). In Abhängigkeit der Indikation sind die Dosierungen der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien unterschiedlich.

Monitoring/Gerinnungstests

Das routinemäßige Monitoring einer Therapie mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien ist derzeit nicht vorgesehen (5, e8), könnte aber im Rahmen der Therapiesteuerung unter Berücksichtigung spezieller Patientencharakteristika das individuelle Nutzen-Risiko-Profil erhöhen (e19). Alle Substanzen erreichen ihren maximalen antikoagulatorischen Effekt mit Spitzenspiegeln 2–4 Stunden nach letztmaliger Einnahme (5). Zur Einschätzung aktueller Plasmakonzentrationen und antikoagulatorischer Wirkungen ist wichtig zu wissen,

  • welches direkte oder nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanz in welchem zeitlichen Verhältnis zur Blutabnahme
  • in welcher Dosierung eingenommen wurde und
  • ob eine aktuelle Einschränkung der Nieren-/Leberfunktion und/oder eine relevante Komedikation vorliegt (5, 6).

Für alle direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien kann hinsichtlich ihrer Plasmakonzentrationen und antikoagulatorischen Wirkungen eine zeitliche Projektion versucht werden; 24 Stunden nach letzter Einnahme eines direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanz resultieren bei Halbwertszeiten von 10–12 Stunden in der Regel keine blutungsrisikorelevanten Plasmaspiegel mehr, wenn keine Nieren-/Leberfunktionsstörungen, keine relevanten Interaktionen durch Komedikationen vorliegen und es nicht zu einer Akkumulation gekommen ist (5, 6).

Zurzeit ist für keines der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien ein valides (Schnell-)Testsystem flächendeckend verfügbar, mit dem vorhandene Plasmakonzentrationen oder antikoagulatorische Wirkungen mit ausreichender Sensitivität und Spezifität erfasst werden können (e20). Grafik 1 zeigt die Bandbreite der Ergebnisse im Rahmen der verfügbaren Messmethoden (6, 16).

Konzentration der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Konzentration der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Grafik 1
Konzentration der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien

Faktor-IIa-(Thrombin)-Inhibitor Dabigatran

Die Thrombinzeit und die „ecarin clotting time“ können zum Nachweis antikoagulatorisch wirksamer Dabigatranspiegel dienen (12, e8, e21). Die „ecarin clotting time“ basiert auf Ecarinwirkung (Metalloprotease), das Prothrombin bei fehlender Hemmung durch Thrombininhibitoren in Meizothrombin mit anschließender Fibrinogenspaltung in Fibrin überführt. Die „ecarin clotting time“ wird proportional zur Thrombininhibitorkonzentration gemessen. Die Thrombinzeit-Ratio zeigt eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung in therapeutischen Konzentrationen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit weist eine begrenzte Dosis-Wirkungsbeziehung auf, wobei die Ergebnisse bei variabler Sensitivität mit Vorsicht und nicht ohne Kenntnis der verwendeten Reagenzien zu interpretieren sind (16). Insbesondere bei höheren Dabigatranspiegeln flacht die Kurve ab und bietet keine Korrelation zur aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (12). Die sogenannte „verdünnte Thrombinzeit“ („diluted thrombin time“) wird von vielen Gerinnungslaboren angeboten, dient zum direkten Nachweis der Thrombinhemmung mit linearer Beziehung zu vorhandenen Plasmaspiegeln und als quantitativer Nachweis (5, 16). Sind Zeitpunkt und Dosis der letzten Einnahme von Dabigatran unbekannt, signalisieren Normalwerte für Thrombinzeit, „ecarin clotting time“ und „verdünnte Thrombinzeit“ das Fehlen eines klinisch relevanten gerinnungsaktiven Dabigatranspiegels (16, 17).

Faktor-Xa-Inhibitoren

Chromogene anti-Faktor-Xa-Aktivitäts-Tests können zur Einschätzung der Plasmaspiegel der Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) eingesetzt werden, benötigen jedoch die Kalibrierung mit substanzspezifischen Reagenzien (16, 18, e21). Für die Notfallsituation ist kein Kalibrierungsstandard verfügbar. Fehlt die anti-Faktor-Xa-Aktivität im Plasma (mit oder ohne spezifische Kalibration) signalisiert es, das auch der gerinnungsaktive Faktor Xa-Inhibitoren-Spiegel nicht vorhanden ist (16). Nach Einnahme von Faktor-Xa-Inhibitoren werden parallel zu den Spitzenspiegeln nach 2–4 Stunden Verlängerungen der Prothrombinzeit- und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit zwischen 1,2-(1,6-)/2-fach des oberen Referenzwertes beobachtet. Die Thrombinzeit ist nicht zur Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren geeignet.

Die routinemäßig durchgeführten Gerinnungstests (aktivierte partielle Thromboplastinzeit/partielle Thromboplastinzeit und Prothrombinzeit) erlauben wegen des geringen/variablen Anstiegs im therapeutischen Bereich keine sichere Einschätzung der antikoagulatorischen Wirkung (16); Ergebnisse beider Tests im Referenzbereich jenseits der dritten (Dabigatran) beziehungsweise vierten Stunde (Faktor-Xa-Inhibitoren) nach Einnahme eines direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanz schließen therapeutische Spiegel mit einem klinisch relevanten Blutungsrisiko weitgehend aus (16, 18). Urinteststreifen zum qualitativen Nachweis ohne klinische Validierung wurden (Rivaroxaban) oder werden (Apixaban und Dabigatran) entwickelt (19); die Wertigkeiten von viskoelastischen Testverfahren und endogenem Thrombinpotenzial sind unklar (e2223).

Perioperative Behandlung in der traumatologischen Notaufnahme

Die perioperative Therapie von Patienten, die mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien behandelt werden, stellt in der Notfallsituation eine Herausforderung dar, weil nur begrenzt spezifische Antidote zur Verfügung stehen. Im November 2015 wurde mit dem monoklonalen Antikörperfragment Idarucizumab (FAB-Fragment) ein spezifisches Antidot für Dabigatran zum intravenösen Einsatz bei Erwachsenen zugelassen (20, e24). Faktor-Xa-Inhibitor Antidote (PRT4445 [Andexanet alpha]; PER977 [Aripazine]) sind in der klinischen Testung (Phase II und III) und könnten in absehbarer Zeit verfügbar sein (2123, e25, e26).

Bei fehlender Akkumulation reicht bei den meisten Patienten die Unterbrechung kombiniert mit unterstützenden Maßnahmen aus, zum Beispiel Unterstützung/Aufrechterhaltung der Diurese. Genaue Daten zum Schlaganfall- und Embolierisiko während der Pausierung existieren nicht. Soweit möglich sollten operative Eingriffe für mindestens 12 Stunden, idealerweise für 24 Stunden, nach der letzten Einnahmedosis aufgeschoben werden (5). Die Fachinformationen aller direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien empfehlen, die Substanzen auch bei minimalen Blutungsrisiken und guter Stillbarkeit mindestens 24 Stunden vor einem geplanten Eingriff abzusetzen. Die European Heart Rhythm Association (EHRA) empfiehlt zur Durchführung kleinerer operativer Eingriffe/Prozeduren mit fehlendem Blutungsrisiko (zum Beispiel Handchirurgie, Zahnextraktion, „vordere“ Augenchirurgie) eine Unterbrechung der Therapie direkter oder nicht Vitamin-K-abhängiger oraler Antikoagulanzien für 12–24 Stunden vor dem geplanten Eingriff in Abhängigkeit der einmaligen (24 Stunden) oder zweimaligen Einnahme pro Tag (12 Stunden); bei mittelgroßen Eingriffen mit geringem Blutungsrisiko für mindestens 24 Stunden und bei großen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko für 48 Stunden (5) (Tabelle 2). Zu letzteren zählen orthopädische Eingriffe, Wirbelsäuleneingriffe sowie neurochirurgische Eingriffe an Gehirn und Rückenmark. Die französische Working Group on Perioperative Haemostasis und die French Study Group on Thrombosis and Haemostasis schlägt bei hohem Blutungsrisiko längere Pausen vor (24, 25) (Tabelle 2). Spinale und epidurale Anästhesien und Lumbalpunktionen benötigen komplette Hämostase (5). Ohne dass es durch prospektive Daten abgesichert ist, können Plasmakonzentrationen von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien zur Interventionsplanung herangezogen werden. Als Grenzwert werden < 30 ng/mL angesehen; bei Plasmakonzentrationen von 30–400 ng/mL sollten Interventionen/Prozeduren aufgeschoben und in 12- bis 24-stündigen Abständen kontrolliert werden (25).

Empfehlungen zum Zeitintervall zwischen letztmaliger Einnahme von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien und Intervention/Prozedur unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der Nierenfunktion
Empfehlungen zum Zeitintervall zwischen letztmaliger Einnahme von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien und Intervention/Prozedur unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der Nierenfunktion
Tabelle 2
Empfehlungen zum Zeitintervall zwischen letztmaliger Einnahme von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien und Intervention/Prozedur unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der Nierenfunktion

Antagonisierung von Dabigatran

Die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran kann durch Idarucizumab (2 × 2,5 g/50 mL als aufeinanderfolgende Infusion oder Bolus) innerhalb weniger Minuten nahezu komplett aufgehoben werden (20). Bei einer Subgruppe traten nach 24 Stunden erneut Plasmakonzentrationen auf, so dass bei wiederholten Notfalleingriffen und neuerlicher Blutung eine Wiederholungsdosis zu erwägen ist. Die bislang höchste an gesunden Probanden untersuchte Einzeldosis war 8 g. Auf Grundlage experimenteller Daten kann zur Absorptionhemmung von Dabigatran im Notfall innerhalb von zwei Stunden Aktivkohle eingesetzt werden (22, 23, 26, 27). Es existieren nur wenige Studien zur Interaktion von Dabigatran und Dialyse, daher muss bei der Dialyse immer das Blutungsrisiko an den Punktionsstellen berücksichtigt werden (5, 15, 26, 27, e18). Auf die prophylaktische Gabe von hämostatisch wirksamen Substanzen wie Prothrombinkomplexkonzentrat oder Frischplasma kann verzichtet werden, wenn keine mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien assoziierte schwere Blutung vorliegt.

Bei unaufschiebbaren Notfalleingriffen unter möglicherweise noch voll antikoagulatorischer Wirkung ist das erhöhte Blutungsrisiko zu antizipieren und im Falle der Blutung abhängig von der Blutungsschwere wie nachstehend zu verfahren.

Behandlung von leichten/nichtlebensbedrohlichen Blutungen

Alle Empfehlungen basieren weniger auf klinischen Daten, sondern reflektieren im Wesentlichen Expertenmeinungen, Fachinformationen und laborchemische Endpunkte (5). Bei leichten/nichtlebensbedrohlichen Blutungen mit kontrolliertem Blutverlust ohne Kreislaufrelevanz reicht die Unterbrechung kombiniert mit allgemeinen/unterstützenden Maßnahmen aus, zum Beispiel mechanische/chirurgische Blutstillung und Flüssigkeitstherapie zur Aufrechterhaltung von Organperfusion/Diurese (5). Bei fehlender Akkumulation ist mit einer klinischen Hämostase 12–24 Stunden nach letztmaliger Einnahme zu rechnen (e27); bei Einnahme von Dabigatran und einer CrCl 50–80 mL/min nach 24–48 Stunden, bei einer CrCl 30–50 mL/min nach 36–48 Stunden, und bei einer CrCl < 30 mL/min nach ≥ 48 Stunden (5). Falls notwendig sollten Erythrozytenkonzentrate substituiert werden und bei Thrombozytopenie ≤ 60 × 109/L oder -pathie Thrombozytenkonzentrate erwogen werden (5).

Behandlung von schweren/lebensbedrohlichen Blutungen

Bei schwerer Blutung erfolgt die Therapie den Algorithmen entsprechend (Grafik 2). Die Therapie mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien ist umgehend zu unterbrechen. Bei Kreislaufinstabilität wird mit den gängigen Vasopressoren gearbeitet; massiv transfundierte Patienten benötigen gegebenenfalls Plasma-/Plättchenprodukte und Fibrinogenkonzentrate (5, 6). Sollten die konventionellen Maßnahmen nicht ausreichen, kann, obgleich keine Zulassung besteht, die Therapie mit Prothrombinkomplexkonzentraten oder aktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat und/oder rekombinantem Faktor VIIa (rFVIIa) in den empfohlenen Dosierungen erwogen werden (5, 6, 22, 23, 2730) (Grafik 2). Die beste Wirkung ist für Prothrombinkomplexkonzentrat auf Grundlage von experimentellen Studien (Dabigatran) und gesunden Freiwilligen (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban) dokumentiert, prospektiv-randomisierte Studien fehlen (2932, e27e33). Die Wirkung von rFVIIa war experimentell zweifelhaft (e34, e35), klinisch existiert für diese Substanz keine Evidenz und benötigt weitere Evaluation (5). In-vitro-Untersuchungen zufolge war aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat effektiver als Prothrombinkomplexkonzentrat hinsichtlich der Korrektur der Gerinnungsparameter (e33, e36). Das Risiko thrombembolischer Ereignisse unter Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat muss abgewogen werden (5). Der Einsatz weiterer Prokoagulanzien, zum Beispiel Tranexamsäure oder Desmopressin (bei Gerinnungsstörung oder Thrombopathie) kann erwogen werden, obgleich auch hier Daten fehlen. Die erfolgreiche Dialyse in Zusammenhang mit einem chirurgischen Notfalleingriff mit schwerer Blutung wurde beschrieben (e37). Apixaban und Rivaroxaban können bei hoher Proteinbindung gegebenenfalls durch Plasmapherese eliminiert werden. Diese Verfahren sind akut nur eingeschränkt praktikabel und an lokale Verfügbarkeiten/Infrastruktur gebunden.

Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Blutung unter DOAK-Therapie
Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Blutung unter DOAK-Therapie
Grafik 2
Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Blutung unter DOAK-Therapie

Traumatische intrakranielle Blutungen

Jeder zweite (Schwer-)verletzte erleidet neben extrakraniellen Verletzungen auch ein Schädel-Hirn-Trauma (SHT) mit unterschiedlichen Formen der intrakraniellen Blutung (e12). Auch unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien sind intrakranielle Blutungen mit einer hohen Letalität assoziiert (33, e38). Von Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten therapiert werden und auftretende traumatische intrakranielle Blutungen erleiden, ist bekannt, dass diese im Verlauf nachbluten und an Volumen zunehmen können (34). Die Therapie erfolgt mit Vitamin K und Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren mit dem Ziel, die INR zu normalisieren (35, 36). Eine INR < 1,3 mit einer Blutdrucksenkung < 160 mm Hg innerhalb von vier Stunden war mit einer geringeren Größenzunahme intrakranieller Hämatome assoziiert (e39). Ob auch unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien traumatische Nachblutungen auftreten und wie hier zu verfahren ist, bleibt unklar. Durch die begrenzte Verfügbarkeit spezifischer Antidote der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien sowie die Limitierung der Leitlinien auf die Wirkungsaufhebung von Vitamin-K-Antagonisten haben diese Empfehlungen auch Gültigkeit für die Therapie intrakranieller Blutungen unter Therapie mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (35, 36). Vorrangig geht es auch hier um die rasche Gerinnungskorrektur (Grafik 2). Danach können bei intrakraniellen Blutungen und anderen akut-dekompensierten intrakraniellen Raumforderungen in Abhängigkeit der Klinik operative Eingriffe erwogen werden (e40). Zur Überprüfung dieser Maßnahmen sind prospektive Studien sowie Daten zur Verlässlichkeit der laborchemischen Bestimmungen notwendig.

Wiederansetzen der Therapie nach Operation und Intervention

Unter Therapie mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien ist kein präoperatives Switching (Antikoagulanzienumstellung) erforderlich (5, 37, e8); in ersten prospektiven Registern war dieses sogar mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, verglichen mit Auslassprozeduren ohne Unterschied im thrombembolischen Risiko (e32). Die Therapie mit direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien kann in der therapeutischen Dosierung bei geringem Blutungsrisiko 24 Stunden nach Eingriff fortgesetzt werden (37). Einige Autoren schlagen kürzere Intervalle von 6–8 Stunden vor (25). Nach Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko und fehlender Immobilisation beträgt das Intervall 48–72 Stunden wobei Grundvoraussetzung die stabile Hämostase mit trockenen Wundverhältnissen ist. Bei postoperativer Immobilisierung muss zwischenzeitlich mit einem niedermolekularen Heparin (NMH) in prophylaktischer Dosis ein Switching erfolgen (24, 37). Nach Hämostase sollte diese Therapie 6–8 Stunden nach dem Eingriff begonnen und nach 48–72 Stunden auf das angestammte direkte oder nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanz gewechselt werden (24, 37). Bei traumatischen Epi- und Subduralhämatomen wird die Wiederaufnahme der Antikoagulation nach vier Wochen empfohlen, außer bei chronischem Alkoholismus mit Leberinsuffizienz, obgleich Daten fehlen (5).

Schlussfolgerung

Aufgrund begrenzter Antidote und valider (Schnell-) Testsysteme sind direkte oder nicht Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien einschließlich Blutungssituationen eine Herausforderung in der traumatologischen Notfallaufnahme.

Interessenkonflikt

Prof. Maegele erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von TEM International, CSL Behring, Bayer und LFB France. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet von TEM International, CSL Behring, Bayer und LFB France. Er erhielt Honorare für einen Vortrag auf wissenschaftlichen Tagungen und Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben von LFB France und CSL Behring.

PD Dr. Grottke erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Böhringer Ingelheim, Portolo und Bayer. Ihm wurden Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Böhringer Ingelheim und Bayer. Er erhielt Honorare für einen Vortrag auf wissenschaftlichen Tagungen und Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben von Böhringer Ingelheim und CSL Behring.

PD Dr. Schöchl wurde honoriert für Vorträge auf wissenschaftlichen Tagungen von Bayer und CSL Behring.

Prof. Sakowitz wurden Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten erstattet und er erhielt Honorare für Vorträge auf wissenschaftlichen Tagungen von CSL Behring.

Prof. Spannagl erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bayer, Böhringer Ingelheim und Pfizer. Für Vorträge wurde er honoriert von Bayer, Böhringer Ingelheim, Daiichi Sankyo und Pfizer.

PD Dr. Koscielny erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bayer, Siemens, Leo Pharma und Daiichi Sankyo.

Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 10. 2015, revidierte Fassung angenommen: 17. 5. 2016

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Marc Maegele
Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und Sporttraumatologie
Kliniken der Stadt Köln-Merheim
Universität Witten/Herdecke (Campus Köln-Merheim)
Ostmerheimer Straße 200, 51109 Köln
Marc.Maegele@t-online.de

Zitierweise
Maegele M, Grottke O, Schöchl H, Sakowitz O, Spannagl M, Koscielny J: Direct oral anticoagulants in emergency trauma admissions—perioperative management, and handling hemorrhage. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 575–82.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0575

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Zusatzmaterial
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Konzentration der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Konzentration der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Grafik 1
Konzentration der direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Blutung unter DOAK-Therapie
Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Blutung unter DOAK-Therapie
Grafik 2
Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Blutung unter DOAK-Therapie
Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin-K-Antagonisten-Standard im Rahmen der Therapie der venösen Thrombembolie und der Therapie bei Vorhofflimmern
Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin-K-Antagonisten-Standard im Rahmen der Therapie der venösen Thrombembolie und der Therapie bei Vorhofflimmern
Tabelle 1
Spontanblutungsraten einschließlich fataler Blutungen unter direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien versus Vitamin-K-Antagonisten-Standard im Rahmen der Therapie der venösen Thrombembolie und der Therapie bei Vorhofflimmern
Empfehlungen zum Zeitintervall zwischen letztmaliger Einnahme von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien und Intervention/Prozedur unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der Nierenfunktion
Empfehlungen zum Zeitintervall zwischen letztmaliger Einnahme von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien und Intervention/Prozedur unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der Nierenfunktion
Tabelle 2
Empfehlungen zum Zeitintervall zwischen letztmaliger Einnahme von direkten oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien und Intervention/Prozedur unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und der Nierenfunktion
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der auf dem Markt befindlichen direkten und nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der auf dem Markt befindlichen direkten und nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
eTabelle
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der auf dem Markt befindlichen direkten und nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien
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    Maegele, Marc

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